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Stochastic Simulation

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Präsentation zum Thema: "Stochastic Simulation"—  Präsentation transkript:

1 Stochastic Simulation
Hauptseminar Ludwig Geistlinger

2 Gliederung 1. Problemstellung 2. Deterministische Methode
3. Stochastische Methode 4. Effizienzverbesserung 5. Anwendung

3 1. Problemstellung

4 → räumlich homogenes Volumen V
1. Problemstellung Gegeben: → räumlich homogenes Volumen V → N chemisch aktive Spezies Si ( i = 1, …, N ) Xi := aktuelle Anzahl von Molekülen der Art Si in V → M chemische Reaktionen Rμ ( μ = 1, …, M ) → Rμ durch Reaktionskonstante kμ charakterisiert

5 + + + N = 4 Si = { A, B, C, D } Xi = { 8, 6, 5, 5} Rμ = { A ↔ B,
1. Problemstellung C B + N = 4 D A A B Si = { A, B, C, D } D + A Xi = { 8, 6, 5, 5} C A A C D Rμ = { A ↔ B, 2A ↔ C, A+D ↔ 2A } D C B C B A + D A B kμ = { k1 , k2, …, k6 } A B

6 Bestimmung bzw. Simulation der Zeitevolution aller Xi
1. Problemstellung Zielstellung: Bestimmung bzw. Simulation der Zeitevolution aller Xi Xi(t) Konzentration c cEq Zeit t

7 2. Deterministische Methode
2.1 Exkurs Differentialgleichungen 2.2 Zwei Beispiele 2.3 Probleme dieser Methode

8 2.1 Exkurs Differentialgleichungen
2. Deterministische Methode 2.1 Exkurs Differentialgleichungen → Ableitung als Änderungsrate (hier: Änderung der Konzentration pro Zeit) → Anfangswertprobleme mit Diff.glg. erster Ordnung: gegeben: (A) Diff.glg.: → Allgemeine Lösung: (B) Anfangsbedingung: x(t0) = x0 → ergibt spezielle Lösung

9 2.2 Zwei Beispiele (1) mit X(0) = X0
2. Deterministische Methode 2.2 Zwei Beispiele (1) mit X(0) = X0 X(t) … kontinuierliche Fkt., die die Anzahl der Moleküle der Species X in V zum Zeitpunkt t repräsentiert (A) Aufstellen der Differentialgleichung: (B) Lösen der Differentialgleichung: (C) Einsetzen der Anfangsbedingung:

10 → Aufstellen der Differentialgleichungen:
2. Deterministische Methode (2) → Aufstellen der Differentialgleichungen:

11 2.3 Probleme der deterministischen Methode
2. Deterministische Methode 2.3 Probleme der deterministischen Methode → Keine Berücksichtigung von Korrelationen → Keine Berücksichtigung von Fluktuationen → Problembereich Differentialgleichungen (Berechnung, Eindeutigkeit, Existenz) … Alternative(n) ?

12 3. Stochastische Methode
3.1 Die Idee 3.2 Der Algorithmus 3.3 Simulation mit COPASI

13 3.1 Die Idee → det. Methode: Reaktionskonstanten ↔ Reaktionsraten
3. Stochastische Methode 3.1 Die Idee → det. Methode: Reaktionskonstanten ↔ Reaktionsraten N gekoppelte Differentialgleichungen → stochastische Methode: Reaktionskonstanten ↔ Reaktionswahrscheinlichkeiten Random Walk auf einer N-dimensionalen Markov-Kette Simulation über eine Master-Equation

14 3. Stochastische Methode
Master Equation Bsp.:

15 Fundamentalhypothese:
3. Stochastische Methode Fundamentalhypothese: kμ … Wahrscheinlichkeit, dass eine bestimmte Kombination von Reaktanden im nächsten Zeitintervall gemäß Rμ reagiert hμ … Anzahl der unterschiedlichen Kombinationen von Reaktanden für Rμ zum Zeitpunkt t in V → hμ kμ … Wahrscheinlichkeit, dass eine Rμ Reaktion im nächsten Zeitintervall in V auftritt

16 Dichtefunktion der Reaktionswahrscheinlichkeit
3. Stochastische Methode Dichtefunktion der Reaktionswahrscheinlichkeit P(τ , μ) … Wahrscheinlichkeit zum Zeitpunkt t, dass die nächste Reaktion in V im Zeitintervall [ t , t + τ ] auftritt und eine Reaktion des Typs Rμ ist P(„Rμ tritt auf“) P(„Keine Reaktion“)

