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VL 8.6. und 15.06. und 22.6.07 Lernen und Gedächtnis: Invertebraten-Modelle Erinnerungssysteme des Säugergehirns (Memory systems) Synaptische Plastizität.

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1 VL 8.6. und und Lernen und Gedächtnis: Invertebraten-Modelle Erinnerungssysteme des Säugergehirns (Memory systems) Synaptische Plastizität und Erinnerung Mechanismen - Kausalität? Stephan Sigrist Bio-Imaging Center/Rudolf Virchow Zentrum Inst. f.klinische Neurobiologie Universität Würzburg

2 Patient M.H. Medialer Temporal-Lappen entfernt MRI

3 Patient H.M.+ andere amnestische Patienten: intakt: Kurzzeit-Erinnerung Intelligenz Motorisches Lernen priming defekt: Erwerben neuer deklarativer (episodischer, semantischer) Langzeit-Erinnerungen (anterograde Amnesie) auch gewisse retrograde Einbußen, aber lange zurückliegende Erinnerungen (Kindheit) sind intakt

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7 Wiedererkennungs-Gedächtnis (recognition memory task): Futter-Belohnung für Adressieren neuer Stimuli In Affen Hippokampus abhängig (bei längerem Zeitabstand) nicht-humane Primaten (Affen) Experimentelle Läsionen des Hippokampus Zeitabstand kritisch

8 Affe: Amygdala nicht Teil des deklarativen Erinnerungssystems Alleinige Deletion des Hippokampus: subtilere Defekte, Gleichzeitige Entfernung der assoziierten Cortexareale (parahippokampal): schwere Amnesie Vergleichbare Organisation des deklarativen Erinnerungsystems in Affe und Nager

9 Hippokampale Funktionen in Nagern: Morris water maze Orientierung an Landmarken in Raum, Plattform nicht sichtbar

10 Ratten mit Läsion des Hippokampus: Lernen einfache (räumliche) Unterscheidungen z.B. Finden der Plattform von immer derselben Startposition (cued test) -> Verhaltenskontrolle anhand visueller/sensorischer Stimuli noch möglich ABER: Defekte Integration episodischer Erinnerung, kein flexibler Einsatz von Erinnerung während Verhaltens (keine Erfahrungsübertragung: kein Finden der Plattform bei wechselnder Startposition) Hippokampus auch für flexiblen Einsatz nicht-räumlicher Erinnerungen essentiell (z.B Lernen indirekter olfaktorischer Assoziationen) Feuermuster hippokampaler Neurone in in vivo Ableitungen: Assoziative Relationen (Koinzidenz von Objekten, place + odor cells)

11 Schaltdiagramm des Hippokampus

12 Place cells, Koordination von Erregungssequenzen zwischen Kortex and Hippokamous

13 Hippokampus Theorie Konsolidierung/Restrukturierung von Erinnerungen Medial temporaler Cortex (Hippokampus & Co.) Kortex Experimentelle Schädigung des Hippokampus kurz ( wenige Tage) nach Lernen interferiert mit Erinnerung Information über Gelerntes: verteilt über Kortex Hippokampus: mehrfaches Aufrufen der Erinnerungen in Postphase -> langfristig: Verknüpfung der Erinnerungsinhalte mit intra-kortikalen Erinnerungsnetzwerken

14 Neostriatum = Teil der Basalganglien, Cerebellum = Kleinhirn

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16 Prozedurale Erinnerung (Motorische Erinnerung): 2 Subsysteme: Gewohnheiten/Fähigkeiten (Habits /Skills) stereotyp, unbewusst, von Verfeinerung motorischer Muster bis zu Skifahren, Klavierspielen etc. Neostriatum: somatosensorischer und motorischer Input vom Kortex Output: Thalamus und motorischer Kortex, d.h. primär Modulation von motorischen Routinen aber keine direkte Kontrolle des motorischen Outputs Sensorisch - motorische Anpassung (z.B. Anpassung von Reflexen) Kleinhirn: Input von begrenztem Kortex-Areal, Output zum Thalamus reziproke Verbindung zum spinalen System, d.h. direkte Kontrolle des motorischen Outputs

