Pathophysiologie der Leber / Ausgewählte Kapitel.

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1 Pathophysiologie der Leber / Ausgewählte Kapitel.
Block 13, WS 08/09 J.Graf Pathophysiologie der Leber / Ausgewählte Kapitel. Inhalte: A: Leber und Fettstoffwechsel einschl. Cholesterin- und Gallensäurestoffwechsel / Cholestase B: Alkoholische Fettleber, NASH, C: Häm-Synthese – Porphyrien angeboren / erworben D: Bilirubinstoffwechsel – Hyperbilirubinämien: konjugiert / unkonjugiert, angeboren / erworben E: Genetische Defekte und Lebererkrankungen: Überblick; ausgewählte Krankheitsbilder: M. Wilson, Hämochromatose, α1-Antitrypsin-Mangel, Störungen des Membrantransports Teilweise korrespondierende Kapitel in Böcker-Denk-Heitz: Pathologie: Kap. 32.3, , 32.6

2 Leber und Fettstoffwechsel
Lipoproteine Cholesterin Gallensäuren (Patho-) Biochemie z.T. Wiederholung xx

3 Zählung der C-Atome im Steroidring: CHOLESTERIN

4 Aufbau der Lipoproteine

5 Rolle der Leber im Lipoproteinstoffwechsel
TG: Triglycerid, CE: Cholesterinester, CM: Chylomikronen, Remn.: Remnant- Restpartikel, LPL: Lipoprotein-Lipase, FA: Fatty Acid, C: nicht-verestertes, freies Cholesterin, LCAT: Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase, BA: Bile Acid

6 Lipoproteine Dichte: CM: 0.95 VLDL: <1.006 - IDL – LDL: 1.006-1.063
HDL: ( HDL3: >1.12) Elektrophoretische Wanderung: α1 (HDL) - Prae-ß (VLDL) - ß (LDL)

7 Wichtige Funktionen einiger
Apoproteine: A1 - Bindung von Cholesterin in der Peripherie - Aktivierung der LCAT ( C + PL → CE + Lyso-Lecithin) B100 - Bindung an LDL-Rezeptor ( CE-Aufnahme in Leber und Peripherie) C2 - Aktivierung der LPLase (Abgabe von Fettsäuren aus Chylomikronen und VLDL) E - Bindung an hepatischen Rezeptor

8 Rolle der Leber im Lipoproteinstoffwechsel

9 Cholesterin-Umsatz: pro Tag
Zufuhr: Nahrung: mg/Tag Neusynthese: mg/Tag Ges.: ca. 1g / Tag Abgabe: Haut mg/Tag Stoffwechselprodukte der Steroidhormone mg/Tag Gallensäuren im Stuhl mg/Tag Mit der Galle ausgeschiedenes Cholesterin mg/Tag

10 Umsatz von Cholesterin in der Leber:
Aufnahme und Bildung: Aufnahme von CE, weniger C: CM-Remnants LDL VLDL-Remnants (Ratte) bzw. IDL Bildung von C aus CE über lysosomale saure CE-Hydrolase (Esterase) Neubildung von C aus AcetylCoA über HMGCoA-Reductase Rückkoppelungshemmung durch freies C und CDCA Abgabe: CE in VLDL (synthetisiert über ACAT) C in nHDL Cholesterin in der Galle Gallensäuren in der Galle Rückkoppelung an geschwindigkeitsbestimmenden Schritten - Beziehung zur Gallesekretion: AcCoA  HMGCoA-Reductase >< freies C (CDCA) Cholesterin  7α-Hydroxylierung >< CDCA und auch andere Gallensäuren Gallensäuren

11 Stoffwechsel von Fettsäuren und
Cholesterin im Bezug zum Glukosestoffwechsel der Leber

12 Stoffwechsel von Fettsäuren:
Malonyl-CoA hat eine zentrale Bedeutung: 1. seine Synthese wird durch Glukagon gehemmt (z.B. im Hunger), 2. Malonyl-CoA hemmt die Aufnahme von Fettsäuren in die Mitochondrien (Carnitin-Acyl-Transferase) und damit deren ß-Oxydation  Fettsäuresynthese hemmt die Fettsäureoxydation: Ac-CoA  Malonyl-CoA  FS-Synthese ┴ (Hemmung) Mitochondrien: Ac-CoA  ß-Oxydation  FS-Aufnahme in Mitochondrien

13 Synthese von Cholesterin:
AcAc-CoA  Hydroxymethylglutaryl-CoA  Mevalonsäure  Isoprenoide  schrittweise Verknüpfung zum Cholesterin HMG-CoA-Reductase ist dabei das geschwindigkeitsbestimmende Enzym: COOH-CH2-(CH3)C(OH)-CH2-COOH  COOH-CH2-(CH3)C(OH)-CH2-CH2OH

