European Patients’ Academy on Therapeutic Innovation Vom Molekül zum Medikament: Die Grundprinzipien der Arzneimittelforschung und -entwicklung Matthias Gottwald, BAYER Pharma

European Patients’ Academy on Therapeutic Innovation  Es dauert über 12 Jahre und kostet im Durchschnitt über 1 Mrd. Euro alle notwendigen Forschungs- und Entwicklungsarbeiten durchzuführen, bevor ein neues Medikament den Patienten zur Verfügung steht.  Die Entwicklung neuer Arzneimittel ist ein risikoreiches Unterfangen  Etwa 98% der Substanzen, die in die Entwicklung kommen, schaffen es nicht, als neues Arzneimittel auf den Markt zu gelangen.  Dies liegt vor allem an der nach wie vor unzureichenden Möglichkeit, den Nutzen und das Risiko neuer Wirkstoffe frühzeitig abschätzen zu können. Überblick 2

Der Arzneimittelentwicklungsprozess

European Patients’ Academy on Therapeutic Innovation Die sich ergänzende Expertise in Akademia und Industrie 4 Forschungs- planung Target Auswahl Leitstruktur- identifizierung Leitstruktur- optimierung Nichtklinische Sicherheits- bewertung Phase I Phase IIPhase III Zulassung Markt- zugang, PV, LCM Akademia Pharmaindustrie Primär in akademischen Institutionen Primär in der Industrie Primär in (Uni)- Kliniken Primär in der Industrie

European Patients’ Academy on Therapeutic Innovation  Jede Phase der Entwicklung erfordert eine Entscheidung über den Einsatz finanzieller und personeller Ressourcen (‘Investment Decision’ (ID)).  Erst nach der “ID” werden die Arbeiten an der nächsten Forschungsphase begonnen. Dies gilt für den gesamten Entwicklungsprozess, nicht zuletzt, da mit jeder späteren Entwicklungsphase deutlich steigende Kosten verbunden sind. 1. Schritt: Forschungsplanung 5 Target Auswahl Leitstruktur- optimierung Phase IPhase II Forschungs- planung Phase IIIZulassung Markt- zugang, PV, LCM Nichtklinische Sicherheits- bewertung Leitstruktur- identifizierung

European Patients’ Academy on Therapeutic Innovation  Krankheiten treten auf, wenn die normalen Funktionen des Körpers sich verändern oder gestört sind.  Für die Arzneimittelentwicklung ist es wichtig im Detail, d.h. auf Ebene der Zelle, zu verstehen, welcher Prozess nicht normal funktioniert. Dieser gestörte Prozess wird dann zum Ziel (‘Target’) für das geplante neue Medikament.  Das ‘Target’, das die normalen Körperfunktionen beeinträchtigt, kann zum Beispiel sein:  Ein im Überschuss produziertes Molekül,  Ein Molekül, das nicht in ausreichender Menge produziert wird,  Ein Molekül, das eine abnorme Struktur hat 2. Schritt: Target-Auswahl (1) 6 Target Auswahl Leitstruktur- optimierung Phase IPhase II Forschungs- planung Phase IIIZulassung Markt- zugang, PV, LCM Nichtklinische Sicherheits- bewertung Leitstruktur- identifizierung

European Patients’ Academy on Therapeutic Innovation 2. Schritt: Target-Auswahl (2)  Der Zellkern (Nucleus) enthält das genetische Material und fungiert als Kontrollzentrum der Zelle.  Rezeptoren erlauben chemischen Botenstoffen (“messenger”, in diesem Falle der Wachstumsfaktor (“GF”)) mit dem Zellkern zu kommunizieren und bestimmte Aktivitäten zu stimulieren. 7 Target Auswahl Leitstruktur- optimierung Phase IPhase II Forschungs- planung Phase IIIZulassung Markt- zugang, PV, LCM Nichtklinische Sicherheits- bewertung Leitstruktur- identifizierung

European Patients’ Academy on Therapeutic Innovation  Hier geht es darum, ein Molekül zu finden, das mit dem Target interagiert. Dieses bezeichnet man als „Leitstruktur“.  Leitstrukturen können in der Natur vorkommende oder chemisch hergestellte kleine Moleküle sein.  Leitstrukturen können auch große Moleküle oder Proteine sein; sie bezeichnet man als „Biologika“.  Die Suche nach Leitstrukturen wird “Screening” genannt.  Robotertechnologie, sogenanntes ‘Hoch- durchsatz- Screening / High Throughput Screening’, erlaubt es, Millionen von Substanzen in kurzer Zeit zu testen. 3. Schritt: Leitstrukturidentifizierung 8 Target Auswahl Leitstruktur- optimierung Phase IPhase II Forschungs- planung Phase IIIZulassung Markt- zugang, PV, LCM Nichtklinische Sicherheits- bewertung Leitstruktur- identifizierung