17 3.2 Der Algorithmus Schritt 1 (Initialisierung)
3. Stochastische Methode 3.2 Der Algorithmus Schritt 1 (Initialisierung) t = 0 : Xi = Xi(0) kμ → hμkμ Schritt 2 (Monte Carlo) → generiere Zufallspaar (τ , μ) aus P(τ , μ) Schritt 3 (Evolution) t = t + τ : Xi = Xi + ∆Xi → Berechne hμkμ neu Schritt 4 (Terminierung) t > tstop oder alle hμ = 0

18 3.2 Der Algorithmus Schritt 1 (Initialisierung)
3. Stochastische Methode 3.2 Der Algorithmus Schritt 1 (Initialisierung) t = 0 : Xi = Xi(0) kμ = kμ(0) → hμkμ Schritt 2 (Monte Carlo) → generiere Zufallspaar (τ , μ) aus P(τ , μ) Schritt 3 (Evolution) t = t + τ : Xi = Xi - ∆Xi → Berechne hμkμ neu Schritt 4 (Terminierung) t > tstop oder alle hμ = 0

19 Generierung eines Zufallpaares (τ , μ) aus P(τ , μ) „Konditionieren“:
3. Stochastische Methode Generierung eines Zufallpaares (τ , μ) aus P(τ , μ) „Konditionieren“: → τ ist stetig (0 ≤ τ < ∞) und μ ist diskret (μ = 1, 2, …, M) ! Substitution aμ = hμ kμ

20 Generierung eines Zufallpaares (τ , μ) aus P(τ , μ)
3. Stochastische Methode Generierung eines Zufallpaares (τ , μ) aus P(τ , μ)

21 3.2 Der Algorithmus Schritt 1 (Initialisierung)
3. Stochastische Methode 3.2 Der Algorithmus Schritt 1 (Initialisierung) t = 0 : Xi = Xi(0) kμ = kμ(0) → hμkμ Schritt 2 (Monte Carlo) → generiere Zufallspaar (τ , μ) aus P(τ , μ) Schritt 3 (Evolution) t = t + τ : Xi = Xi - ∆Xi → Berechne hμkμ neu Schritt 4 (Terminierung) t > tstop oder alle hμ = 0

22 → Verwendung des generierten Zufallpaares (τ , μ):
3. Stochastische Methode Evolution → Verwendung des generierten Zufallpaares (τ , μ): (1) setze: t = t + τ (2) simuliere Rμ durch Änderung aller involvierten Xi Beispiel: Rμ: S1 + S2 → 2S3 → X1 = X1 – 1 → X2 = X2 – 1 → X3 = X3 + 2 → Berechne alle aμ neu, in denen die involvierten Xi als Reaktanden auftreten

23 3.2 Der Algorithmus Schritt 1 (Initialisierung)
3. Stochastische Methode 3.2 Der Algorithmus Schritt 1 (Initialisierung) t = 0 : Xi = Xi(0) kμ = kμ(0) → hμkμ Schritt 2 (Monte Carlo) → generiere Zufallspaar (τ , μ) aus P(τ , μ) Schritt 3 (Evolution) t = t + τ : Xi = Xi - ∆Xi → Berechne hμkμ neu Schritt 4 (Terminierung) t > tstop oder alle hμ = 0

24 3.3 Simulation mit COPASI COPASI … COmplex PAthway SImulator Y(t) X(t)
3. Stochastische Methode 3.3 Simulation mit COPASI COPASI … COmplex PAthway SImulator Y(t) X(t)

25 FDM (First Reaction Method) Generiere für jede Reaktion τμ
3. Stochastische Methode DM (Direct Method) … direkte Generierung von μ und τ mit Inversionsmethode → benötigt 2 Zufallszahlen pro Iteration FDM (First Reaction Method) Generiere für jede Reaktion τμ Durchlaufe Reaktion mit niedrigstem τμ → benötigt M Zufallszahlen pro Iteration

26 4. Effizienzverbesserung
4.1 Verbesserungen im Überblick 4.2 LDM 4.3 Tau-Leaping

27 4.1 Verbesserungen im Überblick
4. Effizienzverbesserung 4.1 Verbesserungen im Überblick NRM (Next Reaction Method): Erstellung eines dependency graph Verwendung einer indizierten priority queue Wiederverwendung von Zufallszahlen ODM (Optimized Direct Method): Umordnung der Reaktionen nach Häufigkeit Bedarf einer Prä-Simulation SDM (Sorting Direct Method): Dynamisches ordnen der Reaktionen 4. LDM (Logarithmic Direct Method)

28 → gibt an, welche aμ verändert werden müssen (geg. Rμ)
4. Effizienzverbesserung → gibt an, welche aμ verändert werden müssen (geg. Rμ)

29 4.1 Verbesserungen im Überblick
4. Effizienzverbesserung 4.1 Verbesserungen im Überblick NRM (Next Reaction Method): Erstellung eines dependency graph Verwendung einer indizierten priority queue Wiederverwendung von Zufallszahlen ODM (Optimized Direct Method): Umordnung der Reaktionen nach Häufigkeit Bedarf einer Prä-Simulation SDM (Sorting Direct Method): Dynamisches ordnen der Reaktionen 4. LDM (Logarithmic Direct Method)

