Tamara Grummt Umweltbundesamt, Dienstgebäude Bad Elster Arzneimittelrückstände im Wasserkreislauf – methodische Konzepte zur Risikobewertung Tamara Grummt Umweltbundesamt, Dienstgebäude Bad Elster 2. Treffen des „Mitteldeutschen Netzwerkes für Innovative Umwelttechnik“ FH-Anhalt in Köthen, 29. März 2010

Niedrigdosis-Bereich=Wirkung?! Homöopathie - Potenzierung Moderne Umweltanalytik Bodensee Würfel- zucker Quelle: http://www.homiz.ch/interessantesfuerpatienten/die3homoeopathischenprinzipien/index.php

Fragestellung: Zwei Seiten der Medaille! Arzneimittel Hoher Lebensstandard Hohe Lebenserwartung Kosmetika Ökologischer Faktor PFT … Nanopartikel Wohlstand und Gesundheit Gefahr für Umwelt und Mensch "Flusslauf" Metabolite Ökonomischer Faktor Freisetzungs- Umwandlungs- Produkte Umweltprobleme Isomere …

Fragestellung: Wasserdargebot und Wassernutzung Wasserdargebot ist nicht das Problem. Landwirtschaft Industrie "Flusslauf" Freizeit Nutzungskonkurrenz wird das Problem! Trinkwasser

Neue Umweltschadstoffe - Gleichgewicht Nutzen Risiko Steuerungselemente  Risikowahrnehmung  Risikobewertung  Risikomanagement

Neue Umweltschadstoffe Komplexes Schutzgut Warnsignale aus der Ökotoxikologie Flächenhafte Exposition Neue Umwelt-schadstoffe Problematische Stoff- eigenschaften Unkenntnis über zeitliche Reichweite möglicher Wirkungen und Anzahl der Betroffenen Unzureichendes Wissen innerhalb der Kausalkette Ursache(n)-Wirkung(en)

Teufelskreis Innovation Wohlstand und Gesundheit Datenkrise Konstruktiver Dialog

Motivation Krebs mit > 3,2 Mio. diagnostizierten Fällen pro Jahr die häufigste Erkrankung in der EU Gesundheitsvorsprung ein unterschätzter Wachstumshebel Healthy „Old Europe“ 3 wirksame Hebel: Kampf gegen Krebs gesunde Ernährung Kampf gegen Tabak- rauch Zahl der Erkrankungen steigt nicht, aber Zunahme der Mortalität Vorsorge auch in den nächsten Jahrzehnten wirksamstes Mittel langfristiges Denken notwendig und Kooperationsallianz

Theoretisches Konzept Lösungsweg Theoretisches Konzept Produkt-entwicklung Effekt-Dosis Toxikologisches Risiko Umwelt Niedrig-Dosis-Bereich Toxikologische Sicherheit

Anforderungen an Trinkwasser Anforderungen an die Trinkwasserbeschaffenheit Trinkwasser muss rein und genusstauglich sein. Die TrinkwV fordert ein Wasser für den menschlichen Gebrauch, das durch seinen Genuss oder Gebrauch eine Schädigung der menschlichen Gesundheit nicht besorgen lässt. = Ausdruck eines Qualitätsanspruchs, der nicht allein auf die Abwehr bekannter und wissenschaftlich quantifizierbarer Gefährdungspotenziale abstellt, sondern zugleich die Vorsorge gegen solche Gefährdungspotenziale einfordert. §

Nichtbewertbare Substanzen (UBA-Empfehlung 2003) Empfehlung des Umweltbundesamtes Bewertung der Anwesenheit teil- oder nicht bewertbarer Stoffe im Trinkwasser aus gesundheitlicher Sicht Bundesgesundheitsblatt 2003, 46, 249-251 Bewertungsbasis (Pragmatischer) GOW = 0,1 µg/l Keine oder unvollständige Daten; kein Grenzwert, Regelung nach § 6 1 TrinkwV 2001 (Minimierungsgebot) GOW ≤ 0,3 µg/l Stoff nachweislich nicht gentoxisch; keine exp.-toxikologischen Daten GOW ≤ 1 µg/l Stoff nachweislich nicht gentoxisch; In-vivo- und In-vitro Daten zu Neuro-toxizität und Keimzellschädigung GOW ≤ 3 µg/l Stoff weder gentoxisch, noch keimzellschädigend oder neuro-toxisch; In-vivo Daten vorhanden

Positive Befunde Rhein Anteil positiver Befunde im Untersuchungsprogramm "Rhein/Wahnbachtalsperre"

Positive Befunde Rhein + Frühwarnsystem Anteil positiver Befunde im Untersuchungsprogramm "Rhein/Wahnbachtalsperre" Frühwarnsystem !

Gentoxizität als Messparameter (Sigi Folie) 2002 – 03/2008: 140 Publikationen zur Gentoxizität in europäischen Oberflächengewässern

Gentoxizität als Messparameter + bekanntes Unwissen 2002 – 03/2008: 140 Publikationen zur Gentoxizität in europäischen Oberflächengewässern “Bekanntes Unwissen“

Sachstand Arzneimittel Konzentrationen in ng/L bis µg/L in Fließgewässern nachweisbar Konzentrationen in ng/L und vereinzelt von µg/L in Trinkwässern (Uferfiltrat, angereichertes Grundwasser) nachweisbar Bildung von Transformationsprodukten nach Ozonung

Sonderfall Arzneimittel Zwei Gesichtspunkte von grundsätzlicher Bedeutung: Die wissenschaftliche Bewertung unerwünschter Schadwirkungen, die unabhängig von der ge- wünschten Hauptwirkung auftreten können, und die Berücksichtigung des Paradigmenwechsels in der regulatorischen Toxikologie, in dessen Folge Informationen über Wirkmechanismen verstärkt in die Risikobewertung einzubeziehen sind.