17 Prozedurale Erinnerung (Motorische Erinnerung): 2 Subsysteme: Gewohnheiten/Fähigkeiten (Habits /Skills) stereotyp, unbewusst, Verfeinerung motorischer Muster bis zu Skifahren, Klavierspielen NEOSTRIATUM (Teil der Basalganglien): Input: somatosensorischer und motorischer Kortex; Output: Thalamus und motorischer Kortex -> primär Modulation von motorischen Routinen aber keine direkte Kontrolle des motorischen Outputs -> Erwerb spezifischer Stimuli - Antwort Assoziationen Sensorisch - motorische Anpassung (z.B. Anpassung von Reflexen) Kleinhirn: Input von begrenztem Kortex-Areal, Output zum Thalamus berühmtes Beispiel: eyeblink response test in Kaninchen reziproke Verbindung zum spinalen System, d.h. direkte Kontrolle des motorischen Outputs

18 T-maze test: Aufsuchen des belohnten Arms Lern-Strategien: 1.gleichen Platz im Raum aufsuchen (place) 2.gleiche Bewegungsantwort (z.B. links abbiegen) (response) 180°C Drehung (gleicher Platz aber unterschiedliche Bewegungsantwort): Differenzierung der Lernstrategien

19 Eine Woche Training in Originalposition, 180°C Test (1) zweite Woche Training (overtraining) in Originalposition, 180°C Test (2) Kontrolle: Test (1): place, Test (2): response Pharmakologische Blockade des Hippokampus: Test (1): kein Lernen, Test (2) response Pharmakologische Blockade des Neostriatum: Test (1): place, Test (2) place Initial: place Strategie via Hippokampus, overtraining: Response Strategie Aber: place Strategie kann reaktiviert werden

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21 Amygdala (Mandelkern): Aufnahme emotionaler Information, Ausprägung von Emotionen + Emotionale Einfärbung zuvor neutraler Stimuli

22 Furcht-Konditionierung (fear conditioning) Ton (CS) gepaart mit Elektroschock (US) Freezing nach CS (Ton) = cued fear conditioning Amygdala Freezing schon bei Kontext = contextual fear conditioning Amygdala + Hippocampus

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24 Lernverhalten (sub)zelluläres Substrat SYNAPTISCHE PLASTIZITÄT

25 Was bedeutet synaptische Plastizität (SP)? Wo im Gehirn wird SP beobachtet? Welche Eigenschaften machen SP zu einem plausiblen Substrat für Lernen/Gedächtnis? Welche Hinweise liegen für eine kausale Beziehung zwischen SP und Lernen/Gedächtnis vor?

26 VL 8.6. und und Lernen und Gedächtnis: Invertebraten-Modelle Erinnerungssysteme des Säugergehirns (Memory systems) Synaptische Plastizität und Erinnerung Mechanismen - Kausalität? Stephan Sigrist Bio-Imaging Center/Rudolf Virchow Zentrum Inst. f.klinische Neurobiologie Universität Würzburg

27 n = m n > m n > m brain neuron synapse adapted from Jürgen Klingauf

28 adapted from Andreas Prokop

29 Hippokampus

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31 LTP (Gyrus dentate) LTD (CA1 Hippokampus) Löschen von LTP (Gyrus dentate) Phänomene synaptischer Plastizität

32 Klassische Eigenschaften von LTP: relevant für mögliche Rolle in Lernen/Gedächtnis Persistenz - Lernen/Gedächtnis dauern länger als Induktionsphase Input-Spezifität - genügend Speicherkapazität Assoziativität, Kooperativität - Verknüpfung von Informationen

33 LTP ist persistent

34 Klassische Eigenschaften von LTP: relevant für mögliche Rolle in Lernen/Gedächtnis Persistenz - Lernen/Gedächtnis dauern länger als Induktionsphase Input-Spezifität - genügend Speicherkapazität Assoziativität, Kooperativität - Verknüpfung von Informationen

35 Or simpler: cells that fire together wire together

36 LTP: Input-Spezifität und Assoziativität

37 Plastizitätsmechanismen sind divers (Eigenschaften nicht immer klassisch

38 Molekulare Mechanismen synaptischer Plastizität

39 LTP: Input-Spezifität und Assoziativität

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