Dr. med. Klaus Rose, M.D., M.S. klausrose Consulting Gesent-Symposium 11. Dezember 2015, Bonn ZNS PIPs ZNS - Zentrales Nervensystem PIP - Pediatric Investigation Plan

In Kraft seit folgt US Gesetzgebung (seit 1997) Kombiniert Verpflichtung mit Belohnung PIP am Ende humaner PK Studien Ohne PIP keine Bearbeitung von Neuzulassungsanträgen Pädiatrisches Komitee (PDCO) entscheidet über PIPs, waivers und... deferrals. 66 Mitglieder + alternates für EU Staaten, health xxxxxxx.. Professionals & Patientenvertretungen Belohnung von 6 Monaten SPC* Verlängerung EMA team: 18 pediatric coordinators, 9 Admins, unterstützt von.... Angestellten der Zulassungsbehörden der grossen EU Staaten EU Pädiatrische Gesetzgebung * SPC Supplementary Protection Certificate 2

3 klausrose Consulting

PIP: Struktur, Dimensionen, Analysierbarkeit PDCO kann pädiatrische Indikation festlegen, wenn unter der ‘condition’ in der hierarchische MeDRA Klassifizierung  ggf anders als bei Erwachsenen Überblick Krankheitsbild & Therapien bei Erwachsenen und Kindern; präklinischer & klinischer Entwicklung; "vorgeschlagene" ‘measures’: -Kinderfreundliche Formulierung(en) – vs. traditionelle Tablette -Präklinik: meistens Studien an jugendlichen Tieren -Klinische Studien: alle Altergruppen müssen rechtfertigt werden Krankheiten gibt es bei Menschen, nicht bei Zahlen oder Prinzipien Seit 2014 publiziert: 5 PIPs mit Studien bei metastasiertem Melanom von Jugendlichen. Geschätzte Inzidenz: pro Jahr ganze EU Neue termini technici: "ghost studies" und "therapeutic hostages" Ein isolierter PIP mag vernünftig erscheinen, aber nicht im Kontext

Multiple Sklerose (MS) International Pediatric MS Study Group (IPMSSG) Meeting 2012 Kliniker, FDA, EMA, Health CAN, COG (Children’s Oncology Group) "... effective completion of only 1–2 studies with sample sizes of between 250 and 500 patients, each within a 2- to 3-year time period, is feasible. Such restrictions result in the need to prioritize trials for the most promising and safe therapies to evaluate." "Dilution of effort through an “open market” approach will lead to insufficient enrollment in multiple concurrent clinical trials and failure to bring appropriate therapies to the pediatric population in a timely fashion. …. An alternate approach … prioritization of the most promising agents for pediatric MS and a timely stepwise approach to initiating and completing these clinical trials. « In anderen Worten: zu viele Studien  ghost studies, therapeutic hostages (Rose 2014, Rose & Senn 2014, Rose & Kummer 2015)

11 MS PIPs mit auferlegten Studien

Industry-Sponsored Ped MS trials clinicaltrials.gov Terflunamide FDA approval letter: PK, S&E vs. appropriate control NCT entspricht PIP Anforderung. Placebo Studie an Kindern mit einer schweren Erkrankung?! Länder: USA, AUS, B, CDN, EST, F, GR, IL, RL, RUS, TR, UK DM fumarate, NCT : Not yet recruiting Länder: BR, RO, E, SLO, USA, BIH, KWT, SRB, I, EST, A, RUS, PE, HR, H, CDN, UK, PL, RA

Siallorrhoe Bei Kindern mit spastischer Lähmung ist unkontrollierter Speichel- fluss ein ernsthaftes medizinisches und soziales Problem Glycopyrrolat (GP) Lösung 2010 von der FDA als Cuvposa für Siallorrhoe bei Kindern mit spastischer Lähmung zugelassen GP PIP EMEA PIP01-12-M02: ● altergerechte Formulierung; ● BÄ mit Cuvposa in adults ● Literaturreview GP bei päd Sialorrhoe EMEA PIP01-14: Cuvposa PIP verweigert. FDA-zugelassene Formulierung sei unsicher (↑↑ Propylenglykol) Haarsträubende Begründungen, incl. WHO Richtlinien mit theoretischen Risiken in 3-4 jährigen Kindern Nebenwirkungsberichte USA: unwichtig, ‘’sowieso underreporting’’ Für ein in Zusammenarbeit mit der FDA entwickeltes Kinder- medikament wird die EU Zulassung von EMA/PDCO blockiert!

