Copper(I)-Catalyzed Enatio- and Diastereoselctive Tandem Reductive Aldol Reaction O. Chuzel, J. Deschamp, C. Chausteur, O. Riant Organic Letters, 2006,

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1 Copper(I)-Catalyzed Enatio- and Diastereoselctive Tandem Reductive Aldol Reaction O. Chuzel, J. Deschamp, C. Chausteur, O. Riant Organic Letters, 2006, Vol. 8, No. 26, 5943-5946

2 Allgemeine Reaktion Ziel: Umweltfreundliche Methode um stereokontrolliert C-C Bindungen aufzubauen

3 ReaktionszeitVerhältnissyn : antiee (syn) R = Ph 15 min86 : 1460 : 4045 % R = Cy60 min89 : 1158 : 4230 % TON: 10 000 TOF 40 000 h -1

4 Variationen Verwendung verschiedener Liganden Verwendung von verschiedenen aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Aldehyden Variation des Lösungsmittels Verwendung verschiedener Silane

5 Verwendung verschiedener Liganden

6 TANIAPHOS Ausbildung eines 8 gliedrigen Chelatrings mit dem Metall Deutliche Verbesserungen hinsichtlich der Chemoselektivität syn- und anti-Isomer werden enatioselektiv gebildet: 95 % ee 74 % ee

7 Aldehyde Acyclische, aliphatische Aldehyde: gute Chemoselektivität aber nur mäßige Diastereoselektivität e - -schiebende Substituenten in para- Position: erhöhte Diastereoselektivität zu Gunsten des syn-Produkts Heteroaromatische Aldehyde: Gute Enatioselektivität

8 Silane (Me 3 SiO) 2 MeSiH Me 2 EtOSiH (Me 2 SiH) 2 O PMHS  Nur Ph 2 SiH 2 brachte hervorragende Ergebnisse  Verwendung von Ph 2 SiH 2 oder PhSiH 3

9 Zusammenfassung Neue katalytische Methode für die reduktive Aldolreaktion zwischen Acrylsäuremethylester und verschiedenen Aldehyden Katalysiert durch einen chiralen Diphosphanliganden und eine Cu(I)-Verbindung in Gegenwart von Phenylsilan oder Diphenylsilan Stark chemoselektiv aber nur mäßig diastereoselektiv Beste Ergebnisse mit TANIAPHOS als Liganden

10 Highly Enatioselektive Michael Additions of Indole to Benzylidene Malonate Using Simple Bis(oxazoline) Ligands: Importance of Metal/Ligand Ratio R. Rasappan, M. Hager, A. Gissibl, O. Reiser Organic Letters, 2006, Vol. 8, No. 26, 6099 - 6102

11 Reaktion Reaktionsbedingungen 5 mol% Cu(ClO 4 ) 2 5.5 mol% Ligand Alkoholisches Lösungsmittel 8 h, Raumtemperatur

12 Kupferquellen  Cu(ClO 4 ) 2  Cu(OTf) 2  Bessere Ergebnisse mit Cu(OTf) 2 erzielt

13 Liganden Unter Standardbedingungen: Ausbeute: 93 % 95 % ee

14 Verhältnis Ligand/Kupfer Entscheidender Einfluss auf die Enantioselektivität Ligandenüberschuss schädlich für diese Reaktion Optimum: Ligand/Kupfer 1.04 : 1 Kontrollexperiment: Reaktion auch ohne Ligand durchführbar  Reaktion wird durch den Liganden beschleunigt

15 Abhängigkeit der Enatioselektivität vom Kupfer(II)/Ligand Verhältnis Optimum

16 Aza(bisoxazolin) Grundgerüst erlaubt keine dreizähnige Koordination, die die Triazoleinheit einschließt

17 Aber: intermolekulare Koordination möglich  Oligomere über Kupferatome verbrückte Ligandenstrukur Schlussfolgerung: Asymmetrische Addition mit 2-zähnigen bis(oxazolin) Liganden in Kombination mit einem externen Liganden (Triazole) möglich Aber: Versuch mit Triazol und Ligand 2 brachte nicht das gewünschte Ergebnis

18 Modellvorstellung Aktive Form: freie Koordinationsstelle, an die der Michael- Akzeptor bindet Ligandenüberschuss  Kupfer blockiert  niedrige Enatioselektivität

19 Variabilität Benzyliden Malonate sind variabel: ArAusbeute (%)ee (%) 1Ph9799 2p-Me-Ph8093 3p-Cl-Ph9198 4o-Br-Ph8985 5p-NO2-Ph9480

20 Zusammenfassung: Reaktion wird durch den Liganden beschleunigt Entscheidend für die Reaktion ist das Liganden/Kupfer- Verhältnis Unter optimalen Reaktionsbedingungen können mit bis(oxazolin) und azabis(oxazolin) Liganden bis zu 99 % ee erzielt werden