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Wann denke ich an Tumor ? Zwei Beispiele aus der Praxis v d M: 63J w 24.11.09 Lumbalgie 30.11.09 Schmerz Unterbauch seit 3 Tagen in 8 Wo 10 kg Verlust;

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Präsentation zum Thema: "Wann denke ich an Tumor ? Zwei Beispiele aus der Praxis v d M: 63J w 24.11.09 Lumbalgie 30.11.09 Schmerz Unterbauch seit 3 Tagen in 8 Wo 10 kg Verlust;"—  Präsentation transkript:

1 Wann denke ich an Tumor ? Zwei Beispiele aus der Praxis v d M: 63J w Lumbalgie Schmerz Unterbauch seit 3 Tagen in 8 Wo 10 kg Verlust; Sono Gyn: Flüss. Douglas Ct abdm: Tumor im Pancreas Korpus/Schwanz massive Lebermets. Lymphangiosis CEA: 2407 ug/l < 3,0 CA U/ml < 37 CT abdm Therapie: palliativ mit Gemzar + Tarceva PKMD HMS

2 Wann denke ich an Tumor ? Zwei Beispiele aus der Praxis H-D D: 59J m seit 3/09 rez. Oberbauchkrämpfe; ERCP / EPT bil. Pankr.; Choledocholithiasis, CT: n.a. 24h 5-OH Indolessigsäure, NSE, CEA, CA 19-9; Buscopan/Tramal 100 i.m. hilft Plan: Hämoccolt 1x/q; CT abdm 1x/J; CEA 1x/J Stat. Reha-Massnahme: Fango und Tango PKMD HMS

3 1.Quellen 2.Der asymptomatische Patient mit Normalrisiko 3.Der symptomatische Patient mit Risikofaktoren 4.Ausgewählte Tumore des GI - Traktes 5.Tumorimmunologie PKMD HMS Wann denke ich an Tumor ?

4 Wann denke ich an Tumor ? 1. Quellen Charité: Harrison`s Innere Medizin 15. Auflage 2003 Janeway`s immuno biology 7 th ed. Garland 2008 Homepage ESMO und ASCO Google web Google images PKMD HMS

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9 Wann denke ich an Tumor ? 2. der asymptomatische Patient Screening: Charité (2003), S Qulatitätskriterien des Screenings Nachteile, pitfalls Spezifität Sensitivität anerkannte Screening Verfahren Tumor Impfung Serum Tumormarker PKMD HMS

10 Qulatitätskriterien des Screenings >Möglichkeit der Früherkennung bei asymptomatischen Patienten um Morbidität und Mortalität zu verringern Früherkennung an sich hat noch keinen Nutzen Behandlung im frühen Stadium nur, wenn Ergebnisse besser Ursachenspezifische Mortalität nicht Überlebenszeit nach Diagnose Grundsätzlich nicht zur Krebsdiagnostik, Möglichkeit durch Biopsie Sensitivität, Spezifität, pos. Vorhersagewert, neg. Vorhersagewert PKMD HMS

11 BegriffDefinition SensitivitätAnteil von Personen mit Merkmal und pos. Test SpezifitätAnteil von Personen ohne Merkmal und neg. Test pos. VorhersagewertAnteil von Personen mit pos. Test und dem Merkmal neg. VorhersagewertAnteil von Personen mit neg. Test ohne das Merkmal PKMD HMS

12 Guajak Test oder Haemoccult Test Sensitivität:20% bis 40% Steigerung:durch Wiederholung auf 90% falsch positiv:Fleischkonsum, Naso- Oro- Pharyn.bltg falsch negativ:Ascorbinsäure (Vitamin C) Die Sterblichkeitsrate am kolorektalen Karzinom kann durch wiederholten Guajak Test um 20% gesenkt werden Anspruch:ab 450 J alle 2 J ??? Alternativen:Haematoporphyrin Test Immunologische Tests PKMD HMS

13 anerkannte Screening Verfahren Sigmoidoskopie / Coloskopie Test auf occultes Blut Papanicolaou-Abstrich Selbstuntersuchung der Brust nicht mehr empfohlen Ärztliche Brustuntersuchung Mammographie Hautkrebsscreening PSA, rektale Prostata-Untersuchung, Ultraschall PKMD HMS