14 Cholsäure Amphiphile „Napfstruktur“

15 Synthese von Gallensäuren:
 Verkürzung und Oxydation an der Seitenkette von Cholesterol (C24) und Hydrierung der Doppelbindung (C5) 2. 7α-Hydroxylierung als gesteuerter (Produkthemmung) und geschwindigkeitsbestimmender Schritt 3. weitere Ringhydroxylierung  Chenodesoxycholsäure und Cholsäure (3α,7α-Dihydroxycholansäure) (3α,7α,12α-Trihydroxycholansäure) 4. Konjugation der Seitenkette mit Glycin (NH2-CH2-COOH) und Taurin (NH2-(CH2)2-SO3H) Bildung von z.B. TCA (taurocholic acid), GCA, GCDCA, Sekretion von Gallensäuren in die Gallekanalikuli 5. Bildung sekundärer Gallensäuren: 7α-Dehydroxylierung im Darm bzw. 7-Epimerisierung   Lithocholsäure (LCA) Desoxycholsäure (DCA) (3α-Hydroxycholansäure) (3α,12α-Di...) Ursodesoxycholsäure (UDCA) (3α,7ß-Dihydroxycholansäure)

16 Rolle der Leber im Cholesterinstoffwechsel

17 Gallen-Mizellen und -Vesikel:
Gallensäuremoleküle sind amphiphil und lagern sich mit Cholesterin (wie in der Zellmembran) zu Vesikeln und Stapeln von Doppelschichten (Micellen) aneinander. In dieser Form wird Cholesterin in Lösung gehalten, wozu ein Mischungsverhältnis von ca. 70 % Gallensäure 20 % Lecithin 10 % Cholesterin günstig ist. Insbes. bei Mangel an Gallensäuren kann Cholesterin ausfallen  Bildung von speckig glänzenden Cholesterinsteinen. Rolle von CDCA UDCA

18 Gallensäureumsatz - enterohepatischer Kreislauf:
"Gallesäurepool" ca. 2-4 g mehrmalige tägliche Rezirkulation, nur 0.4 g täglicher Verlust im Stuhl Sekretion in der Leber über SPGP-BSEP und MRP-2 Rückresorption im Darm u.a. über ISBT Wiederaufnahme in die Leber über OATP und NTCP

19 Gallensäureumsatz - enterohepatischer Kreislauf:
Störungen des Gallensäurestoffwechsels sind an der Entstehung vieler Symptome beteiligt: Cholestase verschiedener Ursachen erhöhte Plasma-Gallensäuren und Plasma-Cholesterin (Juckreiz, Xanthelasmen...) Steatorrhoe mit Vitaminmangel (A,D,E,K) Gallensteine genetische Erkrankungen (z.B. PFIC 2, s.u.) Gallensäure-Malabsorption chologene Diarrhoe u.a.m.

20 Alkoholische Fettleber, Fettleberhepatitis NASH
und NASH Non-alcoholic Steatosis Hepatis xx

21 Die durchschnittliche Ernährung in der "Wohlstandsgesellschaft" ist unausgewogen:
3000 kcal Protein % (ca. 100g) Kohlehydrate 40% (ca. 300g) Fett 40% (ca. 130g) Äthanol 7% (ca. 30g) Akuter und chronische Alkoholkonsum kann durch Laborbefunde nachgewiesen werden: γ-GT CDT (carbohydrate deficient transferrin) Chronischer Alkoholkonsum erhöht das Risiko an Lebercirrhose zu erkranken: Frauen: < 30 g / Tag durch 5 Jahre Männer: < 60 g / Tag

22 Alkohol verursacht auch extrahepatische Schäden z.B.:
Hirnatrophie Periphere Neuropathie Hypertrophe Gastritis Hodenatrophie Pankeatitis: akute Pankreasnekrose chronische Pankreatitis

23 Alkoholstoffwechsel in der Leber
(Entstehung evtl. toxischer Produkte) 1. Alkoholdehydrogenase (ADH) Bildung von Acetaldehyd, Acetat, NADH Lactat-Produktion evtl. gesteigert 2. Peroxysomen HOOH 3. MEOS (microsomal ethanol oxidizing system) Cytochrome (CYP2E1), .O2--Bildung 2 und 3 sind induzierbar !

24 Bezug des Alkoholstoffwechsels zum Fettstoffwechsel:
Fettsäuresynthese  : AcCoA  MalonyCoA  Elongation Ketogenese  ß-Oxydation , Carnitin-Acyl-Transferase , NADH  Glycerin-3-Phosphat , Triglyceridsynthese 

25 Leber-schädigende Komponenten bei Alkoholkonsum
(z.T. fraglich) Acetaldehyd: bindet an SH- und NH2-Gruppen  Proteine verändert Glutathion vermindert Mikrotubuli gestört Mitochondrien morphologisch verändert und Zitratzyklus  Zellvergrößerung ("Ballonierung") mit Sinusoidkompression O2-Metabolite (.O2-, H2O2)  Lipidoxydation Änderung der Membranfluidität u.a.

