Die Präsentation wird geladen. Bitte warten

Die Präsentation wird geladen. Bitte warten

Position Paper on the Limits of Genotoxic Impurities 1 Swiss Association for Quality Verunreinigungen in Arzneimitteln: Analytik & Toxikologie 14. Oktober.

Ähnliche Präsentationen


Präsentation zum Thema: "Position Paper on the Limits of Genotoxic Impurities 1 Swiss Association for Quality Verunreinigungen in Arzneimitteln: Analytik & Toxikologie 14. Oktober."—  Präsentation transkript:

1 Position Paper on the Limits of Genotoxic Impurities 1 Swiss Association for Quality Verunreinigungen in Arzneimitteln: Analytik & Toxikologie 14. Oktober 2004, Olten, Schweiz Dr. Peter Kasper Fachgebiet Genetische Toxikologie Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Bonn Qualifizierung von (genotoxischen) Verunreinigungen: Richtlinien und Vorgehen

2 Genotoxische Verunreinigungen 2P. Kasper - Olten 2004 Überblick Qualifizierung nach ICH Q3A/B: ausreichende Detektierung genotoxischer Verunreinigungen? EU Draft Guideline Limits of Genotoxic Impurities Vorgehen zur Festlegung akzeptabler Limits Threshold of Toxicological Concern: Ableitung und Anwendung Decision Tree für die Bewertung akzeptierter Limits

3 Genotoxische Verunreinigungen 3P. Kasper - Olten 2004 Potenziell genotoxische Verunreinigungen in Arzneimittel Herstellungs-bedingt –Ausgangsstoffe (z.B. Verwendung v. Alkylantien oder ähnlich reaktiven Stoffen) –Zwischenprodukte, Nebenprodukte (z.B. aus Sulfonsäure/Alkohol-Interaktionen: EMS, MMS u.a.) –Katalysatoren (z.B. Platinoide) Lagerungs-bedingt –Abbauprodukte Eine vollständige Eliminierung oft nicht möglich! Nachweismethoden immer sensitiver!

4 Genotoxische Verunreinigungen 4P. Kasper - Olten 2004 Schwellenwerte für die Verunreinigungen im Wirkstoff (ICH Q3A) Festlegung von Verunreinigungs-Höchstgrenzen unter Berücksichtigung von klinischen & nicht-klinischen Sicherheitsdaten aber: keine explizite Regelung für genotoxische Verunreinigungen; dadurch inkonsistente & kontroverse regulatorische Entscheidungen

5 Genotoxische Verunreinigungen 5P. Kasper - Olten 2004 Ist der gemäß ICH Q3A/B empfohlene Qualifizerunsprozess ausreichend geeignete die biologische Sicherheit von Verunreinigungen hinsichtlich Genotoxizität zu etablieren?

6 Genotoxische Verunreinigungen 6P. Kasper - Olten 2004 Qulification of Impurities: ICH Q3A/B Qualification is the process of acquiring and evaluating data that establishes the biological safety of an impurity..... The level of any impurity present in a DS/DP that has been adequately tested in safety studies would be considered qualified. If data are unavailable to qualify additional safety testing should be considered (e.g. gentox -> Decision Tree ICH Q3A/B) Such studies can be conducted on the DS/DP containing the impurities to be controlled, although studies using isolated impurities can sometimes be appropriate.

7 Genotoxische Verunreinigungen 7P. Kasper - Olten 2004 Power of DS batch testing for detection of genotoxic impurities is limited Examples: Ethyl methane sulfonate (EMS) Methyl methane sulfonate (MMS) LOEC for EMS (MMS) in Ames test is 1500 (15) µg/plate, therefore only detected at 30% (0.3%) of drug substance (max. concentration in Ames test is 5000 µg/plate) Standard genotoxicity testing of drug substance very unlikely to detect genotoxic impurities when content is < 1500 ppm (0.15%)

8 Genotoxische Verunreinigungen 8P. Kasper - Olten 2004 How to pick up genotoxic impurities present at low levels in DS? only realistic approach: prediction of chemicals of concern by expert assessment of synthesis scheme, i.e. chemical reactions & conditions/chemicals involved –suspicious chemicals should be tested (Q3A: lower thresholds for qualification...appropriate...based on level of concern) –safety data generated under existing regulations (workplace safety, chemical notification etc.)

