“10 gute Gründe”… …Patienten mit soliden Tumoren und Knochenmetastasen von Anfang an und kontinuierlich mit XGEVA® zu behandeln.

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1 “10 gute Gründe”… …Patienten mit soliden Tumoren und Knochenmetastasen von Anfang an und kontinuierlich mit XGEVA® zu behandeln

2 Anwendungsgebiet (EU)
Denosumab (XGEVA®) ist indiziert zur Prävention von skelettbezogenen Komplikationen (pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens, Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren. Die empfohlene Dosis von XGEVA® in dieser Indikation beträgt 120 mg einmal alle 4 Wochen. zur Behandlung von Erwachsenen und skelettal ausgereiften Jugendlichen mit Riesenzelltumoren des Knochens, die nicht resezierbar sind oder bei denen eine operative Resektion wahrscheinlich zu einer schweren Morbidität führt. Die empfohlene Dosis von XGEVA® in dieser Indikation beträgt 120 mg einmal alle 4 Wochen mit zusätzlichen Dosen von 120 mg an den Behandlungstagen 8 und 15. Ergänzend müssen alle Patienten täglich mindestens 500 mg Calcium und 400 IE Vitamin D erhalten, außer bei bestehender Hyperkalzämie. Eine bestehende Hypokalzämie muss vor Beginn der XGEVA®-Therapie korrigiert werden. ▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation. XGEVA® Fachinformation

3 Grund 1: Denosumab von Anfang an
Grund 1: Denosumab von Anfang an* schützte Patienten signifikant besser vor dem Auftreten der ersten Knochenkomplikation als Zoledronsäure Denosumab Zoledronsäure D HR/p-Wert# Mamma-Ca n.e. 26,4 n.a. 0,82/0,01 Prostata-Ca 20,7 17,1 3,5 0,82/0,008 andere solide Tumoren 21,4 15,4 5,0 0,81/0,017 1,0 0,8 Anteil Patienten ohne SRE im Studienverlauf 0,6 D8,2 Monate Verzögerung der ersten Knochenkomplikation 0,4 KM-Schätzer des Medians Denosumab (n=2.776) 27,7 Monate Zoledronsäure (n=2.768) 19,4 Monate Main Points: XGEVA increased time to first on-study SRE by 8.2 months and reduced the risk of first on-study SRE by 18%. References: Richardson G, Siena S, Lipton A, et al. Comparison of denosumab versus zoledronic acid (ZA) for the prevention of skeletal-related events in patients with bone metastases from solid tumours. Clinical Oncological Society of Australia 2011: Abstract und Vortrag 0,2 HR=0,82 (95%-KI 0,75; 0,89) p < 0,0001* 6 12 18 24 30 Studienmonat SRE; skelettbezogenes Ereignis (Knochenkomplikationen); * Studienkollektiv: i.v.-Bisphosphonat-naïve Patienten mit ≥ 1 Knochenmetastase; n.e. nicht erreicht; n.a. nicht abschätzbar, # p-Wert für Überlegenheit (sekundärer Endpunkt); Richardson G, Siena S, Lipton A, et al. COSA 2011: Abstract und Vortrag Patienten mit soliden Tumoren

4 Grund 2: Unter Denosumab traten insgesamt signifikant weniger Knochenkomplikationen auf
Zoledronsäure HR/p-Wert* Mamma-Ca 474 608 0,77/0,001 Prostata-Ca 494 584 0,82/0,008 andere solide Tumoren 328 374 0,85/0,048 2,0 1,5 D270 Ereignisse Ereignisse (n) Denosumab Zoledronsäure 1.296 1.566 1,0 Kumulative mittlere Anzahl von SRE 0,5 References: Richardson G, Siena S, Lipton A, et al. Comparison of denosumab versus zoledronic acid (ZA) for the prevention of skeletal-related events in patients with bone metastases from solid tumours. Clinical Oncological Society of Australia 2011: Abstract und Vortrag 19% HR=0,81 (95%-KI 0,74; 0,88) p < 0,0001* 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 * p-Wert für Überlegenheit (sekundärer Endpunkt) Richardson G, Siena S, Lipton A, et al. COSA 2011: Abstract und Vortrag SRE; skelettbezogenes Ereignis (Knochenkomplikationen) Studienmonat Patienten mit soliden Tumoren