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18 Euro EBM Vorsorgeziffern ZifferWert Beschreibung ,87Krebsfrüherkennung Frau ,19Krebsfrüherkennung Mann ,97Gesundheitsuntersuchung ,76Zytologische Untersuchung ,45Haemoccult Test ,16Beratung nach § 4 chron. krank nach dem geboren PKMD HMS

19 Euro EBM Vorsorgeziffern ZifferWert Beschreibung ,16Beratung Früherkennung kolorect. kolorectales Karzinom ,76totale Koloskopie ,56Zuschlag Polypenabtragung ,97Histologie bei Koloskopie ,99Früherkennung Hautkrebs ,84 Zuschlag zu Hautscreening PKMD HMS

20 Welche Bedeutung haben Herr Hess und seine Arthusritter aus dem Kyphhäuserberg eigentlich für mich als Hausarzt in Minden? Interessiert mich der EBM überhaupt? Mein Verhältnis zu Ihnen als Gastroenterologen interessiert mich sehr wohl: ich will nicht Ihre wertvolle Zeit stehlen. Medizin nach Wissenschaft und nicht nach Geld PKMD HMS

21 Wann denke ich an Tumor ? 3. der symptomatische Patient Appetitlosigkeit Gewichtsverlust Schwäche Schmerzen Fieber Schwitzen Juckreiz rektale Blutung Konstipation, Stuhlkalieber klein PKMD HMS

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23 Serum Tumormarker nicht für Früherkennung und nicht für Primärdiagnostik geeignet nur bei symptomatischen Patienten detection diagnosis managemant in combination with biopsy and us ct mri zur Prognosestellung zur Therapieüberwachung zur Früherkennung von Rezidiven PKMD HMS

24 ASCO`s Guideline on Tumormarkers in Gastroinrestinal Cancers

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26 Serum Tumormarker SymbolNameFunktion CEAcarcinoembryonic antigencolorectal cancer CA 19-9cancer antigen 19-9pancreatic cancer AFPalpha feto proteinLebermetastasen PSAprostate specific antigennicht empfohlen P53nicht empfohlen Rasintrazelluläres Signalproteinsiehe Tumorimmunologie DCCdeleted in colon cancernicht empfohlen TSThymidine synthasesiehe Tumorimmunologie TPThymidine phosphtase siehe Tumorimmunologie DPDDihydropyrimidine dehydrogenase MSImicrosatellite instability siehe Tumorimmunologie 18 q loss of heterogenicity siehe Tumorimmunologie PKMD HMS

27 Struktur des CEA Gen`s und des CEA Proteins PKMD HMS

28 Schema des CEA Gen`s und des CEA Proteins Figure 1. Schematic representation of the human carcinoembryonic antigen (CEA) gene and protein (a) The CEA gene is encoded by a segment of DNA that is 3100 base pairs in length and is derived from eight exons (N domain, A1–A3, B1–B3 and M domain; Ref. 17). (b) The CEA protein product contains a leader sequence and three highly conserved repeat domains (1–3), each comprising 178 amino acids. Each of these three repeat domains can be further divided into two sub-domains (A and B), which share significant sequence homology. Each domain contains four cysteine residues at similar positions, which pair up to form A and B loops stabilised by disulphide bridges between the cysteines. (a) The domains and sub-domains in the CEA gene correspond to the labelled domains of the mature protein shown in (b). The CEA protein consists of 668 amino acids, and has a configuration that is similar to that of other members of the immunoglobulin gene superfamily. The protein extends out from the cell membrane into the extracellular space, and is anchored through a hydrophobic C-terminal region (the M domain; Ref. 13). Most of the final molecular weight of CEA is provided by N-linked glycosylation, which occurs at the sites indicated in (b) (fig001hka).1713 References cited in Figure 1 PKMD HMS

29 P53 pathway Crossraod of pathways Cell growth regulation Apoptosis MDM2, COP1, PIRH2, JMK Promote degradation of p53 Genotoxic and non-genotoxic Stress activates p53 in 2 steps Inhibition of mdm2 Overtranslation of p53 RNA PKMD HMS

