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Stochastic Simulation Hauptseminar 11.07.2007 Ludwig Geistlinger.

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1 Stochastic Simulation Hauptseminar Ludwig Geistlinger

2 Gliederung 1. Problemstellung 2. Deterministische Methode 3. Stochastische Methode 4. Effizienzverbesserung 5. Anwendung

3 1. Problemstellung

4 Gegeben: räumlich homogenes Volumen V N chemisch aktive Spezies S i ( i = 1, …, N ) X i := aktuelle Anzahl von Molekülen der Art S i in V M chemische Reaktionen R μ ( μ = 1, …, M ) R μ durch Reaktionskonstante k μ charakterisiert

5 A D CD B B B C C C DA A B D A B AB C D A A A 1. Problemstellung X i = { 8, 6, 5, 5} N = 4 S i = { A, B, C, D } R μ = { A B, 2A C, A+D 2A } k μ = { k 1, k 2, …, k 6 } + + +

6 1. Problemstellung Zielstellung: Bestimmung bzw. Simulation der Zeitevolution aller X i Zeit t Konzentration c c Eq Xi(t)Xi(t)

7 2. Deterministische Methode 2.1 Exkurs Differentialgleichungen 2.2 Zwei Beispiele 2.3 Probleme dieser Methode

8 2. Deterministische Methode 2.1 Exkurs Differentialgleichungen Ableitung als Änderungsrate (hier: Änderung der Konzentration pro Zeit) Anfangswertprobleme mit Diff.glg. erster Ordnung: gegeben: (A) Diff.glg.: Allgemeine Lösung: (B) Anfangsbedingung: x(t 0 ) = x 0 ergibt spezielle Lösung

9 2. Deterministische Methode 2.2 Zwei Beispiele (1) mit X(0) = X 0 X(t) … kontinuierliche Fkt., die die Anzahl der Moleküle der Species X in V zum Zeitpunkt t repräsentiert (A) Aufstellen der Differentialgleichung: (B) Lösen der Differentialgleichung: (C) Einsetzen der Anfangsbedingung:

10 2. Deterministische Methode (2) Aufstellen der Differentialgleichungen:

11 2.3 Probleme der deterministischen Methode 2. Deterministische Methode Keine Berücksichtigung von Korrelationen Keine Berücksichtigung von Fluktuationen Problembereich Differentialgleichungen (Berechnung, Eindeutigkeit, Existenz) … Alternative(n) ?

12 3. Stochastische Methode 3.1 Die Idee 3.2 Der Algorithmus 3.3 Simulation mit COPASI

13 3. Stochastische Methode 3.1 Die Idee det. Methode: Reaktionskonstanten Reaktionsraten N gekoppelte Differentialgleichungen stochastische Methode: Reaktionskonstanten Reaktionswahrscheinlichkeiten Random Walk auf einer N-dimensionalen Markov-Kette Simulation über eine Master-Equation

14 3. Stochastische Methode Master Equation Bsp.:

15 Fundamentalhypothese: k μ … Wahrscheinlichkeit, dass eine bestimmte Kombination von Reaktanden im nächsten Zeitintervall gemäß R μ reagiert h μ … Anzahl der unterschiedlichen Kombinationen von Reaktanden für R μ zum Zeitpunkt t in V h μ k μ … Wahrscheinlichkeit, dass eine R μ Reaktion im nächsten Zeitintervall in V auftritt 3. Stochastische Methode

16 Dichtefunktion der Reaktionswahrscheinlichkeit P(τ, μ) … Wahrscheinlichkeit zum Zeitpunkt t, dass die nächste Reaktion in V im Zeitintervall [ t, t + τ ] auftritt und eine Reaktion des Typs R μ ist P(R μ tritt auf) P(Keine Reaktion)

17 3.2 Der Algorithmus 3. Stochastische Methode Schritt 1 (Initialisierung) t = 0 :X i = X i (0)k μ h μ k μ Schritt 2 (Monte Carlo) generiere Zufallspaar (τ, μ) aus P( τ, μ) Schritt 3 (Evolution) t = t + τ : X i = X i + X i Berechne h μ k μ neu Schritt 4 (Terminierung) t > t stop oderalle h μ = 0

