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Perspektiven der Prädispositionsforschung Malte Book Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie.

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Präsentation zum Thema: "Perspektiven der Prädispositionsforschung Malte Book Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie."—  Präsentation transkript:

1 Perspektiven der Prädispositionsforschung Malte Book Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie

2 Malte Book – Perspektiven der Prädispositionsforschung Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie We conclude that premature death in adults has a strong genetic background especially death due to infections…. S ø rensen et al., N Engl J Med 1988; 318:

3 Malte Book – Perspektiven der Prädispositionsforschung Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Single Nucleotide Polymorphism, SNP durchschnittlich alle 1200 Basen In codierenden oder nicht codierenden Regionen verschiedenste funktionelle Relevanz o folgenlos o veränderte Bindung von Transkriptionsfaktoren RNA Stabilität Proteinsequenz des Genprodukts

4 Malte Book – Perspektiven der Prädispositionsforschung Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Homologe Chromosomen 2 Gene pro diploidem Chromosomensatz 3 Gene pro diploidem Chromosomensatz Copy Number Variation, CNV A T A TT T TA TA A A AT TT TT

5 Malte Book – Perspektiven der Prädispositionsforschung Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Genomscan DNA Array Referenz DNA auf Chip Markierte Probanden DNA bindet bei Basen-Übereinstimmung -bindet nicht bei Mismatch SNP Analyse Quantität des Bindungssignals CNV Analyse 2 bis 4 Millionen Marker/Chip

6 Malte Book – Perspektiven der Prädispositionsforschung Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Mathew CG, Nat Rev Genet Jan;9(1):9-14 Genome wide association study, GWAS

7 Malte Book – Perspektiven der Prädispositionsforschung Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie GWAS, bisherige Ergebnisse Assoziationen zwischen 1300 Loci und 200 Erkrankungen Lander et al. Nature 470, 187–197 (2011) o Makula Degeneration o M. Crohn o Rheumatoide Arthritis o Typ 2 Diabetes o Bipolare Störungen

8 Malte Book – Perspektiven der Prädispositionsforschung Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Gene Copy Number Variants bei der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) Mehr große (>500kb) und seltene (<1% Populationsfrequenz) CNVs in der ADHS Gruppe Williams et al., Lancet 2010; 376:

9 Malte Book – Perspektiven der Prädispositionsforschung Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie 71 prädisponierende SNP Loci bei M. Crohn Manhattan Plot Lander et al. Nature 470, 187–197 (2011) -log 10 (p-Wert)

10 Malte Book – Perspektiven der Prädispositionsforschung Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie GWAS Limitationen seltene Varianten (1-10%) in Assays unterrepräsentiert Power ungenügend für Varianten mit geringem Effekt 20 identifizierte Varianten erklären nur 3% des hochgradig erblichen Typ 2 Diabetes Risikos Missing Heredibility

11 Malte Book – Perspektiven der Prädispositionsforschung Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie 44cm 90% genetisch determiniert 20 Loci erklären 3% der interindividuellen Variabilität Weedon et al. Nat Genet 2008;40: Prädisposition Körpergröße

12 Malte Book – Perspektiven der Prädispositionsforschung Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Effekt der 20 wichtigsten SNPs für die Größe Effektgröße 0, Individuen Statistische Power = 10% Weedon et al. Nat Genet 2008;40: Goldstein DB, N Engl J Med Apr 23;360(17):1696-8

13 Malte Book – Perspektiven der Prädispositionsforschung Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Ein möglicher Ausweg oder die Eleganz roher Gewalt Mark McCarthy, Oxford University, 2010

14 Malte Book – Perspektiven der Prädispositionsforschung Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Next Generation Sequencing Metzker ML Nat Rev Genet Jan;11(1):31-46

15 Malte Book – Perspektiven der Prädispositionsforschung Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Next Generation Sequencing Metzker ML Nat Rev Genet Jan;11(1):31-46

16 Malte Book – Perspektiven der Prädispositionsforschung Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Next Generation Sequencing Metzker ML Nat Rev Genet Jan;11(1):31-46

17 Malte Book – Perspektiven der Prädispositionsforschung Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Performance komplette Genom-Sequenzierung $ absehbar < 1000 $ Basen/Woche Basen/Woche Basen/Woche

18 Malte Book – Perspektiven der Prädispositionsforschung Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Genom Sequenzierung wird Routineuntersuchung werden

19 Malte Book – Perspektiven der Prädispositionsforschung Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Herausforderungen Sequenzierte Fragmente sehr kurz Rohdaten wertlos Bioinformatik Riesige Datenmengen 12 Gigabyte bis 10 Terrabyte/Durchlauf

20 Malte Book – Perspektiven der Prädispositionsforschung Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie Zusammenfassung Missing Heredibility Einfluß seltener Varianten wird möglicherweise unterschätzt Genomescan ist Zwischenlösung Next Generation Sequencing setzt sich durch Bioinformatik ist unverzichtbar


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