26 Entstehung der Fettleber und Störung des Lipoproteinstoffwechsels
1. Lipolyse im Fettgewebe gefördert durch Catecholamine und andere Stress-Hormone, Leber nimmt freie Fettsäuren über eigenen Membran-Transporter auf 2. Erhöhte Zufuhr von Nahrungsfetten 3. Gesteigerte Fettsäuresynthese in der Leber und verminderter Abbau  gesteigerte Triglyceridsynthese, aber 4. Abgabe von Triglyceriden, Phopholipiden und Cholesterinestern als VLDL eingeschränkt, da a. die Apoproteinsynthese gestört ist (Apo B und C) b. Mikrotubuli und damit Sekretion von VLDL gestört sind - VLDL bleiben im Post-Golgi "stecken" 5. Periphere Lipoproteinverwertung gestört LPLase  (ApoC-Mangel, Insulinresistenz?)  Hyperlipoproteinämie Typ V = VLDL und CM  6. kleine HDL3 erhöht: HDL nehmen bei mangelnder LPLase-Aktivität (= verzögerte postprandiale "Klärung" des Plasmas) TG aus CM auf. TG werden dann durch hepatische Lipase extrahiert und es entstehen kleine HDL3)

27 Weitere durch Alkohol bedingte Stoffwechselstörungen:
metabolische Acidose (Lactat-, Keto-) Hyperuricämie Purinabbau bei Alkoholexzeß erhöht; renale Harnsäure-Ausscheidung durch Acidose vermindert. - säure-hemmbare tubuläre Sekretion evtl. Hypoglykämie gesteigerte hepatische Glykolyse bei Alkoholoxydation bei gleichzeitig glykogen-verarmter Leber (bei Hunger) evtl. Hyperglykämie bei "Satten"; sympathische Aktivierung der Glykogenolyse, Insulinresistenz Induktion von MEOS bzw. CYP2E1 Oxydation via MEOS verbraucht NADPH ohne ATP zu produzieren (C2H5OH + NADPH + H+ + O2  Acetaldehyd + NADP+ + H2O); NADPH-oxidase bildet ohne anderem Substrat reaktive O-Metabolite (ROS) Akute Alkoholgabe hemmt Barbiturat- und Phenothiazin-Abbau Nach Induktion aber beschleunigter Medikamentenabbau Lipidperoxydation

28 Fettleberhepatitis die langsamer oder rascher in Cirrhose übergeht*)
Folgen der Fettleber: Fettleberhepatitis die langsamer oder rascher in Cirrhose übergeht*) Nekrose und Entzündungszeichen, Leukozyteninfiltration (Granulo, Lympho) Mallory-Bodies (Zytokeratin) oder alk. Hyalin in Zellen Fibrose beginnt um Venolen und perisinusoidal Bildung von Myofibroblasten (aus "stellate cells") aus Ito-Zellen durch IL-1 und TGFß Collagensynthese Typ I u. III Stimulation über PDGF-Rezeptoren klinisch evtl. Fieber (cholestatischer) Ikterus, Splenomegalie arterielle Spinnen-Angiome, Ascites, Oedeme, Blutungen, Encephalopathie *) Fettleber kann nach 1 Monat Alkoholkarenz reversibel sein Alkoholhepatitis ist prognostisch ungünstiger

29 Ausbildung von Pseudolobuli
Cirrhotischer Umbau Ausbildung von Pseudolobuli Bindegewebssepten von Periportalfeld zu Zentralvene dazwischen Ausbildung von Pseudolobuli kleinknotige Laennec'sche Cirrhose Die klinischen Symptome können dabei immer noch mild sein oder fehlen: Müdigkeit, Schwäche, Verletzlichkeit der Haut, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Muskelschwund, Palmarerythem, Vergrößerung der Parotis und Tränendrüsen, Männer: verminderte Rumpfbehaarung, Gynäkomastie, Hodenatrophie Progredienter Verlauf mit diversen Komplikationsmöglichkeiten, die schließlich zum Tod führen können: postsinusoidale portale Hypertension Ascites mit allen seinen Ursachen portocavale Anastomosen, Blutungen Kreislauf- und Nierenbelastung hepatorenales Syndrom (HRS) hepatische Encephalopathie, Leber-coma

30 Laborbefunde : Fettleber:
oft leichte AST(SGOT) ALT(SGPT) (Bei alk. Zirrhose AST/ALT >2) evtl aP BR Bei fortgeschrittenem Umbau: Anämie (GI-Blutungen, Folsäure- und B12 Mangel) Splenomegalie, Acanthozytose durch Hypercholesterinämie, Thrombopenie (Hypersplenismus, Thrombopoetinmangel) evtl. Leukozytose (Hepatitis) oder Leukopenie (Hypersplenismus), PTZ verlängert, Albumin , γ-Globulin , Hyponatriämie, Hypokaliämie (Aldo) NH3, evtl. prärenale Azotämie Mg und Pi evtl 

31

32 Fettleber CYPs - ROS Zytokine Apoptose/Nekrose Entzündung Fibrose

33 Alcoholic liver damage and fibrogenesis
MPT: mitochondrial permeability transition Alcoholic liver damage and fibrogenesis

34 Alkoholische Fettleber

35 Alkoholische Fettleber

36 Mallory-Körper

37 Alkoholische Zirrhose

38 Atrophie des Cortex

39 Atrophie des Kleinhirns

40 Porphyrien Störungen der Häm-Synthese und Bildung
toxischer Zwischenprodukte xx

41 Bildung des Porphyrinringes aus 4 Pyrrolringen
HÄM-Synthese: Bildung des Porphyrinringes aus 4 Pyrrolringen Lichtabsorption und Fluoreszenz durch konjugierte Doppelbindungen

42 HÄM-Synthese I 1. Mitochondriale δ-Aminoläevulinsäure (δALA)-Synthetase: Glycin + Succinyl-CoA  δALA + CO2 Produkt-Hemmung 2. Zytoplasmatische δALA-Dehydrase führt zu Ringschluß und Bildung von Porphobilinogen (PBG).