18 3.2 Der Algorithmus 3. Stochastische Methode Schritt 1 (Initialisierung) t = 0 :X i = X i (0)k μ = k μ (0) h μ k μ Schritt 2 (Monte Carlo) generiere Zufallspaar (τ, μ) aus P( τ, μ) Schritt 3 (Evolution) t = t + τ : X i = X i - X i Berechne h μ k μ neu Schritt 4 (Terminierung) t > t stop oderalle h μ = 0

19 3. Stochastische Methode Generierung eines Zufallpaares (τ, μ) aus P(τ, μ) Konditionieren: τ ist stetig (0 τ < ) und μ ist diskret (μ = 1, 2, …, M) ! a μ = h μ k μ Substitution

20 Generierung eines Zufallpaares (τ, μ) aus P(τ, μ) 3. Stochastische Methode

21 3.2 Der Algorithmus 3. Stochastische Methode Schritt 1 (Initialisierung) t = 0 :X i = X i (0)k μ = k μ (0) h μ k μ Schritt 2 (Monte Carlo) generiere Zufallspaar (τ, μ) aus P( τ, μ) Schritt 3 (Evolution) t = t + τ : X i = X i - X i Berechne h μ k μ neu Schritt 4 (Terminierung) t > t stop oderalle h μ = 0

22 Evolution Verwendung des generierten Zufallpaares (τ, μ): (1) setze: t = t + τ (2) simuliere R μ durch Änderung aller involvierten X i Beispiel: R μ : S 1 + S 2 2S 3 X 1 = X 1 – 1 X 2 = X 2 – 1 X 3 = X Berechne alle a μ neu, in denen die involvierten X i als Reaktanden auftreten 3. Stochastische Methode

23 3.2 Der Algorithmus 3. Stochastische Methode Schritt 1 (Initialisierung) t = 0 :X i = X i (0)k μ = k μ (0) h μ k μ Schritt 2 (Monte Carlo) generiere Zufallspaar (τ, μ) aus P( τ, μ) Schritt 3 (Evolution) t = t + τ : X i = X i - X i Berechne h μ k μ neu Schritt 4 (Terminierung) t > t stop oderalle h μ = 0

24 3.3 Simulation mit COPASI 3. Stochastische Methode COPASI … COmplex PAthway SImulator Y(t)Y(t) X(t)X(t)

25 3. Stochastische Methode DM (Direct Method) … direkte Generierung von μ und τ mit Inversionsmethode benötigt 2 Zufallszahlen pro Iteration FDM (First Reaction Method) 1.Generiere für jede Reaktion τ μ 2.Durchlaufe Reaktion mit niedrigstem τ μ benötigt M Zufallszahlen pro Iteration

26 4. Effizienzverbesserung 4.1 Verbesserungen im Überblick 4.2 LDM 4.3 Tau-Leaping

27 4.1 Verbesserungen im Überblick 1.NRM (Next Reaction Method): Erstellung eines dependency graph Verwendung einer indizierten priority queue Wiederverwendung von Zufallszahlen 2.ODM (Optimized Direct Method): Umordnung der Reaktionen nach Häufigkeit Bedarf einer Prä-Simulation 3.SDM (Sorting Direct Method): Dynamisches ordnen der Reaktionen 4. LDM (Logarithmic Direct Method) 4. Effizienzverbesserung

28 gibt an, welche a μ verändert werden müssen (geg. R μ )

29 4.1 Verbesserungen im Überblick 1.NRM (Next Reaction Method): Erstellung eines dependency graph Verwendung einer indizierten priority queue Wiederverwendung von Zufallszahlen 2.ODM (Optimized Direct Method): Umordnung der Reaktionen nach Häufigkeit Bedarf einer Prä-Simulation 3.SDM (Sorting Direct Method): Dynamisches ordnen der Reaktionen 4. LDM (Logarithmic Direct Method) 4. Effizienzverbesserung