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31 Figure 1.Figure 1. A simplified model of some of the components of p53 signalling. Under normal conditions, the p53 pathway operates on 'standby' mode. Activation occurs in response to a variety of cellular stresses such as DNA damage and expression of activated oncogenes. See [1] for a more detailed description of the pathways activated by specific stresses. Post-translational modifications (such as phosphorylation at the indicated serine residues) activate the protein for DNA binding and transactivation of downstream 'effector' genes that mediate the tumour suppressor actions of p53. The outcome of activation depends on the nature and magnitude of the stress, its transduction via specific upstream kinases, and the resultant programme of p53-dependent gene expression. Transcriptional coactivators such as apoptosis stimulating protein of p53 and BRCA1 (not shown) may further 'fine tune' the response and, in some cases, preferentially promote specific cellular responses such as apoptosis. Many of the components of this signalling pathway are targets for genetic and/or epigenetic changes in breast cancer as described in the text. Not shown is the induction of MDM2, which acts as a negative feedback regulator of the pathway by promoting the degradation of p53. Because of space limitations, other important constituents of the pathway have had to be omitted.1 PKMD HMS

32 Habe ich etwas dazugelernt ? Ein Blick zurück Fall Nr. 3 K-D H 50J m 1/04 ED Colon- asc.- CA.; Hemikolektomie re; pT4 pN2 (4/32) M0 (pV1), R0, G?, Portimpl Resektion von Lebersegment VI, Komplikation: Lungenembolie 8/06 Rezidiv- Metastase : erneute Resektion Lebermetastase in MHH 4/07 kein Hinweis auf ein Rezidiv Ileocoloskopie Prof. Gartung: seit 4 Wo peranaler Blutabgang: Bef: GI-Blutung rectosigmoid. Exulcerierender Tumor cm ab ano Prof. Gröninger: Abdm-perineal Resek mit TME und Samenbl. pT4, pN0 (0/24), MX, R0 – G2 Stadium IIB PKMD HMS

33 Wann denke ich an Tumor ? 4. Ausgewählte Tumor des GI - Trakte PKMD HMS

34 Wann denke ich an Tumor ? 4. Ausgewählte Tumore des GI - Trakte 1. Esophageal cancer 2. Gastrointestinal stromal tumors 3. Gastric marginal zone lymphoma MALT 4. Primary colon cancer 5. Familial colorectal cancer risk 6. Advanced colorectal cancer 7. Anal cancer 8. Pancreatic cancer 9. Hepatocellular carcinoma 10. Prostate cancer 11. Biliary cancer PKMD HMS

35 1. Esophageal cancer crude incidence in Europe 4,5 cases/ /year DX: endoskopic histology according to WHO criteria small cell versus squamous cell carcinoma staging: BC, liver- renal-function test, endoskopy, CT chest and abdomen TX: surgery only when locally resectable preoperative radiation? limited versus extensive disease; preop chemo/radiation PKMD HMS

36 2. Gastrointestinal stromal cancer GIST rare tumors incidence 1.5/ /year DX: small esophago-gastric or duodenal nodule < 2cm > 2cm < 2cm low risk GIST; endoskopic ultrasound assessment TX: limited disease: complete surgical excision extensive disease: locally advanced inoperable, mets Follow up: no published data supporting a specific policy PKMD HMS

37 3. Gastric marginal zone lymphoma MALT PKMD HMS

38 4. Primary colon cancer 2006 in Europe CRC cases; 12,9 % of all cancer DX: histopathology confirmation staging: PKMD HMS

39 5. Familial colorectal cancer risk CRC multifactorial complex etiology: diet, environment, in 15 to 30% inherited genetic factors; 5% of CRC as well described inherited Syndrome: Lynch-Synd. HNPCC, (A) FAP, MUTYH-associated polyposis. Lynch-syndome (Hereditary Non-Polyposis Colorectal cancer) HNPCC: adc, 3% of CRC, MMR genes: MLH1, MSH2, MSH6 or PMS2; instability at microsatellites of tumour DNA: MSI >90% in LYNCH; Amsterdam II/Revised Bethesda criteria: mutation analysis (attenuated) familial adenomatous polyposis ((A) FAP: 1% adc, APC mutations, APC gene; MUTYH-associated adenomatous polyposis: 1% arc, bi-allelic mutations in MUTYYH gene PKMD HMS