43 HÄM-Synthese II Synthese von Uroporphyrinogen III
und über Zwischenstufen schließlich von Protoporphyrin IX, in das Fe eingebaut wird

44 HÄM-Synthese 1. Mitochondriale δ-Aminoläevulinsäure (δALA)-Synthetase:
Glycin + Succinyl-CoA  δALA + CO2 Produkt-Hemmung (COOH-CH2-CH2-CO-CH2-NH2) 2. Zytoplasmatische δALA-Dehydrase führt zu Ringschluß und Bildung von Porphobilinogen (PBG). 3. PBG-Desaminase und Uroporphyrinogen (III) - Synthase Ac P Ac P P Ac Ac P 4 mögliche Isomere , praktisch nur Nr. III " " " " " " " " 4. Koproporphyrinogen III via UG-Decarboxylase M P M P P M M P 5. Protoporphyrinogen IX via KG-Oxydase M V M P P M M V 15 mögliche Isomere 6. Protoporphyrin IX via PG-Oxydase geeignetes Arrangement der Doppelbindungen 7. Häm via Fe-Chelatase

45 Formen der Porphyrien und zugeordnete Enzymstörungen
Alternativprodukte der Hämsynthese entstehen bei Störung des Folgeschrittes: δALA Porhyrien: 4a  1. erythropoetische P PBG UGI, UPI 2. erythrohepatische ProtoP 1,3a  3. hepatische UGIII  UPIII, UGI, UPI 3a. akut intermittierende P 3b  b. P. cutanea tarda KGIII  KPIII c. hered. Kopro-Porphyrie 3c  d. P. variegata PGIX 4. erworbene P 3d  a. Pb PPIX b. chlor. Phenole 2,4a  c. symptomatische P Häm Definition der Porphyrien: Krankheiten mit vermehrter Ausscheidung von Porphyrinen in Harn und Stuhl

46 Hereditäre erythropoetische Porphyrie:
Erythrodontie

47 Porphyria cutanea tarda

48 Symptome der Porphyrien (allgemein):
Photosensibilität (fehlt, wenn nur δALA und PBG erhöht sind) Excitation der Porphyrine bei ca 400 nm, Emission ca 600 nm  Urticaria, Oedeme, Ulcera, Hämolyse neurologische Störungen (insbes. neurotoxisch durch δALA und PBG, auch durch Häm-Mangel) zentral - peripher - vegetativ psych. Veränderungen, Lähmungen Koliken oder Obstipation Tachycardie und Hypertonie Polyurie (ADH-Störung)

49 Formen der Porphyrien:
1. Erythropoetische P (sehr selten) AR Störung der Erythroblasten  Anämie, Blasen an Haut, Verstümmelungen Fluoreszierende Erythrodontie 2. Erythrohepatische Protoporphyrie Gestörte Ferrochelatase, PPIX  in Haut und Leber  Leberinsuffizienz und Ikterus, Cholestyramin hilft 3. Hepatische Porphyrien ..-gene wasserlöslich, vor allem im Harn ..-ine schlecht wasserlöslich, vor allem im Stuhl   3 a, c, d sind klinisch ähnlich:: Anfälle von kolikartigen Schmerzen, Erbrechen, Obstipation, Parästhesien, Polyurie, Hypertonie ausgelöst durch Medikamente (und Alkohol) die P450 induzieren (Häm-Verbrauch/Mangel) Barbiturate, Meprobamat, Hydantoine, Halothan, Chloramphenicol, Sulfonamide keine Leberstörungen: Therapie: Hämatin, Noxe vermeiden   3 b: P. cutanea tarda vor allem Haut-Symptome, kaum neurologisch, da kein Häm-Defizit   α) genetisch bedingter UGIII-Decarboxylase-Mangel   ß) Enzymstörung bei alkoholischer Leberschädigung und bei erhöhtem Serum- und Leber-Eisen (gefördert durch Blei und Benzol) Therapie: Aderlässe um Eisen zu reduzieren, Chloroquin kann UIII komplexieren  Harn  4. Erworbene   4 a: Blei hemmt die δALA-Dehydrase ( δALA ; neurolog. Schäden) und die Ferrochelatase (alle P's ) Symptome aber besonders abdominell und neurologisch 4 b: chlorierte Phenole (z.B. bei Insektizidvergiftungen), Smptome ähnlich der P. cutanea tarda   4 c: symptomatisch: Uro- und Koproporphyrin bei vielen Krankheiten erhöht: Hepatitis, Cirrhose, Fettleber, Cholestase, Anämien, Infektionskrankheiten, Diabetes, Hämochromatose, hereditäre Hyperbilirubinämien (Dubin Johnson, Rotor), Tumore