30 Effiziente Verwaltung der absoluten Reaktionszeiten Indexstruktur Label Index Zeit Zeiger

31 4.1 Verbesserungen im Überblick 1.NRM (Next Reaction Method): Erstellung eines dependency graph Verwendung einer indizierten priority queue Wiederverwendung von Zufallszahlen 2.ODM (Optimized Direct Method): Umordnung der Reaktionen nach Häufigkeit Bedarf einer Prä-Simulation 3.SDM (Sorting Direct Method): Dynamisches ordnen der Reaktionen 4. LDM (Logarithmic Direct Method) 4. Effizienzverbesserung

32 Kostenintensivster Schritt der Methode ist das Auffinden der nächsten ablaufenden Reaktion im System Propensities werden beinahe zweimal aufsummiert Suchtiefe im zweiten Schritt liegt in O(M) LDM (Logarithmic Direct Method)

33 4. Effizienzverbesserung Idee Binäre Suche Speichern aller M partiellen Summen in einem Array Binäre Suche: Wiederholtes Aufteilen des Suchintervalles in 2 Hälften Test: subtotal[μ–1] key < subtotal[μ] mit key := r 2 a Suchtiefe für binäre Suche liegt bei O(logM)

34 4.3 Tau-Leaping Approximation 4. Effizienzverbesserung Überspringen von Reaktionsereignissen D μ (τ) … Anzahl der Läufe durch R μ im Intervall [t, t + τ] Wähle τ : - größtmöglich - jedoch klein genug, dass sich a μ nicht signifikant ändern (leap condition) Approx.: Update:

35 5. Anwendung

36 24 h Simulation einer Säugerzelle zelluläre Uhr durch oszillierende Protein Feedback Loops Einteilung der Reaktionen in Reaktionsklassen (Bedarf einer zusätzlichen Zufallszahl !) Analyse der Stabilität der Uhr gegenüber: (a) molekularem Rauschen (b) Knockout von Schlüsselgenen / -Proteinen

37 Zusammenfassung

38 Bestimmung / Simulation der Evolution von N chemischen Spezies in Reaktionsnetzwerk von M Reaktionswegen Deterministische Methode: Lösung N gekoppelter Differentialgleichungen Stochastische Methode: 4-Schritte-Simulation Dichtefunktion der Reaktionswahrscheinlichkeit Generierung zweier Zufallszahlen Verschiedene Möglichkeiten der Effizienzverbesserung Simulation komplexer Netzwerke Zusammenfassung

39 Literatur

40 Differentialgleichungen: [1] D. Jordan, P. Smith: Mathematical Techniques, Oxford Univ. Press, 1994 [2] O. Levenspiel: Chemical Reaction Engineering, John Wiley & Sons, 1999 Stochastische Methode: [3] D. Gillespie: A General Method for Numerically Simulating the Stochastic Time Evolution of Coupled Chemical Reactions, Jrn. of Comp. Phys. 22, , 1976 [4] D. Gillespie: Exact Stochastic Simulation of Coupled Chemical Reactions, Jrn. Of Phys. Chem. 81, , 1977 Effizienzverbesserung: [5] M. Gibson, J. Bruck: Efficient exact stochastic simulation of chemical systems with many species and channels, Jrn. of Phys. Chem. 104, , 1999 [6] Y. Cao, H. Li, L. Petzold: Efficient formulation of the stochastic simulation algorithm for chemically reacting systems, J. Chem. Phys. 121, , 2004 [7] H. Li, L. Petzold : Logarithmic Direct Method for Discrete Stochastic Simulation of Chemically Reacting Systems, Jrn. of Chem. Phys., 2006 [8] Y. Cao, D. Gillespie, L. Petzold: Efficient Step Size Selection for the Tau- Leaping Simulation Method, Jrn. Of. Chem. Phys. 124, , 2006 Anwendung [9] D. Forger, C. Peskin: Stochastic Simulation of the Mammalian Circadian Clock, Proceedings of the National Academy of Sciences, 2005 Literatur

41 ENDE


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