Sicherheit und Effizienz von Phytoöstrogenen C Tempfer Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien.

Präsentation zum Thema: "Sicherheit und Effizienz von Phytoöstrogenen C Tempfer Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien."—  Präsentation transkript:

1 Sicherheit und Effizienz von Phytoöstrogenen C Tempfer Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien

2 Phytoöstrogene  Kulturen, Zeitepochen  Assoziationen dokumentiert  Brustkrebs (Japan 1/3), klim. Beschwerden  weitverbreitet  2000: 20 Mrd USD (Fitzpatrick 2003) plant-derived phytoestrogens – 3 groups (Kronenberg 2002)  Coumestane  Lignane  Flavonoide  Isoflavone aus Rotklee u. Soja >Genistein, Daidzein, Formononentin, Biochanin Allgemeines

3 4 Klassen (Duffy 2007)  Lignane - Flachs, Gemüse, Tee  Isoflavone (Genistein, Daidzein) – Soja, Erbsen  Coumestane  Stilbene Schwache Östrogenaktivität (Kronenberg 2002)  1/10 000 (Daidzein)  1/100 (Coumestrol) Allgemeines

4 ER-Agonisten/Antagonisten  Flavonoide: ER alpha, ER beta, altern. signalling pathways (Collins-Burow 2000)  rezeptor- und zelltypspezifisch  binding affinity 100- to 10 000-fold less  higher binding affinity ER beta (Kuiper 1998)  antagonists: zearalenone; mostly agonists: soy Experimentelle Daten

5

6 Side Effects of Phytoestrogens – a Meta-Analysis of Randomized Trials Clemens B. Tempfer, MD1, Georg Froese1, Georg Heinze, PhD2, Eva-Katrin Bentz, MD1, Lukas A. Hefler, MD1, and Johannes C. Huber, MD, PhD1

7 Sicherheit nicht dokumentiert BfARM Schwache Agonisten Experimentelle Daten  Tamoxifen Sicherheit

8 Sicherheit

9 keine humanen Daten  Brustkrebszellinien  Ratten-, Mausmodell Daten:  high-dose Genistein, Daidzein, Miso inhibiert Zellwachstum, synergistisch mit Tamoxifen  low-dose Genistein inhibiert Tamoxifen, induziert Tumorzellproliferation Tamoxifen

10 Sicherheit

11 Studienansatz  RCTs; Phyto vs. Placebo/keine Therapie  Frauen  Substanzen m. definierter Menge  isoflavons, lignans, coumestans  Nebenwirkungen/AEs  incidence rate ratio  IRR = IR Phyto / IR Controls  Meta-Analyse; fixed effects model Sicherheit

12 174 RCTs; Phyto vs. Placebo/keine Therapie Nebenwirkungen/AEs in 92 RCTs n=9629  Gesamtergebnis  90/92 RCTs kein Unterschied  2019/5502 (36.7%) vs 1824/4806 (38.0%)  IRR 1.01 (0.95-1.08); p=0.2 Ergebnisse

13 Meta-Analyse

14 Publication Bias

15 5 Kategorien  Gastrointestinal  Gynäkologisch  Muskuloskelettal  Neurologisch  Unspezifisch Sicherheit

16 5 Kategorien  Gastrointestinal p=0.003; IRR 1.28; 95% CI 1.08-1.50  Gynäkologisch IRR 0.94; 95% CI 0.74-1.20  Muskuloskelettal IRR 1.20; 95% CI 0.94-1.53  Neurologisch IRR 0.91; 95% CI 0.70-1.19  Unspezifisch IRR 0.95; 95% CI 0.88-1.03 Sicherheit

17 Nebenwirkungen Type Gyn GI Musc Neuro Other Summary SE Phyto 153 353 154 121 1238 2019 SE Control 120 239 112 101 1252 1824 IRR 0.94 1.28 1.20 0.91 0.95 1.0 0.60.81.01.21.41.6 Incidence rate ratio

18 Nebenwirkungen Gynecological or Urinary AEs or SEs (%) Gastrointestinal AEs or SEs (%) Musculo- skeletal AEs or SEs (%) Neurological or Sensory AEs or SEs (%) Nonspecific or Other AEs or SEs (%) Undefined AEs or SEs (%) Phyto- Estrogens (n=5502) 153 (7.8) 353 (17.9) 156 (7.9) 121 (6.1) 377 (19.1) 813 (41.2) Controls (n=4806) 117 (6.6) 239 (13.4) 112 (6.3) 101 (5.7) 379 (21.3) 832 (46.7) IRR* (95% CI) P-value 0.94 (0.74-1.20) 0.612 1.28 (1.08-1.50) 0.003 1.20 (0.94-1.53) 0.143 0.91 (0.70-1.19) 0.481 0.95 (0.88-1.03) 0.189 0.93 (0.77-1.14) 0.451