30 → Effiziente Verwaltung der absoluten Reaktionszeiten
4. Effizienzverbesserung Label Index Zeit Zeiger Indexstruktur → Effiziente Verwaltung der absoluten Reaktionszeiten

31 4.1 Verbesserungen im Überblick
4. Effizienzverbesserung 4.1 Verbesserungen im Überblick NRM (Next Reaction Method): Erstellung eines dependency graph Verwendung einer indizierten priority queue Wiederverwendung von Zufallszahlen ODM (Optimized Direct Method): Umordnung der Reaktionen nach Häufigkeit Bedarf einer Prä-Simulation SDM (Sorting Direct Method): Dynamisches ordnen der Reaktionen 4. LDM (Logarithmic Direct Method)

32 4.2 LDM (Logarithmic Direct Method)
4. Effizienzverbesserung 4.2 LDM (Logarithmic Direct Method) Kostenintensivster Schritt der Methode ist das Auffinden der nächsten ablaufenden Reaktion im System 1. 2. → Propensities werden beinahe zweimal aufsummiert → Suchtiefe im zweiten Schritt liegt in O(M)

33 → Speichern aller M partiellen Summen in einem Array → Binäre Suche:
4. Effizienzverbesserung Idee „Binäre Suche“ → Speichern aller M partiellen Summen in einem Array → Binäre Suche: Wiederholtes Aufteilen des Suchintervalles in 2 Hälften Test: subtotal[μ–1] ≤ key < subtotal[μ] mit key := r2a → Suchtiefe für binäre Suche liegt bei O(logM)

34 4.3 Tau-Leaping Approximation
4. Effizienzverbesserung 4.3 Tau-Leaping Approximation → Überspringen von Reaktionsereignissen Dμ(τ) … Anzahl der Läufe durch Rμ im Intervall [t, t + τ] → Wähle τ : - größtmöglich - jedoch klein genug, dass sich aμ nicht signifikant ändern (leap condition) Approx.: Update:

35 5. Anwendung

36 24 h Simulation einer Säugerzelle
5. Anwendung 24 h Simulation einer Säugerzelle → zelluläre „Uhr“ durch oszillierende Protein Feedback Loops → Einteilung der Reaktionen in Reaktionsklassen (Bedarf einer zusätzlichen Zufallszahl !) → Analyse der Stabilität der „Uhr“ gegenüber: (a) molekularem Rauschen (b) Knockout von Schlüsselgenen / -Proteinen

37 Zusammenfassung

38 Deterministische Methode: Lösung N gekoppelter Differentialgleichungen
Zusammenfassung Bestimmung / Simulation der Evolution von N chemischen Spezies in Reaktionsnetzwerk von M Reaktionswegen Deterministische Methode: Lösung N gekoppelter Differentialgleichungen Stochastische Methode: Schritte-Simulation Dichtefunktion der Reaktionswahrscheinlichkeit Generierung zweier Zufallszahlen Verschiedene Möglichkeiten der Effizienzverbesserung Simulation komplexer Netzwerke

39 Literatur

40 Differentialgleichungen:
Literatur Differentialgleichungen: [1] D. Jordan, P. Smith: „Mathematical Techniques“, Oxford Univ. Press, 1994 [2] O. Levenspiel: „Chemical Reaction Engineering“, John Wiley & Sons, 1999 Stochastische Methode: [3] D. Gillespie: „A General Method for Numerically Simulating the Stochastic Time Evolution of Coupled Chemical Reactions“, Jrn. of Comp. Phys. 22, , 1976 [4] D. Gillespie: „Exact Stochastic Simulation of Coupled Chemical Reactions“, Jrn. Of Phys. Chem. 81, , 1977 Effizienzverbesserung: [5] M. Gibson, J. Bruck: „Efficient exact stochastic simulation of chemical systems with many species and channels“, Jrn. of Phys. Chem. 104, , [6] Y. Cao, H. Li, L. Petzold: „Efficient formulation of the stochastic simulation algorithm for chemically reacting systems“, J. Chem. Phys. 121, , [7] H. Li, L. Petzold : „Logarithmic Direct Method for Discrete Stochastic Simulation of Chemically Reacting Systems“, Jrn. of Chem. Phys., [8] Y. Cao, D. Gillespie, L. Petzold: „Efficient Step Size Selection for the Tau-Leaping Simulation Method“, Jrn. Of. Chem. Phys. 124, , 2006 Anwendung [9] D. Forger, C. Peskin: „Stochastic Simulation of the Mammalian Circadian Clock“, Proceedings of the National Academy of Sciences, 2005

41 ENDE


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