50 Ikterus / Hyperbilirubinämie
Ikterus Skleren

51  1. Hämoxygenase (verbraucht O2 und NADPH, Bildung von Fe3+ und CO)
Abbau von Häm / Bilirubinstoffechsel    Häm  1. Hämoxygenase (verbraucht O2 und NADPH, Bildung von Fe3+ und CO) Biliverdin  2. Biliverdinreduktase (NADPHNADP) Bilirubin IXα (BR) Albumin-Bindung Aufnahme in Leber (OATP) Ligandin-Bindung  3. UDP-glucuronyltransferase / Konjugation Bilirubin-glucuronid (BR-G) Ausscheidung in die Galle (MRP2)  4. teilweise bakterielle Dekonjugation und Reduktion Bilirubin  Urobilinogen  Stercobilinogen   5. Oxydation Urobilin Stercobilin Entsprechende Einteilung der Hyperbilirubinämien bzw. des Ikterus vorwiegend konjugiert / vorwiegend nicht konjugiert prä-, intra- und posthepatisch

52 Unterschiede zwischen nicht-konjugiertem und konjugiertem Bilirubin
Nicht konjugiert Konjugiert BR BR-G Diazoreaktion indirekt direkt Löslichkeit fettlöslich wasserlöslich Bindung an Albumin Renale Ausscheidung ZNS-Toxizität (Neugeb.) ++ Urobilinogen und Stercobilinogen sind farblos, erst Urobilin, Stercobilin und weitere Abbauprodukte sind gefärbt (Dipyrrole, z.B. Mesobilifuscin) und geben dem Stuhl die dunkle Farbe. Urobilinogen macht den enterohepatischen Kreislauf durch  .fehlt bei Gallegangsverschluß = wird nicht gebildet .passiert die Leber bei Leber-Schädigung und tritt in den Harn über .vermehrt im Stuhl bei Hämolyse

53 Systematik der Hyperbilirubinämien
I. Vorwiegend unkonjugierte Hyperbilirubinämien bei vermehrtem Erythroytenabbau bei Störung der Bilirubinaufnahme in die Leber bei Störung der Konjugation in der Leber II. Vorwiegend konjugierte Hyperbilirubinämien bei gestörter Sekretion von konjugiertem Bilirubin bei intrahepatischer Cholestase bei Behinderung des Galleflusses („chirurgische Cholestase“)

54 Systematik der Hyperbilirubinämien (Teil I)
I. Vorwiegend unkonjugierte Hyperbilirubinämien vermehrte Produktion und/oder verminderte Konjugation 1. intravaskuläre und extravaskuläre Hämolyse (vestärkt bei gleichzeitig beeinträchtigter Leberfunktion: Fieber, Sepsis, Schock, Hypoxie, Cirrhose, Lebertumoren....) a. erworben: Splenomegalie, Immunhämolyse Wärme-AK (IgG; dir.Coombstest); z.T.Sphärozytenbildung : (idiopathisch, Lymphome, SLE, Tumore, α-Methydopa, Penicillin, Chinidine) Kälteagglutinine (IgM><I-Ag der Ery): idiopathisch, Lymphom, Mycoplasmen paroxysmale Kältehämoglobinurie (IgG-Donath-Landsteiner, früher bei Lues) mechanisch (Mikroangiopathie), barfüssiges Joggen, Karate, künstl. (Aorten)klappen, maligne Hypertonie, Eklampsie, DIC, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, u.a. Infektion (Malaria, Clostridien) Membranschäden Stachelzellen bei Cirrhose: spur: C; target: C+PL paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (fehlender Decay Accelerating Factor: fehlende C3b Inaktivierung zu C3d)

55 Systematik der Hyperbilirubinämien (Teil II)
I. Vorwiegend unkonjugierte Hyperbilirubinämien  1. intravaskuläre und extravaskuläre Hämolyse a. erworben (s.o.): b. hereditäre Erythrozytendefekte: Membranschäden Sphärozytose (Spectrin-Mangel); Elliptozytose (band 4.1: bindet Actin an Glycophorin) Pyropoikilozytose (Spektrin-Störung, Verformung und Lyse >44oC) Stomatocytose ("ausgetrocknet" oder über-hydriert - gestörter Na-Transport) Enzymdefekte Glykolyse (Hexose6P-Isomerase, Pyr-Kinase u.a.) Pentose-Shunt (G6P-Dehydrogenase, Phosphogluconat-Reductase  GSH-Reductase) (empfindlich gegenüber Medikamenten: Antimalaria (Chloroquin, Primaquin, Sulfonamide, etc) Hämoglobinopathien Chromosom 16: zeta, alpha; Chromosom 11: epsilon, gamma, delta, beta Alpha- und Beta-Thalassämien, Sichelzellanämie Methämoglobinämie (stabiles M-Hb oder Cytb5reductase-Mangel)