19 GI NWs Consti- pation DiarrheaGastro- enteritis Bloating or Flatulence Nausea or Vomiting Abdominal Pain DyspepsiaEpigastric Pain Others or Undefined Phyto- estrogens (n=5502) 6977553527127141 Controls (n=4806) 57623622940107 P-Value0.01.00.40.60.2 0.30.20.9

20 Gynäkolog. NWs Vaginal Bleeding Vaginal Spotting Nipple Discharge Breast Pain, Enlargement or Mastodynia Breast Cancer (Breast Cancer Recurrence) Endometrial Hyperplasia Pelvic Discomfort NycturiaOthers or Undefined Phyto- estrogens (n=5502) 485012 11 (2) 141148 Controls (n=4806) 29105 5 (0) 60048 P-Value0.90.4-1.00.9 (0.9)0.61.0

21 Einflussfaktoren

22 Sicherheit von Phytoöstrogenen  n=9 500; sicher  gastrointestinale Beschwerden (IRR 1.28)  Asien, Alter RFs für NWs  keine erhöhte Rate an gyn. NWs  Brustkrebs, Gebärmutterkrebs, EM- Hyperplasie Zusammenfassung

23

24 Literaturübersicht  PUBMED, Cochrane CTR  Supplemente, Extrakt, Pulver  Ernährung  englischsprachig  Referenz  kein Autorenkontakt Methode

25 Fragestellung:  Fragestellung:  therapeutischer Einsatz sinnvoll  klimakterisches Syndrom  Brustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVD  Präventiveinsatz – Surrogatparameter?  Welche Indikation?  Welche Patientin? Phytoöstrogene

26 Fragestellung:  Fragestellung:  therapeutischer Einsatz sinnvoll  klimakterisches Syndrom  Brustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVD  Präventiveinsatz – Surrogatparameter?  Welche Indikation?  Welche Patientin? Phytoöstrogene

27 Fragestellung:  Fragestellung:  therapeutischer Einsatz sinnvoll  klimakterisches Syndrom  Brustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVD  Präventiveinsatz – Surrogatparameter?  Welche Indikation?  Welche Patientin? Phytoöstrogene

28 Fragestellung:  Fragestellung:  therapeutischer Einsatz sinnvoll  klimakterisches Syndrom  Brustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVD  Präventiveinsatz – Surrogatparameter?  Welche Indikation?  Welche Patientin? Phytoöstrogene

29 Fragestellung:  Fragestellung:  therapeutischer Einsatz sinnvoll  klimakterisches Syndrom  Brustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVD  Präventiveinsatz – Surrogatparameter?  Welche Indikation?  Welche Patientin? Phytoöstrogene

30 Fragestellung:  Fragestellung:  therapeutischer Einsatz sinnvoll  klimakterisches Syndrom  Brustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVD  Präventiveinsatz – Surrogatparameter?  Welche Indikation?  Welche Patientin? Phytoöstrogene

31 Fragestellung:  Fragestellung:  therapeutischer Einsatz sinnvoll  klimakterisches Syndrom  Brustkrebs, Frakturen, Osteoporose, CVD  Präventiveinsatz – Surrogatparameter?  Welche Indikation?  Welche Patientin? Phytoöstrogene

32 Meta-Analyse 14 case control, 7 cohort studies  14 Studien China/Japan  pooled RR >soy food protektiven Effekt 0.75 (0.59- 0.95)  Isoflavone 0.81 (0.67-0.99)  Soyfood 0.75 (0.59-0.95)  Miso 0.88 (0.78-1.00) Brustkrebs

33 22 case control/cohort; 5 prosp. studies  14 retrosp. dietary intake  4/14 protektiven Effekt >hohe Dosen, Adoleszenz (Wu 1996; Shu 2001; Dai 2001; Yamamoto 2003) Brustkrebs

34 Daten NL/UK/USA  3 retrosp. Studien/urinäre Ausscheidung: kein Effekt; 1 Studie RR-Reduktion  1 prosp. Studien: erhöhtes Brustkrebsrisiko – [Equol], [Daidzein]  1 prosp. Studien: reduziertes Brustkrebsrisiko [Genistein] RR 0.32 Brustkrebs

35 Osteoporose/Frakturen/Surrogatparameter 1 RCT; n=71; 60mg/d Isofl.; Formationsmarker (IGF-1, Osteokalzin, bone spec. alkal. phosph.) 1 RCT; n=66; 88mg/d Isofl.; BMD lumbar spine 1 RCT; n=202; 99mg/d Isofl.  kein Effekt BMD Osteoporose, Frakturen? Skelettapparat

36 Kardiovaskuläre Gesundheit Surrogatparameter  NO (Simoncini 2005), Thrombo.-aggr. (Gottstein 2003), Arterienelastizität (Crisafulli 2005) 2 RCTs; n=503; 11/99mg/d Isofl.  kein Effekt RR Senkung: CHOL, LDL, Triglyz.  38 RCTs/fixed sequence crossover CVD