European Patients’ Academy on Therapeutic Innovation  Eine erste Leitstruktur hat oft nur eine schwache Wirkung am Target. Chemiker müssen dann das Molekül so verändern, dass die Wirkung stärker wird. Dies ist mit dem Zusammenspiel Schlüssel-Schloss vergleichbar:  Teilstrukturen werden der ursprünglichen Leitstruktur hinzugefügt oder von ihr entfernt, um den Effekt zu verstärken, was zu einer Vielzahl von unterschiedlichen Molekülen führt. 4. Schritt: Leitstrukturoptimierung (1) 9 Optimierung von Indomethacin zu einem potenten CRTH2 Antagonisten. Target Auswahl Leitstruktur- optimierung Phase IPhase II Forschungs- planung Phase IIIZulassung Markt- zugang, PV, LCM Nichtklinische Sicherheits- bewertung Leitstruktur- identifizierung

European Patients’ Academy on Therapeutic Innovation  Dieser nächste Schritt im Entwicklungsprozess beinhaltet unter anderem Tierversuche und unterliegt den spezifischen Regularien der Guten Labor-Praxis (GLP).  Diese Regularien legen fest, welche Studien an welchen Tieren durchgeführt werden müssen, um genügend Informationen für die Entscheidung über die Untersuchung am Menschen zu erlangen. 5. Schritt: Nicht-klinische Sicherheits- Prüfung (1) 10 Target Auswahl Leitstruktur- optimierung Phase IPhase II Forschungs- planung Phase IIIZulassung Markt- zugang, PV, LCM Nichtklinische Sicherheits- bewertung Leitstruktur- identifizierung

European Patients’ Academy on Therapeutic Innovation  Diese Studien zeigen nicht nur das Sicherheitsprofil in Tieren sondern liefern auch wichtige Informationen über  Aufnahme des Wirkstoffs in den Körper (engl. Absorption)  Verteilung im Körper (engl. Distribution)  Abbau im Körper (engl. Metabolism)  Ausscheidung des Wirkstoffs (engl. Excretion).  Dies wird nach den englischen Begriffen zusammenfassend auch als „ADME“ abgekürzt, im Deutschen ist der Begriff „Pharmakokinetik“ gebräuchlich (Resorption, Verteilung, Verstoffwechselung und Ausscheidung).  Auf Grundlage all dieser Informationen wird entschieden, ob und in welcher Dosierung ein Entwicklungskandidat erstmalig am Menschen getestet werden kann. 5. Schritt: Nicht-klinische Sicherheits- Prüfung (3) 11 Target Auswahl Leitstruktur- optimierung Phase IPhase II Forschungs- planung Phase IIIZulassung Markt- zugang, PV, LCM Nichtklinische Sicherheits- bewertung Leitstruktur- identifizierung

European Patients’ Academy on Therapeutic Innovation  Vor dem Start einer klinischen Studie muss ein Antrag (Clinical Trial Application, CTA) bei der entsprechenden nationalen Behörde gestellt werden.  Zusätzlich muss das Votum der zuständigen Ethikkommission eingeholt werden.  Sicherheit hat höchste Priorität; eine Studie an Menschen darf nur begonnen werden, wenn:  Das firmeninterne Review Komitee zugestimmt hat,  Die Ethikkommission ein positives Votum abgegeben hat, und  Die Genehmigung der Zulassungsbehörde vorliegt. 6. Schritt: Phase I Klinische Studien (1) 12 Target Auswahl Leitstruktur- optimierung Phase I Phase II Forschungs- planung Phase IIIZulassung Markt- zugang, PV, LCM Nichtklinische Sicherheits- bewertung Leitstruktur- identifizierung

European Patients’ Academy on Therapeutic Innovation Für jede Studie in der klinischen Entwicklung gilt, dass alle Patienten vorab über die Studie aufgeklärt worden sind und ihr Einverständnis zur Teilnahme dokumentiert haben (Informed Consent)  Studien an Probanden (Phase I Studien) erlauben Ärzten und Wissenschaftlern zu testen, ob ein Arzneimittel sicher bei der Anwendung am Menschen ist.  Phase I Studien überprüfen, ob das Medikament sich im menschlichen Körper genau so verhält wie im Tierversuch.  Alle Daten aus der Studie werden in einem Dokument gesammelt, dem “Case Record Form” (CRF) 6. Schritt: Phase I Klinische Studien (2) 13 Target Auswahl Leitstruktur- optimierung Phase I Phase II Forschungs- planung Phase IIIZulassung Markt- zugang, PV, LCM Nichtklinische Sicherheits- bewertung Leitstruktur- identifizierung

European Patients’ Academy on Therapeutic Innovation  Zeigen die Ergebnisse von Phase-I-Studien, dass es sicher ist, fortzufahren, werden im nächsten Schritt klinische Studien an Patienten begonnen, die die zu behandelnde Krankheit haben.  Diese Studien werden üblicherweise mit 100 – 500 Patienten durchgeführt. Sie sind konzipiert, Informationen über die Wirkung bei der Behandlung der Krankheit zu gewinnen und zu belegen, dass die in der Forschung aufgestellte Hypothese sich auch in der Anwendung am Menschen bewahrheitet. 7. Schritt : Phase II Klinische Studien (“proof of concept”) (1) 14 Target Auswahl Leitstruktur- optimierung Phase I Phase II Forschungs- planung Phase IIIZulassung Markt- zugang, PV, LCM Nichtklinische Sicherheits- bewertung Leitstruktur- identifizierung

