Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen Dr. Hans Ulrich Gally Swissmedic Schweizerisches Heilmittelinstitut Bern Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen Inhalt des Vortrags ICH-Guidance Q 3 A (R), Revision August 2002 „Impurities in New Drug Substances“ ICH-Guidance Q 3 B (R), Revision August 2003 „Impurities in New Drug Products“ ICH-Guidance Q 3 C „Residual Solvents“ (wird hier nicht diskutiert) European Pharmacopoeia 5th Edition 5.10.: „Control of Impurities in Substances for Pharmaceutical Use“ tritt am 1. Januar 2005 in Kraft CHMP/QWP/1529/04: „ Guideline on Control of Impurities of Pharmacopoeial Substances” in Kraft seit April 2004 Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

Leitgedanke Karl Jaspers Leicht und schnell ist der Gedanke, schwer aber ist und unendliche Geduld fordert der Umgang mit der Wirklichkeit. Karl Jaspers Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen ICH-Guideline Q 3 A (R): Impurities in New Drug Substances (Revision) Date for coming into operation: August 2002 Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

„Drug Substances“: 1 Gültigkeit Gilt für die Zulassung neuer synthetischer Wirkstoffe Analytische Aspekte: Klassifikation, Reporting und Control, Prüfmethoden, Angaben zu Verunreinigungen, setzen von Spezifkationen Safety Aspekte: speziell Qualifikation von neuen Verunreinigungen Gilt nicht für klinische Versuche, biologische Arzneimittel, Radiopharmaka, Extrakte, etc. Diese Richtlinie gilt in der Regel, nicht immer: wissenschaftliche Begründung massgebend! Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

„Drug Substances“: 3 Reporting Dokument „Impurities“ ist massgebend: Zusammenstellung und wissenschaftliche Diskussion aller potentiellen Verunreinigungen Resultate von Stresstests mit stabilitäts-indizierendem Prüfverfahren, Impurity-Profil Übersicht aller produzierten Chargen: Klinik, Validierung, Produktion inkl. Bewertung Thresholds: z.B. Reporting 0.05%, Identification 0.10%, Qualification 0.15% Beurteilung hochaktiver Verunreinigungen Bewertung des Umfelds: Herstellung, Stoffe, etc. Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

„Drug Substances“: 4 Analytik Prüfverfahren: Selektiv für Zersetzungsprodukte, Validierung Resultate von Stresstests – stabilitäts-indizierende Methode Referenzen/Response Faktoren (Kombinationen) Falls möglich Referenzen der Verunreinigungen Responsefaktoren angeben, ev. Umrechnung auf Substanzpeak Peakreinheit (Diodenarray) Bewertung der analytischen Methode Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

„Drug Substances“: 4 Analytik Identifikation der Verunreinigungen / Ph. Eur. LC/GC Europe, November 2003, p 764 Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

„Drug Substances“: 4 Analytik Stabilitätsindizierdend Methode: Stresstests nötig aber nicht „ausreichen“ Peakreinheit duchführen, Detektionslimite bei ähnliche Chromophoren? (0.1 % sichtbar?) Kann akzeptabel sein falls Zersetzungsprodukte bekannt Bedingungen Methode variieren / Robustheit – ist Peakintegrität immer noch feststellbar Unabhängige zweite Methode falls nötig Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

„Drug Substances“: 6 Listing Übersicht über alle produzierten Chargen Genaue numerische Resultate, nicht ND etc. Fall spezifiziert aber nicht detektierbar: < LOQ Unter 1.0 % mit zwei Kommastellen: 0.16 Klare Bezeichnungen und Anschriften im Chromatgramm Summe aller Zersetzungsprodukte, die grösser als Reporting threshold sind Lesbare Chromatogramme, klare Dokumentation Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

„Drug Substances“: 6 Qualifikation Alle spezifizierten Verunreinigungen aufführen, entweder mit Bezeichnung oder Retentionszeit Für Limite berücksichtigen: Gehalt bei toxikologischer Qualifikation , Veränderung währende Laufzeit Falls keine Sicherheitsbedenken vorhanden: Im Bezug zu den bei routinemässige Herstellung gemessen Werte angemessen Limite, unter Berücksichtigung der statistischen Schwankung der Herstellmethode und der Analytik Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

„Drug Substances“: 5 Spezifikationen Setzung von Verunreinigungslimiten/3-Sigma-Regel Validierungs-/ Produktionschargen für die Berechnung der Limite! Gehalt an Verunreinigung t t t t t t t t t t t t t t Entwicklung Validierung/Produktion Chargen Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

„Drug Substances“: 5 Spezifikationen Wichtige Kriterien: „Each acceptance criterion should be set not higher than the qualified level of the given degradation product“ und “Significant variations in batch-to-batch degradation product levels can indicate that the manufacturing process of the new drug product is not adequately controlled and validated” Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen ICH-Guideline Q 3 B (R): Impurities in New Drug Products (Revision) Date for coming into operation: August 2003 Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