56 Systematik der Hyperbilirubinämien (Teil III)
Systematik der Hyperbilirubinämien (Teil III) I. Vorwiegend unkonjugierte Hyperbilirubinämien  1. intravaskuläre und extravaskuläre Hämolyse a. erworben (s.o.): b. hereditäre Erythrozytendefekte (s.o.): 2. "Ineffektive Erythropoiese" Thalassämieen, B12-Mangel, erythropoietische Porphyrie 3. Infarzierungen und massive Blutungen Lungenembolie, Ruptur von Aneurysmen, postoperativer Ikterus 4. Gestörte Aufnahme von Bilirubin in die Leber Arzneimittel (Flavaspidic acid - Kompetion mit Ligandin / Kontrastmittel, Novobiocin) Unterform von Gilbert-Syndrom ? (s.u.)  5. Gestörte Konjugation in der Leber Neugeborene, insbes. unreife (in utero : Plazenta als Ausscheidungsorgan, Ikterus, < 5mg/dl, entwickelt sich nach der Geburt) Fetale Erythroblastose (Kombination mit Nr.1) > 20 mg/dl Gefahr des Kernikterus Erbliche nicht-konjugierte Hyperbilirubinämien Gilbert (TATA-Störung der UDP-Glukuronyltransferase, BR < 6, BR-MG in Galle, Phenobarbital wirksam, kein Kernikterus) (z.T. mit geringer Hämolyse oder BR-Anstieg bei Fasten) Crigler-Najjar II (dominant, BR < 20, BR-MG in Galle, Phenobarbital zur Induktion der UDP-Glukuronyltransferase wirksam, ± Kernikterus) Crigler-Najjar I (rezessiv, BR 20-45, Phenobarbital unwirksam, Kernikterus) Erworbene Konjugationsstörungen Arzneimittel (insbes. bei Neugeborenen: Chloramphenicol, Vit. K) Brustmilchikterus (Pregnan-3ß,20α-diol) Hypothyreose (Kretinismus) z.T. bei parenchymatösen Lebererkrankungen (Hepatitis, Cirrhose...)

57 Systematik der Hyperbilirubinämien (Teil IV)
I. Vorwiegend unkonjugierte Hyperbilirubinämien Nr 1-5 s.o. II. Vorwiegend konjugierte Hyperbilirubinämie   Gestörte Ausscheidung von BR-DG (Harn BR+) a. Familiäre Störungen: Erblicher Dubin-Johnson-Ikterus (BR-DG, BR, MRP-2-Defekt, Melanin-artiges Pigment in Leberzellen, BSP-Rezirkulation, Koproporphyrin -I (statt III) im Urin) Rotor-Syndrom (wie DJ, aber kein Pigmentbildung und keine BSP-Rezirkulation) BRIC: Benigne familiäre recurrente intrahepatische Cholestase (Episoden mit Pruritus und Ikterus) PFIC: Progressive familiäre intrahepatische recurrente Cholestase (BRIC und PFIC: Störungen von Transportern der Zellmembran. s.u.) Recurrenter Schwangerschaftsikterus (-Cholestase) (Östrogen-Empfindlichkeit) b. Erworbene Störungen: Orale Kontrazeptiva 17αOH-Androgene (Methyltestosteron) Arzneimittel-Cholestase (Erythromycin, Chloramphenicol + Entzündung /tox-allerg.) Hepatitis (virale u.a. Infektionen, toxisch - arzneimittelinduziert, AIH) intrahepatisches Abflußhindernis (z.B. granulomatöse Erkrankungen) Primär biliäre Cirrhose Autoimmuncholangitis / Transplantat Primär sklerosierende Cholangitis mechanische Abflußbehinderung in den extrahepatischen Gallenwegen ("chirurgische Cholestasen") Steine, Kompression durch Tumore, Narbenstrikturen

58 Genetische Defekte und Lebererkrankungen:
Auswahl: M. Wilson, Hämochromatose, α1-Antitrypsin-Mangel, Störungen des Membrantransports Viele andere genetische Störungen betreffen die Leber Beispiele sind: Galaktosämie, Fruktoseintoleranz, Glykogenosen lysosomale Speichererkrankumgen, peroxysomale Störungen (Zellweger´s cerebrohepatorenales Syndrom), Störungen des Lipoproteinstoffwechsels Störungen der Proteinsekretion (z.B. Afibrinogenämie) Störungen der Harnstoffsynthese