37 Ergebnisse

38 Ergebnisse

39 Ergebnisse

40 Ergebnisse

41 Ergebnisse

42 29 RCTs 6 Metaanalysen/syst. reviews  Krebs 2004: 20 RCTs Rotklee >w. mean diff. -0.6 (-1.71 to 0.51): kein Effekt  Kronenberg 2002: 12 RCTs Soya >5/8 RCTs >6 mos: kein Effekt  Huntley 2004: 10 RCTs Soya >6/10 RCTs: kein Effekt  Nelson 2006: 17 RCTs Soya/Rotklee >Rotklee: kein Effekt >Soya: Reduktion  Kang 2002: 7 RCTs Rotklee/Soya >5 RCTs Rotklee: kein Effekt >2 RCTs Soya: Reduktion (Mittel 45% vs. 28%) Hitzewallungen

43 geringe Effekte bzgl. Hitzewallungen  Soya positive Effekte  Dosierung, Population predefined population  früh natürlich postmenopausal, mässiggradig ausgeprägt (FDA HRT Working Group 1995) Ergebnis

44 Studienselektion  früh natürlich postmenopausal (< 3 a)  excluded: POF, cancer, surgical menopause, HRT 24/29 RCTs exkludiert  5 RCTs, n=411, 40-100mg, n=30-122, Soya (4), RK (1) Ergebnis

45

46 Ergebnisse Author (Year of Publication) Cases (n) Controls (n) Compoundp-valueIsoflavon Dosage Albertazzi (1998) 51 53Isoflavon Protein <0.00176 mg/day Faure (2002) 39 36Isoflavon Capsules <0.0170 mg/day Han (2002) 40 Isoflavon Capsules <0.01100 mg/day Jeri (2002) 15 Red Clover Extract <0.00140 mg/day Upmalis (2000) 59 63Isoflavon Tablets 0.0350 mg/day

47 Ergebnisse Author (Year of Publication) Cases (n) Controls (n) Compoundp-valueIsoflavon Dosage Albertazzi (1998) 51 53Isoflavon Protein <0.00176 mg/day Faure (2002) 39 36Isoflavon Capsules <0.0170 mg/day Han (2002) 40 Isoflavon Capsules <0.01100 mg/day Jeri (2002) 15 Red Clover Extract <0.00140 mg/day Upmalis (2000) 59 63Isoflavon Tablets 0.0350 mg/day

48 Brustkrebs: Brustkrebs:  präventiver Effekt  kontin., hochdos., adoleszente Exposition Bone Health: Bone Health:  Surrogatparameter, BMD kontroversiell  keine Frakturdaten kardiovaskuläre Erkrankungen: kardiovaskuläre Erkrankungen:  Senkung von CHOL, LDL, TRIGL Zusammenfassung

49 Brustkrebs: Brustkrebs:  präventiver Effekt  kontin., hochdos., adoleszente Exposition Bone Health: Bone Health:  Surrogatparameter, BMD kontroversiell  keine Frakturdaten kardiovaskuläre Erkrankungen: kardiovaskuläre Erkrankungen:  Senkung von CHOL, LDL, TRIGL Zusammenfassung

50 Brustkrebs: Brustkrebs:  kein präventiver Effekt nachgewiesen  ev. kont., hochdos., adoleszente Exposition Bone Health: Bone Health:  Surrogatparameter, BMD kontroversiell  keine Frakturdaten kardiovaskuläre Erkrankungen: kardiovaskuläre Erkrankungen:  Senkung von CHOL, LDL, TRIGL Zusammenfassung

51 Brustkrebs: Brustkrebs:  präventiver Effekt  kontin., hochdos., adoleszente Exposition Bone Health: Bone Health:  Surrogatparameter, BMD kontroversiell  keine Frakturdaten kardiovaskuläre Erkrankungen: kardiovaskuläre Erkrankungen:  Senkung von CHOL, LDL, TRIGL Zusammenfassung

52 Rotklee vs. Soya Rotklee vs. Soya Soyapräparationen 40-100mg/d sind mild effektiv: Soyapräparationen 40-100mg/d sind mild effektiv:  first line, early natural postmenopause, mild symptoms  AMS-Empfehlung 2004 Zusammenfassung

53 Rotklee vs. Soya Rotklee vs. Soya Soyapräparationen 40-100mg/d sind mild effektiv: Soyapräparationen 40-100mg/d sind mild effektiv:  first line, early natural postmenopause, mild symptoms  AMS-Empfehlung 2004 Zusammenfassung

54 Rotklee vs. Soya Rotklee vs. Soya Soyapräparationen 40-100mg/d sind effektiv: Soyapräparationen 40-100mg/d sind effektiv:  first line, early natural postmenopause, mild symptoms  AMS-Empfehlung 2004 Zusammenfassung