Ebenen von PIP Entscheidungsmusters Krankheiten, die bei Erwachsenen häufig und bei Kindern selten sind: enthusiastisches Anordnen von vielen, vielen klinischen Studien  ghost studies und therapeutic hostages Dogmatische Entscheidungen in Einzelfällen, z.B. Siallorhöe Andere Krankheitsbereiche, andere Entscheidungsmuster: -Inflationäre Studienzahl bei häufigen Krankheiten, z.B. allergic rhinitis -Grundsätzlich separate Wirksamkeitsstudien bei Jugendlichen:Territorialprinzip -Extrem viele klinische Studien bei Kinderkrankheiten, incl. Epilepsie, SyndromX, Aktivismus bei hoher administrativer Macht et 9

Publikationen Andere Krankheitsbereiche Pädiatrisches Melanom, vergleichbar MC: 2 neue Termini Technici  ‘Ghost studies‘: Studien, für die es nicht genügend Patienten gibt, plus zu viele PIP Studien: Patienten & Eltern werden nach einigen Jahren über Studienabbruch informiert  ‘Therapeutic hostages‘: die wenigen Patienten, die unglücklich genug sind, in ghost studies rekrutiert zu werden – Rose 2014, Rose & Senn 2014, Rose & Kummer 2015 Pädiatrische Leukämie: unsinnige, teilweise schädliche Studien – Rose & Walson 2015 Cystische Fibrose: Rose & Spigarelli 2015 Pädiatrische Allergische Rhinoconjunctivitis: Rose & Kopp

Schlussfolgerungen Medikamentenentwicklung Teil moderner Gesellschaft Ohne Zulassungsbehörden keine sicheren Medikamente Kinder profitieren von modernen Medikamenten Entwicklungspharmakologie führte zu Denkanstössen USA Gesetzgebung war teilweise sinnvoller Kompromiss EU: Verkehrung guter Denkansätze in betriebsblinden Formal-Kreuzzug gegen off-label Medikation bei Kindern Gefährlich für Kinder, für pädiatrische KliFo, für die Akzeptanz von pädiatrischen Studien in der Allgemeinheit Die wirklichen Herausforderungen in der Medikamenten- entwicklung für Kinder werden weggeblendet Mit im Spiel: Selbstüberschätzung der EU et 11

Wie geht es weiter? Erste kritische Papers in wissenschaftlichen Publikationen Kritik wird sich vertiefen & verbreitern Probleme vermutlich in EMA & nationalen Behörden bekannt Frage der Zeit: Laienpresse & Medien Ethikkommissionen werden zunehmend PIP Studien ablehnen Medizinische Fachwelt wird sich wehren EuGH kann PIPs aushebeln + EMA Schadensersatz anordnen Konferenz 1-4 Februar 2016 CH-Basel: Viele interessante Szenarien denkbar 12

Danke für Ihre Aufmerksamkeit! 13

Back-Ups 14

PDCO slide, Basel PDD Konferenz FEB2015: 15

Abkürzungen: MS Multiple Sklerose ● R randomized ● E Efficacy ● PG parallel group ● T tolerability ● S safety ● R/R relapsed/remittend ● DMT disease modifying therapy ● AC active controlled ● MC multicenter ● MD multiple dose ● LT long term ● w/ with

Fragile X Syndrom (FXS) Mutation des Gens FMR1 auf dem X-Chromosom. Nach Down Syndrom häufigste genetisch bedingte kognitiver Behinderung (KB) Ferner epileptische Anfälle, Autismus, Verhaltensauffälligkeiten u.v.m. PIP EMEA PIP01-10-M02: insgesamt 17 measures: 1 ped form, 5 juv animal, 11 CSs Dies sind NICHT Zulassungsstudien, für die Zulassung durch das CHMP, sondern PDCO-Studien, ohne keine Zulassung beantragen darf Medikament, das für Kinder entwickelt wird. Wenige Firmen werden Geld investieren, wenn sie sich in einem Gebiet nicht auskennen Werden 5 juvenile animal studies und 11 klinische Studien irgendetwas wesentliches bei diesem Medikament klären? Nein Im besten Fall sind die klinischen Studie identisch mit dem, was die Firma sowie plant. Non-clinical PIP studies: finanziell tragbar … Trauriges Vorläufer-Beispiel: Kalydeco für CF