„Drug Products“: I Gültigkeit Gilt für: Zersetzungsprodukte und Reaktions-produkte mit Hilfsstoffen und Packmaterial (nicht für Verunreinigungen durch die letzteren) Verunreinigungen aus Wirkstoffen müssen nicht überprüft werden, ausser Zersetzungsprodukten Aber: wie richtig zuordnen/unterscheiden? Gilt nicht für Präparate für klinische Versuche, biologische Arzneimittel etc. Diese Richtlinie gilt in der Regel, nicht immer: wissenschaftliche Begründung massgebend! Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

„Drug Products“: II Reporting Dokumente „Impurites“ P5.5/5.6 massgeben: Charakterisierung/wissenschaftliche Diskussion aller potentiellen Verunreinigungen Resultate von Stresstests mit stabilitäts-indizierndem Prüfverfahren Übersicht aller produzierten Chargen: Klinik, Validierung, Produktion inkl. Bewertung Qualifizierung > „Identification Threshold“ Beurteilung hochaktiver Verunreinigungen Bewertung des Umfelds: Herstellung, Stoffe, etc. Ergebnisse aus „Pharmaceutical Developement“ Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

„Drug Products“: III Analytik Prüfverfahren: Selektiv für Zersetzungsprodukte Resultate von Stresstests Andere Stoffe wie Ausgangsstoffe oder Nebenprodukte der Synthese, pharmazeutische Hilfsstoffe und deren Verunreinigungen, etc. müssen sicher erkannt und bezeichnet werden Falls möglich Referenzen der Verunreinigungen Responsefaktoren angeben Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

„Drug Products“: IV Listing Übersicht über alle produzierten Chargen Genaue nummerische Resultate, nicht ND etc. Fall spezifiziert aber nicht detektierbar: < LOQ Unter 1.0 % mit zwei Kommastellen: 0.16 Klare Bezeichnungen und Anschriften im Chromatogramm Summe aller Zersetzungsprodukte, die grösser als der „Reporting threshold“ sind Lesbare Chromatogramme, klare Dokumentation Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

„Drug Products“: V Spezifikationen Alle spezifizierten Verunreinigungen aufführen Entweder mit Bezeichnung oder Retentionszeit Für Limite berücksichtigen: Gehalt bei toxikologischer Qualifikation (ev Resultat für Wirkstoff), Veränderung währende Laufzeit Falls keine Sicherheitsbedenken vorhanden: Im Bezug zu den bei routinemässige Herstellung gemessen Werte angemessen Limite, unter Berücksichtigung der statistischen Schwankung der Herstellmethode und der Analytik Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

„Drug Products“: V Spezifikationen Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