European Patients’ Academy on Therapeutic Innovation  Phase III Studien (“confirmatory studies”) zielen darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels in einer großen Patientengruppe zu überprüfen.  Alle Informationen aus den früheren Studien werden genutzt, um Entscheidungen z.B. über die Formulierung und die Dosierung zu treffen.  Phase III Studien können tausende Patienten einschließen, finden häufig in vielen Ländern statt und erfordern für eine effiziente Durchführung daher große Erfahrung. Sie sind dementsprechend teuer und zeitaufwändig. 8. Schritt: Phase III Klinische Studien (1) 15 Target Auswahl Leitstruktur- optimierung Phase IPhase II Forschungs- planung Phase III Zulassung Markt- zugang, PV, LCM Nichtklinische Sicherheits- bewertung Leitstruktur- identifizierung

European Patients’ Academy on Therapeutic Innovation  Diese großen Studien sind die einzige Möglichkeit eine klare Aussage über das Verhältnis von Wirksamkeit und Sicherheit bzw. Verträglichkeit des neuen Medikamentes zu erhalten.  Über 50% der Arzneimittel, die Phase III erreichen, scheitern noch. Von den Projekten, die am Anfang der Kette in der Forschung gestartet werden, erreichen weniger als 3% den Markt.  Die Erträge aus neuen Medikamenten, die nach diesem langen Prozess den Markt erreichen, müssen die Kosten aller Projekte tragen, der erfolgreichen ebenso wie der vielen gescheiterten Schritt: Phase III Klinische Studien (2) Target Auswahl Leitstruktur- optimierung Phase IPhase II Forschungs- planung Phase III Zulassung Markt- zugang, PV, LCM Nichtklinische Sicherheits- bewertung Leitstruktur- identifizierung

European Patients’ Academy on Therapeutic Innovation  Wenn die Ergebnisse der Phase III Studien ein akzeptables Nutzen-Risiko-Profil zeigen kann der Zulassungsantrag eingereicht werden.  Alle Informationen über das Medikament (nicht-klinisch, klinisch und zur Herstellung) werden in einem definierten Format zu einem sogenannten “Dossier” zusammengestellt und an die Zulassungsbehörden übermittelt.  Der behördliche Review-Prozess dauert gewöhnlich 12 – 18 Monate. Das Medikament darf nicht auf den Markt gebracht werden, bevor die Behörde eine Zulassung erteilt hat.  In vielen Ländern gibt es weitere Institutionen, die den Zusatznutzen einer neuen Medikation abschätzen. 9. Schritt: Zulassungsantrag 17 Target Auswahl Leitstruktur- optimierung Phase IPhase II Forschungs- planung Phase III Zulassung Markt- zugang, PV, LCM Nichtklinische Sicherheits- bewertung Leitstruktur- identifizierung

European Patients’ Academy on Therapeutic Innovation  Auch nach der ersten Entwicklung geht der Prozess weiter. So wird z.B. gesucht nach:  Anderen möglichen Anwendungen (Indikationen) für das Medikament. So könnte zum Beispiel ein Medikament, das für die Behandlung von Asthma entwickelt wurde, auch für Patienten mit anderen Lungenerkrankungen geeignet sein.  Besseren Herstellungsmethoden und Applikationsformen (Formulierungen), z.B. eine spezielle Formulierung für die Anwendung bei Kindern.  Alle diese Aktivitäten werden als “Life Cycle Management” bezeichnet. 10. Schritt: Life-Cycle Management 18 Target Auswahl Leitstruktur- optimierung Phase IPhase II Forschungs- planung Phase IIIZulassung Markt- zugang, PV, LCM Nichtklinische Sicherheits- bewertung Leitstruktur- identifizierung

European Patients’ Academy on Therapeutic Innovation  Es ist notwendig, auch im normalen Versorgungsalltag Informationen über die Sicherheit eines Medikamentes unter „realen Welt“ Bedingungen zu sammeln. Dieser Prozess wird als Pharmakovigilanz bezeichnet und ist ebenfalls gesetzlich geregelt.  Sowohl klinische Studien als auch Anwendungsbeobachtungen nach Zulassung sind notwendig, um das Nutzen-Risiko-Profil eines Medikamentes umfassend zu erfassen. 10. Schritt: Life Cycle Management – Post-Marketing Safety Surveillance 19 Target Auswahl Leitstruktur- optimierung Phase IPhase II Forschungs- planung Phase IIIZulassung Markt- zugang, PV, LCM Nichtklinische Sicherheits- bewertung Leitstruktur- identifizierung