40 MMR: mismatch repair gene DNA mismatch repairs erroneous insertion, deletion and misincorporation of bases; G/T and A/C pairing; during DNA replication and recombination; Repairing DNA damage; mutational events disrut the superhelical structure Mismatch repair proteins: MutL, MutS, MutH PKMD HMS

41 APC: adenomatosis polyposis coli tumor suppressor gene Long arm (q) chromosome 5 between position 21 and 22 Base pair and aminoacids Da controls number of cell division attachment to other cells controls beta-catenin PKMD HMS

42 APC: adenomatosis polyposis coli tumor supressor gene PKMD HMS

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45 MUTYH: DNA glycosylase mutY Homolog (E. coli) on short arm (p) of chromosome 1 between position 34.3 and 32.1 Between base pair and mutation in MUTYH gene causes autosomal recessiv familial adenomatou polyposis MUTYH-associated polyposis correction of mistakes in DNA replication nonfunctioning glycosylase enzyme when base excision repair is compromised mutation in other genes, cell overgrowth, and tumor formation PKMD HMS

46 6. Advanced colorectal cancer cases in 2006 in Europe suspicion confirmation by US abdm/liver, CT, chest x-ray cytology and histology mandatory staging: chem.- liver- renal-function test, CEA, CT abdm/ches treatment: surgery wide resection of primary tumor with all lymphnodes In T1-4, N1-2, M0 (stage III, modf. Dukes C1-3) 5-FU 5-FU/LV oxaliplatin (FOLFOX) for DFS disease free survival PKMD HMS

47 7. Anal cancer PKMD HMS

48 8. Pancreatic cancer 10th most frequent, 2,6% of all ca in both sexes, leading cause of death: each year DX: infiltrating ductal adeno, 90%; acinar cell carcinoma; Pancreatoblastoma; no screening recommended; 90% of patientes carry a mutation in K-ras oncogene signs: jaundice, new onset diabetes mellitus, prancreatitis; Spiral CT; ERCP; MRCP; Ca 19-9 of limited diagnostic value staging: TX: PKMD HMS

49 9. Hepatocellular cancer HCC 8,29/ /year; 5mc in men 8mc in women risk factors: ETOH cirrhosis, HBV, HCV DX: 75% multifocal, history, PE, US, MRI or CT; AFP, LFT staging: Child-Pugh classification, TNM criteria for HCC BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer staging and risk assessment Treatment plan: localized resectable, loc. unresectable PKMD HMS

50 10. Prostate cancer 78,9/ /year in Europe; most commen in men Mortality: 30.6/ men/year DX: PSA, DER, rectal US; biopsy? staging/risk assessment: PKMD HMS

51 11. Biliary cancer PKMD HMS

52 Wann denke ich an Tumor ? 5. Therapie Stahl Strahl Chemo Tumorimmunologie: mAbs, VEGF inh. uvm PKMD HMS

53 Eigenschaften von Tumorzellen 1. Tumorzellen entstehen durch Mutation 2. Tumorzellen teilen sich unbegrenzt 3. Tumorzellen sind genetisch instabil 4. Tumorzellen sind antigen 5. Tumorzellen entkommen der Immunabwehr 6. Tumore > 2mm entwickeln Blutgefäße PKMD 2009

54 Was ist ein Tumor ? Eine Geschwulst durch Spontanmutation einer einzigen, beliebigen Zelle unseres Körpers entstanden mit unbegrenztem Wachstum und Fernabsiedlungsmöglichkeit Spontanmutationen können durch Strahlen, Chemikalien oder Virusinfektionen ausgelöst werden. Der Tumor hat es geschafft, die Immunabwehr unseres Körper zu durchbrechen PKMD 2009

55 WEITER MIT TUMORIMMUNOLOGIE ? Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit The End PKMD HMS


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