9 Genotoxische Verunreinigungen 9P. Kasper - Olten 2004 Recommendations when assessing genotoxicity of impurities do not rely on negative testing of DS batches (only) consider possible causes for concern, e.g. –use of (DNA) reactive starting materials –SAR analysis reveals structural alerts –steps of synthesis known/suspected to result in genotoxic intermediates if indicated, test isolated impurity

10 Genotoxische Verunreinigungen 10P. Kasper - Olten 2004 EU Draft Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities Erarbeitung eines Guideline-Entwurfs durch Safety Working Party des CHMP (Committee for Human Medicines for Human Use) 12/2002: Veröffentlichung des 1. Drafts durch European Medicine Agency (EMEA) 2003/04: Kommentierung / Überarbeitung 06/2004: Veröffentlichung d. 2. Drafts Deadline für Kommentierung: Ende 2004

11 Genotoxische Verunreinigungen 11P. Kasper - Olten 2004 Warum eine Sonderbehandlung für genotoxische Verunreinigungen? Das Schwellenwert-Dogma! Draft EU Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities:.... genotoxic compounds have the potential to damage DNA at any level of exposure and such damage may lead/contribute to tumor development. Thus for genotoxic carcinogens it is prudent to assume that there is no discernable threshold and that any level of exposure carries a risk.

12 Genotoxische Verunreinigungen 12P. Kasper - Olten 2004 Ausnahmen vom Dogma möglich Verschiedene Mechanismen für genotoxische Substanzen, für die ein Schwellenwert angenommen wird –Interaction with mitotic spindle –Topoisomerase inhibition –Inhibition of DNA synthesis –Metabolic overload –Physiological disturbances (e.g. hypo- & hyperthermia) Berechnung d. Permitted Daily Exposure (ICH Q3C): No Observed Effect Level (NOEL) aus geeigneter Tierstudie und Uncertainty Factors PDE (mg/day) = F1 x F2 x F3 x F4 x F5 NOEL (mg / kg) x human bodyweight (50 kg)

13 Genotoxische Verunreinigungen 13P. Kasper - Olten 2004 Akzeptable Höchstgrenzen für genotoxische Verunreinigungen mit Wirkschwelle Beispielrechnung f. Aneugen Spindelinhibitor, positiv im Maus-Mikrokerntest, NOEL = 24 mg/kg F1 = 12 (scaling from mouse to human) F2 = 10 (inter-individual variation) F3 = 10 (short-term study) F4 = 1 (threshold established, not severe) F5 = 1 (NOEL determined) PDE = 24 mg / kg x 50 kg 12 x 10 x 10 x 1 x 1 = 1 mg/day g/day (20000) ppm dose of drug impurity limit Limits für Verunreinigung in ppm im Arzneimittel bei unterschiedl. Tagesdosen:

14 Genotoxische Verunreinigungen 14P. Kasper - Olten 2004 Akzeptable Höchstgrenzen für genotoxische Verunreinigungen ohne Wirkschwelle? Bestimmendes Prinzip: As Low As Reasonably Practicable! ( ALARP principle) –Rechtfertigung der Herstellungsstrategie: Kann Verunreinigung durch Veränderung der Wirkstoff-Synthese vermieden werden? –Evaluierung der Anstrengungen zur best möglichen Reduzierung Toxikologische Bewertung akzeptabler Höchstmengen basiert auf dem Konzept des Acceptable Risks –Methoden richten sich nach Quantität & Qualität d. verfügbaren Daten

15 Genotoxische Verunreinigungen 15P. Kasper - Olten 2004 Akzeptable Höchstgrenzen für genotoxische Verunreinigungen ohne Wirkschwelle? Daten aus Kanzerogenitätsstudien vorhanden: Extrapolation aus dem Hochdosisbereich des Tierversuchs in den Bereich des für den Menschen hinnehmbaren Risikos –1 zusätzlicher Krebstodesfall bei lebenslang exponierten Personen: virtually safe dose –für Arzneimittel akzeptiert: lifetime excess risk of cancer Daten aus Kanzerogenitätsstudien nicht vorhanden: –für Verunreinigungen i.d.R. nur In-vitro-Gentoxdaten / SAR –Berechnung sog. Safety Multiples nicht akzeptabel (Gentoxdaten für hazard ID nicht risk assessment!) –Substanz(daten)-spezifische Ableitung akzeptaler Limits unmöglich