„Drug Products“: V Spezifikationen Wichtige Kriterien: „Each acceptance criterion should be set not higher than the qualified level of the given degradation product“ 3-Sigma-Limiten i.O –6-Sigma kann nicht gelten und “Significant variations in batch-to-batch degradation product levels can indicate that the manufacturing process of the new drug product is not adequately controlled and validated” Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen European Pharmacopoeia 5th Edition 5.10: Control of Impurities in Substances for Pharmaceutical Use Date for coming into operation: January 1st, 2005 Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen „Ph. Eur. 5: 5.10 Substances for Pharmaceutical use: Need for qualification, identification and reporting of any organic impurities that occur in active substances However, if a monograph does not contain a related substance test based on a quantitative method, any new impurities occurring above a threshold may be overlooked since the test in not capable to detect those impurities. Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen „Ph. Eur. 5: 5.10 Qualität der Monographien Alt: Keine Prüfung auf Verunreinigungen oder halbquantiative Tests (TLC), kein Angaben der Verunreinigungen (Transparency Statement/TS) Mittel: TLC und TS oder HPLC ohne TS, HPLC mit Limiten unbekannt > 0.1% (any other 0.5 %) Neu: LC, GC, CE quantitativ, any other 0.1 % etc. Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen „Ph. Eur. 5: 5.10 “Where a monograph has no „related substances“ (or equivalent) test but only specific tests, the user of a substance must nevertheless ensure that there is suitable control of organic impurities” Specified impurities have an acceptance criterion not greater than that authorised by the competent authorities and are thus qualified with respect to safety Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen „Ph. Eur. 5: 5.10 “The impurities section (Transparancy statement = Liste der Verunreinigungen) … It is based on information available at the time of elaboration or revision of the monograph and is not necessarily exhaustive” Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen „Ph. Eur. 5: 5.10 “Where a general acceptance criterion for impurities equivalent to a nominal content greater than the applicable identification threshold is prescribed, this is valid only for specific impurities mentioned in the impurities section.” Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen „Ph. Eur. 5: 5.10 „Specified impurities have an acceptance criterion not greater than that authorised by the competent authorities” “Other detectable impurities are potential impurities with a defined structure but not known to be normally present …” Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen „Ph. Eur. 5: 5.10 Beispiel 2 Monographie mit 6 Verunreinigung A-F in transparency statement (d.h. in Ph.Eur spezifizierte Verunreinigung) Akzeptanzkriterien: - “Any peak” < 0.5 %, - “Sum of all peaks” < 1.0 % - “Disregard limit” 0.05 % (Reporting Threshold) Das heisst Wirkstoff entspricht falls: - Verunreinigungen A,B,C,D,E,F je < 0.5 % - alle anderen Verunreinigungen < 0.10 % (Identifcation Threshold) - Summe aller Verunreinigungen über “disregard limit” < 1.0 % Daraus folgt: Bei abweichende Synthese müssen alle Verunreinigungen über 0.10 % identifiziert werden (A-F oder neu) Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen „Ph. Eur. 5: 5.10 „Where an impurity other than a specified impurity is found in an active substance it is the responsibility of the user of the substance (Zulassungsinhaberin) to check whether it has to be identified/qualified, depending on its content, nature, maximum daily dose and relevant identification/qualification threshold, in accordance with the general monograph on Substances for pharmaceutical use, Related substances section. Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen „Ph. Eur. 5: 5.10 Wo lauern die Gefahren? neuer Hersteller geänderte Prozesse neue Rohstoffe Kreuzverunreinigungen (Cross Contaminations) Verantwortung der Zulassunginhaberin! Falls Verunreinigung schon “immer” da war ? - “Qualified by use” ????? - muss von Fall zu Fall entschieden werden Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen „Ph. Eur. 5: 5.10 Identification of impurities (peak assignment): “The European Pharmacopoeia does not provide reference substances, representative chromatograms or information on relative retentions for this purpose, unless prescribed in the monograph.” Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen „Ph. Eur. 5: 5.10 Wir haben Glück gehabt! Veto der Schweiz wurde akzeptiert. Therfore, it is recommended that revision of such mongraphs be initated (before a marketing authorisation is renewed). Wurde gestrichen Qualität wird in der Schweiz bei Erneuerung der Zulassung alle 5 Jahr nicht routinemässig geprüft! Hätte zur Suspension von Zulassungen geführt Spezifikationen wird separat geprüft Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

Guideline on Control of Impurities of Pharmacopoeial Substances: CPMP/QWP/1529/04 Guideline on Control of Impurities of Pharmacopoeial Substances: Compliance with the European Pharmacopeia General Monograph “Substances for Pharmaceutical Use” and General Chapter “Control of Impurities in Substances for Pharmaceutical Use”. Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen CPMP/QWP/1529/04 Unter Ziffer 4. „Compliance with European Pharmacopeia“ wird unter „Licensing authorities“ folgendes festgehalten: „Every time an application for MA is made by a pharmaceutical manufacturer for a medicinal product containing a pharmacopeial active substance, the reference member state should check, when reference to a monograph is made, that this monograph complies with (1) and (2) above. If not, the applicant should be requested to propose a revised specification in line with the requirements in (1) and (2), before an authorisation is granted.   (1) General monograph „Substances for pharmaceutical use“, Monograph Nr 2034 (2) General chapter „Control of impurities in substances for pharmaceutical use“, (5.10) Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

CPMP/QWP/1529/04: was ist wichtig? Substanzen für pharmazeutischen Anwendung müssen den im Titel genannten Vorschriften entsprechen Neue Monographien entsprechen in der Regel diesen Anforderungen (Suitability belegen!) „Alte Mongraphien“ haben oft keine Liste der möglichen Verunreinigungen und keine valide Methode zu deren Bestimmung (nicht quanti-fizierbares DC, allgemeine Limite < 0.5%, keine Limite für Summe der Verunreinigungen) Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

CPMP/QWP/1529/04: Forderung „It is an absolute need to have specific actives substances monographs which correspond to current scientific knowledge“ Zulassungsinhaberin ist verpflichtet, Anforderungen dem Stand der Technik anzupassen und Änderungen zu melden Bei Neuzulassungen wird wissenschaftliche Stand eine Monographie geprüft; falls nicht mehr aktuell wird aktualisierte Monographie/neues Prüfverfahren verlangt (z.B. HPLC statt DC) Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen

Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen „CPMP/QWP/1529/04 Guidance on Control of Impurities of Pharmacopoeial Substances: Compiance with the European Pharmacopeia General Monograph “Substances for Pharmaceutical Use” and General Chapter “Control of Impurities in Substances for Pharmaceutical Use”. Dr. Hans Ulrich Gally Analytik von Verunreinigungen: Anforderungen