59 Morbus Wilson Kupferspeicherung xx

60 M. Wilson – Kupferspeichererkrankung - hepatolentikuläre Degeneration
Die Kupferausscheidung erfolgt durch eine Transport-ATPase in die Gallenkanalikuli. ATP7B: im endoplasmatischen Retikulum synthetisiert, im Golgi modifiziert in Membranen des Transgolgi-Netzwerks und in perikanalikulären Vesikeln, Exozytose in das Lumen der Kanalikuli Pathologie und Klinik AR, am Chromosom 13 kodiert Verschiedene Mutationen von ATP7B führen zu veränderter Expression / Lokalisatioon z.B. H1069Q-ATP7B im endoplasmatischen Retikulum unvollstädiges (verkürztes) Protein diffus granulär im Zytoplasma Die Kupferausscheidung über die Galle ist damit herabgesetzt und nur unvollständig durch renale Ausscheidung kompensiert, sodass Kupfer in verschiedenen Geweben abgelagert wird und zu Störungen führt. In ca. 95% der Fälle ist der Coeruloplasminspiegel des Plasmas vermindert. Leberzellschädigung mit Nekrosen und Übergang in Zirrhose, Zellen sind balloniert, Lipofuscin, Lochkerne (intranukleäres Glykogen), Mallory Körper. Periportalfelder mit lymphozytäre Infiltration. Die Leberschädigung steht vor allem bei jugendlichen Patienten im Vordergrund. Charakteristisch: Kayser-Fleischer´scher Kornealring. Evtl. Katarakt. Degeneration der Stammganglien (Linsenkern) führt zu extrapyramidal-motorischen Störungen ( Rigor, Bewegungsarmut, Intentionstremor) Schädigung des proximalen Nierentubulus führen zu vielfachen Transportstörungen

61 M. Wilson: Verfärbungen an der Leber, endoskopisch

62 M. Wilson: Cirrhose

63 M. Wilson

64 M. Wilson: Degeneration der Linsenkerne

65 Hereditäre Hämochromatose Eisenspeicherung Bronzediabetes xx

66 Hereditäre (idiopathische) Hämochromatose (HHC) – Bronzediabetes (I)
Eisenresorption Fe2+ an der luminalen Membran der Enterozyten über drei Mechanismen aufgenommen: Endozytose von luminalem Transferrin (Tf)-Eisen nach Bindung an den Transferrin-Rezeptor (TfR), Cotransport von Fe2+ mit H+ mittels DCT1 (=DMT1; divalent cation (metal) transporter) Transport vom Häm-Eisen (Mechanismus ?). Intrazellulär bindet Fe2+ an Mobilferrin und wird durch die basolaterale Membran durch Ferroportin (= IREG1, iron regulated gene 1) an das Blut abgegeben. Bei Eisenmangel ist die Expression von DCT1 und IREG1 erhöht. Dabei beträgt das Serum-Eisen <0.4 mg/l, das ungesättigtes Serum-Transferrin (= ungesättigte Eisenbindungskapazität, UEBK) ist erhöht, und Serum-Ferritin erniedrigt. Es besteht also eine inverse Korrelation zwischen der Expression der Transportproteine und dem Serum-Eisen bzw. Serum-Ferritin. Bei hereditärer Hämochromatose verhalten sich die Enterozyten des Duodenums so, als ob Eisenmangel bestünde, d.h.: trotz Eisenüberladung des Organismus ist die Eisenresorption gesteigert.

67 „MUCOSA-BLOCK“ der Eisenresorption

68 Hereditäre (idiopathische) Hämochromatose (HHC) – Bronzediabetes (II)
HFE: HFE, früher HLA-H, ist verwandt mit MHC Klasse I Molekülen. 85% der Patienten homozygot für die Cys282Tyr Mutation (Cys durch Tyr ersetzt) an HFE. Das Gen ist auch an Chromosom 6 lokalisiert; die Mutation liegt in der ß2-Mikroglobulin-Bindungsdomäne. Manche Patienten sind heterozygot mit C282Y und H63D Mutationen. Die Beziehung der seit 1975 bekannten Mutation von HFE zur gesteigerten Eisenresorption ist noch nicht vollständig geklärt: Hypothesen der Pathogenese: 1. nicht mutiertes HFE an der apikalen Zellmembran ist assoziiert mit dem Transferrin-Rezeptor (TfR). HFE hemmt die Bindung von Fe-Tf Komplexen. C292Y-HFE wird vemindert exprimiert, die Blockade fällt weg. 2. In den Krypten vermindert das mutierte C292Y-HFE die Aufnahme von Fe aus dem, Blut. Bei HHC ist das intrazelluläre Eisen vermindert → Enterozyten an der Zottenspitze exprimieren an der apikalen Membran vermehrt DCT1 und IREG1 seltenere genetischer Defekte, die zu Eisenüberladung führen: (b) Juvenile Hämochromatose – HFE2-Hämochromatose, Gen an Chromosom 1, Funktion unbekannt. (c) HFE3-Hämochromatose mit Mutation an Transferrinrezeptor 2 (d) HFE4-Hämochromatose: Mutation an Ferroportin, das auch an Makrophagen exprimiert wird. An überladenen Zellen wird Eisen als Ferritin und Hämosiderin gespeichert. Die schädigende Wirkung von Fe beruht vor allem auf gesteigerter Lipidperoxydation.