16 Genotoxische Verunreinigungen 16P. Kasper - Olten 2004 Threshold of Toxicological Concern (TTC) Allgemein gültiger Schwellenwert für eine tägliche Aufnahmemenge (auch für Chemikalien unbekannter Toxizität), unterhalb dessen ein signifikantes Risiko für die menschliche Gesundheit praktisch nicht gegeben ist. Ursprünglich von FDA entwickelt (Threshold of Regulation) as a level low enough to ensure that public health is protected, even in the event that a substance exempted from regulation as a food additive is later found to be carcinogenic.

17 Genotoxische Verunreinigungen 17P. Kasper - Olten 2004 Threshold of Toxicological Concern (TTC) Herleitung basiert auf einer Analyse der Wirkstärke von über 700 chemischen Kanzerogenen der carcinogenic potency database von Gold et al. –Abschätzung eines Schwellenwertes, der mit ausreichend großer Wahrscheinlichkeit das Lebenszeit-Krebsrisiko von 1x10 -6 nicht übersteigt: 1.5 µg/Person/Tag (= keine Sicherheitsbedenken!) –in der Datenbank sind genotoxische und nicht-genotoxische Kanzerogene berücksichtigt!

18 Genotoxische Verunreinigungen 18P. Kasper - Olten 2004 Cancer Potency Data Base (CPDB) (http://potency.berkeley.edu/cpdb.html) enthält Daten aus 5733 Experimenten mit 1364 Substanzen (alle Bioassays d. NCI/NTP & valide publ. Daten) > 700 (Nager-) Kanzerogene TD 50 als standardisiertes Maß für die kanzerogene Wirkstärke (carcinogenic potency) TD 50 -Werte d. DB variieren um Faktor 10 7 !

19 Genotoxische Verunreinigungen 19P. Kasper - Olten 2004

20 Genotoxische Verunreinigungen 20P. Kasper - Olten Risikohöhe (Krebs) TD 50 aus Nagerlangzeitstudie bestimmt tägliche Aufnahmemenge (µg/day) Lineare Extrapolation aus dem Hochdosisbereich (TD 50 ) des Tierversuchs in den Bereich des für den Menschen hinnehmbaren Risikos rein formales Vorgehen; keine Berücksichtigung von biologischen Aspekten sehr konservatives Vorgehen (i. d. meisten Fällen erhebliche Überschätzung des Risikos) Abschätzung auf der sicheren Seite 1 zusätzlicher Krebstodesfall bei 1 Mio. exponierten Patienten

21 Genotoxische Verunreinigungen 21P. Kasper - Olten 2004 Distribution of TD 50 s for 343 rodent carcinogens from Gold et al. (1984) CPD and distri- bution of 1 x risks calculated by linear extrapolation from the TD 50 s (modified from Rulis 1989 & Munro et al. 1999) -log 10 Dose - mg/kg bodyweight/day 12 1,5 µg/day Relative Probability Density Gold et al. Carcinogens TD 50 s Gold et al. Carcinogens Shifted to 1 x10 -6 Risk 1 2 From TD 50 s distribution to 1x10 -6 Risk distribution

22 Genotoxische Verunreinigungen 22P. Kasper - Olten 2004 Erweiterung der CPDB erbrachte keine Veränderung der Potency distribution curve! Rulis 1986/1989: 343 carcinogens Munro 1990: 492 carcinogens Cheeseman et al. 1999: 709 carcinogens Kroes et al. 2004: 730 carcinogens Gold et al. potency data base = repräsentativ für alle Kanzerogene

23 Genotoxische Verunreinigungen 23P. Kasper - Olten 2004 Probability of a target risk not being exceeded at various threshold values > Threshold value (µg/day Target risk Target risk 100% 50% 20% 10% Percentage of chemicals presumed carcinogenic (modified from Munro 1999) CHMP risk management decision: A 90% probabilty of not exceeding a lifetime cancer risk is a sufficient safety level