Fallbeispiel/Onkologie Fallbeispiel / Abwasser Onkologie Beprobungsplan Krankenhausabwässer

Biologische Testverfahren (Ames und Comet) AMES-Test COMET-Assay Teststamm: Salmonella typhimurium TA 98, TA 100,TA 1535 ± metabolische Aktivierung Primäre Hepatozyten gentoxisch positiv

Kausalität (2): Ergebnisse quartäre Ammoniumverbindungen Quartäre Ammonium-verbindungen induzieren gentoxische Effekte in umweltrelevanten Kon-zentrationen

Genotoxic effects of wastewater from the oncological ward Ferk et al. 2009: Genotoxic effects of wastewater from the oncological ward. Water Res. 672, 69-75 Water Research 672(2), 2009, 69-75 Genotoxic effects of wastewater from the oncological ward F. Ferka, M. Mišíka, T. Grummtb, B. Majera, M. Fuerhackerc, C. Buchmanna, M. Vitala, M. Uhld, K. Lenzc, B. Grillitsche, W. Parzefalla, A. Nersesyana, S. Knasmüllera a Institute of Cancer Research, Department of Medicine I, Medical University of Vienna, Austria b German Environmental Protection Agency, Bad Elster, Germany c University of Natural Resources and Applied Life Sciences, Vienna, Austria d Federal Environment Agency Austria, Vienna, Austria e University of Veterinary Medicine, Laboratory of Ecotoxicology, Vienna, Austria

Theoretisches Konstrukt Vorsorge Grunddilemma Grunddilemma Theoretisches Konstrukt Vorsorge Präzedenzfälle Reparatur Testbatterie Datenlücken

Teststrategie und Methoden in Gentoxizitätsprüfung Teststrategie und Methoden in der Gentoxizitätsprüfung In-vitro-Kurzzeittest Bakterieller Test Ames-Test Zytotoxizität Plating efficiency Apoptose Neutralrot-Test p53-Induktion Zellkultur Chromosomen-aberrationen Kontrolle Gentoxisch Mikrokerne

Summarische Bewertung von Arzneimittelmetaboliten

Systembiologie – Von molekularer Störung zum Tod des Organismus Exposition Kumulatives Risiko Präkursor-Ereignisse Physiologische Signale Funktionsstörungen Pathologische Veränderungen Krankheit Tod Zelle Molekül Gewebe Organ Organismus Reversibilität Zeit

Zusammenfassung –pragmatischer Ansatz Für biologisch reaktive Substanzen könnte das neue Paradigma für die Risikobewertung im Niedrigdosis-Bereich gelten, wonach als primäre Wirkung die Beeinflussung verschiedener zellulärer Mechanismen mit eigenen Dosis-Wirkung-Beziehungen und Wirkkaskaden zu definieren ist. Eine systematische Charakterisierung dieser Präkursor-Ereignisse wird zu einer Neubewertung von Spurenstoffen führen.

Multiple Wirkmechanismen Neuartige Wirkungen Regelkreise 50 % ZNS, Nerven Neurotoxisch 48 Vertreter im Test 79 % Gene 81 % Reproduktives System Hormone Endokrine Disruptoren Gentoxisch Reprotoxisch 52 % Immunsystem Immunotoxisch Literatur: J. Toxocol. Environ. Health Part B, 7 (2004) 1-24

Hormonabhängiger Tumor Das Beispiel der hormonabhängigen Tumore Primäre Noxe(n) Imbalance im Hormonsystem Gesunde Zellen Tumor

Hormonabhängiger Tumor Das Beispiel der hormonabhängigen Tumore Primäre Noxe(n) Noxe(n) Imbalance im Hormonsystem Gesunde Zellen Tumor … führt die Biologie !

Schutzgut „Mensch“ – Vorsorgeprinzip + Biomarker Vorsorgeprinzip beim Schutzgut „Mensch“ Biomarker Testsysteme Chromosomen-aberrationen Enzymmuster DNA-Reparatur „OMICS“ Leben mit der Vergangenheit Exposition Manifestation Kind Erwachsener Wechselnde Präkursoren Gesundheit Krankheit

Methodische Möglichkeiten Methodischer Ansatz Exposition adverser Effekt z. B. Krebs Externe Analytik Interne wirkungsbezogene Analytik Endpunkt Multitox Modifikatoren Zytotoxizität Metabolismus Zellproliferation Zellkommunikation Zelldifferenzierung Gentoxizität Primäre Zellen, humanifizierte Zelllinien Struktur-Wirkung- Beziehungen In vivo / in vitro In vivo / in vitro

Reduktionistischer Ansatz Exposition Toxikologische Bewertung - Prozesskontrolle - Gesamtfracht - Einzelstoffe Black box ? - Prozesskontrolle - Gesamtfracht - Einzelstoffe Screening Ja / Nein Testsysteme ? - Einzelstoffe Bio-logischer Endpunkt Zielorgan Dosis-Wirkung und Wirk-Mechanis-mus Quantitativ ----- Bewertungs-kriterien ?

Toxikologische Sicherheit Eine alte Erkenntnis bleibt: „All Ding’ sind Gift und nichts ohn’ Gift; allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist.“