5 Patienten mit soliden Tumoren
Grund 3: Denosumab erwies sich in der Schmerz-verzögerung als signifikant besser im Vergleich zu Zoledronsäure Anteil der Patienten mit einer Progression zu moderaten oder starken Schmerzen (bei Patienten mit keinen oder leichten Schmerzen zu Studienbeginn) Denosumab (n=1.386) Zoledronsäure (n=1.297) 100 90 80 63,6 65,1 70 61,3 58,3 57,9 59,1 60,8 56,2 51,9 53,7 53,4 54,8 60 50,6 47,4 47,3 49,2 44,7 45,9 47,6 43,0 Anteil der Patienten, % 50 40 30 Key points: Also among patients with no or mild pain at baseline, fewer denosumab-treated patients at each visit experienced onset of moderate or severe pain than zoledronic-acid-treated patients (average relative difference of −13.5%, favouring denosumab over zoledronic acid; overall treatment difference P<0.001). Pain reduction, as measured by median time to clinically meaningful (≥2-point) decrease in pain severity, was similar between treatment groups among all patients at risk (2.8 months in each group; HR, 1.01; P=0.881) and among patients with moderate or severe pain at baseline (1.9 months in each group; HR, 0.98; P=0.717). Reference: von Moos R, Body JJ, Egerdie B, et al. Pain and health-related quality of life in patients with advanced solid tumours and bone metastases: integrated results from three randomized, double-blind studies of denosumab and zoledronic acid. Support Care Cancer 2013; doi /s 20 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Monate Mittlerer relativer Unterschied: –13,5% p<0,001 von Moos R et al. Support Care Cancer Dec;21(12): Patienten mit soliden Tumoren

6 Patienten mit soliden Tumoren
Grund 4: Unter Denosumab war der Opioidbedarf signifikant geringer als unter Zoledronsäure Anteil der Patienten mit einer Umstellung von keinen Analgetika, Nicht-Opioid-Analgetika oder schwachen Opioiden auf starke Opioide 25 Denosumab (n=2.174) Zoledronsäure (n=2.144) 20 15 12,0 11,4 10,4 Anteil der Patienten, % 10,3 10,1 10,0 9,7 9,0 9,2 8,9 9,1 8,2 10 7,5 7,6 7,6 6,8 6,0 6,0 4,2 4,2 5 Key points: Fewer denosumab-treated patients shifted from not using a strong opioid at baseline (AQA Score 0 to 2) to using a strong opioid (AQA Score ≥3). The average relative difference was −13.4 %, favoring denosumab over zoledronic acid, and the P-value for the overall treatment difference was P=0.041. No more than 12%of patients in either group shifted to using a strong opioid at any study visit. Reference: von Moos R, Body JJ, Egerdie B, et al. Pain and health-related quality of life in patients with advanced solid tumours and bone metastases: integrated results from three randomized, double-blind studies of denosumab and zoledronic acid. Support Care Cancer 2013; doi /s 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Monate Mittlerer relativer Unterschied: –13,4% p=0,0041 von Moos R et al. Support Care Cancer Dec;21(12): Patienten mit soliden Tumoren

7 KM-Schätzer des Medians
Grund 5: Denosumab verzögerte die schmerzbedingte Beeinträchtigung signifikant besser als Zoledronsäure Anteil der Patienten ohne eine Zunahme der schmerzbedingten Beeinträchtigung um ≥ 2 Punkte (bei Patienten mit keinen oder leichten Schmerzen zu Studienbeginn) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 HR=0,83 (95% CI, 0,75 –0,92) p<0,001 Anteil der Patienten KM-Schätzer des Medians (Monate) Denosumab (n=1.348) 10,3 (9,3–12,1) Zoledronsäure (n=1.265) 7,7 (6,9–8,6) Reference: von Moos R, Body JJ, Egerdie B, et al. Pain and health-related quality of life in patients with advanced solid tumours and bone metastases: integrated results from three randomized, double-blind studies of denosumab and zoledronic acid. Support Care Cancer 2013; doi /s BL 3 6 9 Monate von Moos R et al. Support Care Cancer Dec;21(12): Patienten mit soliden Tumoren

8 Patienten mit soliden Tumoren
Grund 6: Denosumab erhielt signifikant länger die Lebensqualität der Patienten als Zoledronsäure Anteil der Patienten mit einer Abnahme der Lebensqualität im FACT-G-Gesamtscore um ≥ 5 Punkte gegenüber Studienbeginn 100 Denosumab (n=2.603) Zoledronsäure (n=2.579) 90 80 65,3 66,9 62,5 64,4 70 58,1 59,5 61,3 56,3 57,2 54,0 52,0 53,3 60 47,6 49,7 44,6 45,2 42,0 Anteil der Patienten, % 50 36,9 39,0 33,5 40 30 20 Key points: Among all patients at risk, fewer denosumab-treated patients experienced clinically meaningful worsening (decrease) from baseline in HRQoL, as measured by FACT-G total score, than zoledronic acid-treated patients (average relative difference of -4.1 %, favouring denosumab over zoledronic acid; overall treatment difference P=0.005). Among all patients at risk, clinically meaningful improvement (increase) in HRQoL, as measured by FACT-G total score, was not significantly different between the denosumab and zoledronic acid groups (average relative difference of +8.2 % favouring denosumab over zoledronic acid; overall treatment difference P=0.109). Reference: von Moos R, Body JJ, Egerdie B, et al. Pain and health-related quality of life in patients with advanced solid tumours and bone metastases: integrated results from three randomized, double-blind studies of denosumab and zoledronic acid. Support Care Cancer 2013; doi /s 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Monate Mittlerer relativer Unterschied: –4,1% p=0,005 von Moos R et al. Support Care Cancer Dec;21(12): Patienten mit soliden Tumoren