24 Genotoxische Verunreinigungen 24P. Kasper - Olten 2004 Aflatoxin-like compounds Aromatic amines Aromatic nitrates Azo compounds Azoxy compounds Benzidine derivatives Carbamates Heavy metal containing comp. Highly chlorinated comp. Hydrazines Miscellaneous ashby Furyl Comp. N-Nitroso Compounds Organophosphorus comp. Steroids Strained rings Tetrahalogenated dibenzodioxins and dibenzofurans (2,3,7,8) Vinyl containing compounds Numbers and fractions of compounds in different structural groups that are estimated to give a risk greater than one in a million at different intake levels = 1.5 µg/day for 1 x risk Recent evaluation by ILSI Europe (Kroes et al. 2004) Cohort of Concern: significant group number with a risk > risk

25 Genotoxische Verunreinigungen 25P. Kasper - Olten 2004 Anwendung eines angemessenen TTC-Wertes für genotoxische Verunreinigungen in Arzneistoffen alle Substanzen & Cancer lifetime risk TTC von 1.5 µg/Tag genotoxische Substanzen & Cancer lifetime risk TTC von 0.15 µg/Tag (Grundlage: Evaluation durch ILSI Europe Task Group, Kroes et al. 2004) genotoxische Verunreinigungen in AM & Cancer lifetime risk TTC von 1.5 µg/Tag

26 Genotoxische Verunreinigungen 26P. Kasper - Olten Daily Dose of Drug [g] Limit of Impurity [ppm] Limit of Impurity [ppm] = 1.5 µg Daily Dose of Drug [g] TTC translated into ppm impurity in drug 0.1 ppm 1 ppm 10 ppm Analytical control: impractical? technically challenging readily achievable

27 Genotoxische Verunreinigungen 27P. Kasper - Olten 2004 TTC > 1.5 µg/Tag möglich (plausible Begründung erforderlich) Behandlungs- (Expositions-)dauer < 30 Tage Indikation (banal vs. lebensbedr. / Alternativen?) Patientenpopulation Toxizität d. Verunreinigung in Relation zur aktiven Substanz andere Pfade mit deutlich höherer Exposition (z.B. Nahrung) bekannt

28 Genotoxische Verunreinigungen 28P. Kasper - Olten 2004 TTC-Konzept als praktisches, aber beschränktes Hilfsmittel zur Festlegung hinnehmbarer Risiken TTC-Wert (1,5 µg/Tag) suggeriert Präzision, die er nicht besitzt!! Begriff TTC missverständlich: Überschreitung des Wertes bedeutet nicht zwangsläufig Level of Concern Probabilistischer Ansatz: TTC definiert kein Nullrisiko

29 Genotoxische Verunreinigungen 29P. Kasper - Olten 2004 Vorteile für die Anwendung des TTC-Konzeptes kann ohne (toxikologische) Daten angewendet werden wissenschaftlich aus großer Datenbasis abgeleiteter Schwellenwert (im Gegensatz zur eher willkürlichen Festlegung von UFs) konservativer Ansatz mit niedrigen ppm-Werten (Akzeptanz!) gewährleistet ein konsistenteres Vorgehen in der Kontrolle genotoxischer Verunreinigungen (verglichen mit bisheriger case-by-case-Festlegung v. Grenzwerten) bereits akzeptiert für andere regulatorische Zwecke (aber nicht explizit für genotoxische Substanzen)

30 Genotoxische Verunreinigungen 30P. Kasper - Olten 2004 Sufficient evidence for threshold-related mechanism of genotoxicity? Genotoxic impurity: Evidence from in vivo and/or in vitro studies No Negligible risk 1) Presence of genotoxic impurity unavoidable? Use alternative w/o genotoxic impurity No Level as low as reasonably practicable? Yes No Reduce to as low as reasonable level No Does estimated intake exceed TTC* of 1.5 µg/day? Yes Restrict or reject applied use Yes Intake level >1.5 µg/day acceptable? 2 ) No Negligible/ acceptable risk Yes Calculate PDE* (NOEL/UF* analysis): Safe exposure? Yes No Reduce to safe level No further action Decision Tree for Assessment of Acceptability of Genotoxic Impurities EU Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities CPMP/SWP/5199/02


Herunterladen ppt "Position Paper on the Limits of Genotoxic Impurities 1 Swiss Association for Quality Verunreinigungen in Arzneimitteln: Analytik & Toxikologie 14. Oktober."

Ähnliche Präsentationen


Google-Anzeigen