Epilepsie Was bringen vielfache Zulassungsstudien bei seltenen frühen Epilepsieformen für die Behandlung von Kindern mit Epilepsie? Brivaracetam PIP jetzt 8. Modifikation (M08). In M03 wurde ferner für “Idiopathic Generalised Epilepsy with Primary Generalised Tonic Clonic Seizures” verlangt: “Systematic review of the literature … extrapolating efficacy from adult to paediatric patients with idiopathic generalized epilepsy with primary generalized tonic clonic seizures“. Daraus wurde Pellock JM et al.: Efficacy of antiepileptic drugs in adults predicts efficacy in children. Neurology 2012;79:1482–1489 (open source) Haben Pellock et al eine vernünftige Publikation generiert? Oder waren sie zu dumm, der Genialität des PDCO zu folgen? Retigabine PIP war 2011 (M04) bis 2021 geplant, jetzt (M07) bis 2032 Sinnvoll, Kinder für 20 Jahre für heutige Medikamente zu blockieren?

Seit

FXS PIP: Klinische Studien 1.Sequential OL 2-period PK, S & T study of two dose levels in male FXS adolescents 2.R DB PC PG E; S & T study in FXS adolescents 3.Sequential OL two-period PK, S & T study, S & MD in FXS patients 5-11 y 4.R DB PC PG E S & T study in FXS patients 5-11 y 5.R DB PC PG E study in FXS adolescents over 12 months of treatment 6.OL FD LT S study in FXS patients who have completed core study or PK study 7.R DB PC PG E study in FLX patients 5-11 y over 12 months of treatment. 8.OL FD LT S study in FXS children who have completed core study or PK study 9.R DB PC PG E study in FXS patients 0-4 y over 12 months of treatment. 10.Exploratory study to characterize the disease, assess feasibility of conducting studies in children <5y & in female patients, & to identify potential DM biomarkers 11.R OL five period, crossover study to evaluate SD PK & food effect of 2 PF in HA OL open label ● PK pharmacokinetics ● S safety ● T tolerability ● R randomized ● DB double blind ● PC placebo congtrolled ● PG parallel group ● E efficacy ● LT long term ● SD single dose ● PF pediatric formulations ● HA healthy adults ● DM disease modification

Referenzen Peyvandi F, Rosendaal FR, O’Mahony B, Mannuccio MP: Pediatric requirements in Europe stymie help for hemophilia. Nat Med 2014, 20:117. Rose K: European Union Pediatric Legislation Jeopardizes Worldwide, Timely Future Advances in the Care of Children With Cancer. Clinical Therapeutics 2014, 36 (2), Rose K & Senn S: Drug development: EU paediatric legislation, the European Medicines Agency and its Paediatric Committee—adolescents’ melanoma as a paradigm. Pharmaceutical Statistics 2014; 13(4): Rose K: The Vision of Better Medicines for Children and the Role of Regulatory Authorities. Pharmaceutical Regulatory Affairs 2014; 3:2 the-role-of-regulatory-authorities e127.pdf Rose K & Kummer H: A New Ethical Challenge for Institutional Review Boards (IRBs)/Ethics Committees (ECs) in the Assessment of Pediatric Clinical Trials. Children 2015, 2, Rose K & Spigarelli MG: Cystic Fibrosis Treatment: A Paradigm for New Pediatric Medicines, Globalization of Drug Development and the Role of the European Medicines Agency. Children 2015, 2, ;

Referenzen 2 Chitnis T, Tardieu M, Amato MP et al.: International Pediatric MS Study Group Clinical Trials Summit. Meeting report. pdf Pellock JM, Carman WJ, Thyagarajan V et al.: Efficacy of antiepileptic drugs in adults predicts efficacy in children. Neurology 2012;79:1482– Rose K & Kopp MV: Pediatric Investigation Plans (PIPs) for Specific Immunotherapy (SIT): Questionable Contributions To Childhood Health. Pediatr Allergy Immunol (pre-print online)

Age Groups (ICH E 11) Term newborn infants ( days) Infants and toddlers (28 days to 23 months) Children ( years) Adolescents (12 to years): US 16 y / EU 18 y Preterm newborn infants ( days) * ICH E 11 23

FDA Entscheidungen FDA PREA ped MS: Dimethyl (DM) fumarate, fingolimod, teriflunamide Waiver: Alemtuzumab Decision delayed until further safety data: Natalizumab

MS PIP Nr. & Jahr der Entscheidung