Since January 2004: German-wide research network „Systems Biology (of Hepatocytes)“ interdisciplinary joint projects method-oriented platforms Detoxification Cell Biology De-Differentiation Bioinformatics/Modeling

Platform: Modeling and Bioinformatics Aims Platform: Modeling and Bioinformatics I Development of methods and software tools for the quantitative analysis and kinetic modeling of complex cellular networks Humboldt-University Berlin Kinetic Modeling of Complex Cellular Networks with Special Focus on Hepatocytes Elucidating design principles of signaling pathways Studying genetic control of metabolic networks on the basis of optimality principles Groups Implementation and visualization of hepatocyte-relevant kinetic models Development of theoretical approaches to include spatial processes in the kinetic modeling of complex cellular networks II Kinetic modeling of selected sub-networks of hepatocytes as building blocks of an integrative cell model

applications (examples) Humboldt-University Berlin Kinetic Modeling of Complex Cellular Networks with Special Focus on Hepatocytes II Kinetic modeling of selected sub-networks of hepatocytes as building blocks for the successive development of an integrative cell model integrated kinetic model applications (examples) joint project „systems biology of primary and regenerating hepatocytes (Freiburg) Ca-mediated cell-cell interaction platform cell biology „3D bioartificial human liver cell systems“ (Berlin/Jena) identification of potential oncogenes and tumor suppressor genes in signaling pathways prediction of systemic effects upon administration of proteasome inhibitors cooperation cooperation cell-cycle control of regenerating hepatocytes Wnt-ß-catenine signaling pathway ubiquitin-dependent protein turnover metabolism and biogenesis of lipoproteins project „vectorial transport through virtual hepatocytes” (Heidelberg) identification of target enzymes for the pharmacological treatment of disorders in the lipid metabolism of the liver intra-cellular lipid traffic cooperation interfaces between the various modules of the integrative cell model

bisher nicht bearbeitet Schnittstelle: alle molekularen Interaktionen, die nicht explizit im Modell berücksichtigt sind bisher nicht bearbeitet welche Modelle? Welche Plattform? Wie erweiterbar? bisher nicht bearbeitet konkrete Modellierung (z.B. Vesikeltransport) + allgemeine Ansätze für Systembiologie (Ratengleichungen?) Skelettmodel erarbeitet und an exp. Daten angepasst geplant: Einbeziehung der Ubiquitinierung; Erkennung von abzubauenden Proteinen; weitere Modellierung des MHC1-Präsentationsweges

neues bzw. modifiziertes Thema Molekulares Design von Signalwegen Implementierung und Visualisierung von kinetischen Modellen für interaktive Simulationsstudien Identifizierung von minimalen Sub-Netzwerken biochemischer Reaktionssysteme Thema zunächst gestrichen wegen fehlender experimenteller Voraussetzungen im Verbund Modellierung ???

Vorschlag für integrales Modell: Strukturmodell des kompletten Zwischenstoffwechsels von Hepatozyten (ohne Enzymkinetik) gestützt auf biochemisches und genomisches Wissen → stöchiometrisches Netzwerk aller bekannten Reaktionen Berechnung von Fluss- und Enzymverteilungen mit Hilfe von Optimierungsmethoden (constraint optimization) Untersuchung der Flussverteilung unter verschiedenen Ernäherungsbedingungen → Einfluss auf metabolische Leistungen des Hepatozyten (Gallebildung; Lipoproteinsynthese; Glukosehomöostase)