9 Grund 7: Denosumab zeigte eine günstige NNT vs
Grund 7: Denosumab zeigte eine günstige NNT vs. Zoledronsäure bei der Prävention von Knochenkomplikationen NNT zur Prävention des ersten SRE NNT zur Prävention des ersten und folgenden SRE Mammakarzinom1 16 7 Prostatakarzinom2 10 5 Andere solide Tumoren oder Mulitples Myelom3 7,8 6,5 Abhängig vom Tumortyp müssen 7,8 bis 16 Patienten für ein Jahr mit Denosumab (anstelle von Zoledronsäure) behandelt werden, um ein zusätzliches erstes SRE zu verhindern. Abhängig vom Tumortyp müssen 5 bis 7 Patienten für ein Jahr mit Denosumab (anstelle von Zoledronsäure) behandelt werden, um ein zusätzliches weiteres (erstes und folgendes) SRE zu verhindern. Im Gegensatz dazu müssen 212 Patienten über ein Jahr mit Denosumab behandelt werden, bis es zu einem oder mehreren ONJ*-Ereignissen kommt. *ONJ, Kieferosteonekrose SRE; skelettbezogenes Ereignis (Knochenkomplikationen) 1. Martin M, et al. Clin Cancer Res 2012;18:48419 2. Miller K, et al. AUA 2011 [abstract 648 and oral presentation] 3. Richardson G, et al. ASCO 2011 [abstract 9115 and poster].

10 Kaplan-Meier-Schätzer (Monate, Median)
Grund 8: Unter Denosumab zeigte sich bei Patienten mit Lungenkarzinom ein signifikant längeres Gesamtüberleben als unter Zoledronsäure Kaplan-Meier-Schätzer (Monate, Median) Denosumab (n=411) 8,9 Zoledronsäure (n=400) 7,7 1,0 0,8 0,6 Anteil überlebender Patienten 0,4 0,2 Key points: The Kaplan-Meier estimate of the median overall survival was 9.5 months in the denosumab-treated group compared to 8.0 months in the group treated with Zoledronsäure among patients with all histotypes of NSCLC [HR: 0.78 (95% CI: 0.65–0.94); P=0.01]. References: Scagliotti GV, Hirsh V, Siena S, et al. Overall Survival Improvement in Patients with Lung Cancer and Bone Metastases Treated with XGEVA Versus Zoledronsäure: Subgroup Analysis from a Randomized Phase 3 Study. J Thorac Oncol 2012;7: HR: 0,80 (95% KI: 0,67–0,95) p=0,01 3 6 9 12 15 18 21 Monate Post-hoc-Analyse der SRE-Zulassungsstudien Scagliotti GV, Hirsh V, Siena S, et al. J Thorac Oncol 2012;7: Patienten mit Lungenkarzinom 10

11 Grund 9: Denosumab überzeugt durch klinische Aspekte und durch einfache Applikation
3 Zulassungsstudien mit insgesamt Patienten1,2 Überlegene Wirksamkeit im direkten Vergleich mit Zoledronsäure1,2 Monatliche s.c.-Applikation1,2 Insgesamt positives Nutzen-Risiko-Profil1,2*: Im Vergleich zu Zoledronsäure… …erhöhte Hypokalzämierate …numerisch, aber nicht signifikant höhere ONJ-Rate …weniger Akute-Phase-Reaktionen …kein Nierenmonitoring erforderlich Bestätigung des Verträglichkeitsprofils auch über eine Behandlungsdauer von bis zu 5 Jahren3,4 1. Lipton A et al. Eur J Cancer 2012;48: Fachinformation Denosumab, 3. Stopeck A et al. SABCS 2011: Abstract P und Poster, 4. Fizazi K et al. ESMO 2012: Abstract 937P und Präsentation. *Eine vollständige Übersicht der Nebenwirkungen und Risiken ist in der Fachinformation aufgelistet

12 Grund 10: Denosumab wird in vielen Leitlinien zur Prävention von Knochenkomplikationen erwähnt
ASCO NCCN ESMO EAU ABC 1 DGHO AGO S3 Mamma-Ca Prostata-Ca NSCLC Nierenzell-Ca Blasen-Ca Melanom Knochen-gesundheit Tumorschmerz ASCO periodically (every one to two years) decides whether guidelines should be updated NCCN guidelines are updated on an ongoing basis to reflect new data and new clinical information As of 2012, ESMO plans to update clinical practice guidelines annually EAU guidelines are updated periodically Auswahl relevanter Leitlinien, Stand: Dezember 2013; Erwähnung von Denosumab ABC 1, 1st international consensus guidelines for advanced breast cancer; ASCO, American Society of Clinical Oncology; AGO, Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie; DGHO, Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie; EAU, European Association of Urology; ESMO, European Society for Medical Oncology; NCCN, National Comprehensive Cancer Network; NSCLC, Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom.

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