69 Hereditäre (idiopathische) Hämochromatose (HHC) – Bronzediabetes (III)
Symptomatik HHC äußert sich vor allem bei Männern (♂ : ♀ = 10 : 1) meist erst nach dem 40 Lj. Lebervergrößerung mit Übergang zu Zirrhose erhöhtes Risiko für Leberkarzinome braun-graue Hautpigmentierung ("Bronzefärbung") endokrine Störungen (Diabetes mellitus, Hypopituitarismus mit Hodenatrophie Schädigung quergestreifter Muskulatur (Herzinsuffizienz) Splenomegalie Leukopenie, Thrombopenie Knochenmarksveränderungen (Sideroblasten) Arthritis. Für die Therapie durch regelmäßige Aderlässe ist eine frühzeitige Diagnose von Bedeutung. Da die Penetranz der Erkrankung gering ist (> 1/10 der Bevölkerung ist heterozygot für die C282Y Mutation !) ist der Wert genetischer Analysen fraglich. Es sollte bei Verdacht bzw. familiärer Häufung daher auch auf unspezifische Frühsymptome geachtet werden wie Müdigkiet ohne erklärbare Ursache, Gelenksschmerzen, Herklopfen, Bauchschmerzen, erhöhte Leberwerte, Lebervergrößerung und erhöhtes Serum-Ferritin, um eine rechtzeitige Therapie einzuleiten.

70 Zelluläre Eisenablagerungen bei Hämochromatose

71 Hämochromatose

72 α1-Antitrypsin-Mangel
Beteiligung von Leber und Lunge xx

73 Entstehung eines Lungenemphysems und einer chronisch obstruktiven Lungenfunktionsstörung (COPD, chronic obstructive pulmonary disease), insbesondere bei Rauchern, bei denen Neutrophile und Makrophagen aktiviert sind: Vermehrte Bildung von Proteasen und Inaktivierung der Inhibitoren

74 α1-Antitrypsin-Mangel
α1-Antitrypsin (AAT) 52-kDa Glykoprotein, zur Familie der Serpine (Serinprotease-Inhibitoren). Von der Leber sezerniert (Akute-Phase-Protein). Steuert Gleichgewicht zwischen Aufbau und Abbau von Matrixproteinen In der Lunge wirkt AAT als Inhibitor der Neutrophilen-Elastase und von Matrix-abbauenden Proteasen der Makrophagen. Es schützt vor dem Abbau von Elastin und verhindert die Entstehung eines Lungenemphysems und auch einer chronisch obstruktiven Lungenfunktionsstörung (COPD, chronic obstructive pulmonary disease), insbesondere bei Rauchern, bei denen Neutrophile und Makrophagen aktiviert sind. AATD (AAT-Deficiency) autosomal rezessiv Mehr als 75 verschiedene Mutationen der normalen AAT-Allele (MM) bekannt homozygote ZZ Mutation (342 Glu → Lys) weitaus am häufigsten (1/2500-1/6000) Folgen: Hemmung der Sekretion und folgende Leberschäden (intrazelluläre Polymerisation der ZZ-Form) panlobulären Emphysems (early onset emphysema). Sowohl der Zeitpunkt und Grad der Leberschädigung als auch die Ausbildung eines Lungenemphysems sind sehr variabel – nur ca % der Homozygoten (ZZ) zeigen klinische Symptome einer Leberinsuffizienz (evtl. schon als Neugeborene), Lungenemphysem im Erwachsenenalter ist häufiger. Vorhersagen über den Krankheitsverlauf sind kaum möglich. Besondere Gefahr des Rauchens !

75 Einschlußkörper in Leberzellen bei AATD

76 des Membrantransportes
Seltene angeborene Störungen des Membrantransportes mit Cholestase und / oder Ikterus xx

77 Basolaterale Transporter

78 Canaliculäre Transporter

79 Duktuläre Transporter

80 Transport-Proteine an Membranen der Leberzellen und
ihre genetischen Störungen Abkürzung Funktion Erkrankung   Canalikuläre Membran MDR1 amphiphile, organische ? (PGP) Cationen MDR3 Phospholipid Transport PFIC-3 (gGT8) "Flippase" MRP2 multispezifischer Dubin-Johnson Syndrom org. Anionen-Transport SPGP Gallensäuren PFIC-2 (Byler-Subtyp) FIC1 (Lokalisation ?) ? PFIC-1, BRIC ATP7B (vesiculär) Cu-Transport M Wilson Basolaterale (sinusoidale) Membran NTCP Na-abhängiger ? Taurocholat Transport OATP org. Anionen ? OCT1 org. Cationen ?

81 Transport-Proteine an Membranen der Gallengangs-Epithelzellen und ihre genetischen Störungen
Abkürzung Funktion Erkrankung Apikale Membran AE2 Cl/HCO3-Austausch ? CFTR cAMP-abh. Cl-Kanal Zystische Fibrose ASBT (ISBT) (apical-intestinal) Sodium- PBMA Bile Acid Transport (Primäre, intestinale Gallensäuren Malabsorption)

82 Lernunterlagen zur Vorlesung und Prüfungsstoff:
www/meduniwien.ac.at/graf/B13 (2 MB) Ausführliche Lernunterlagen in Englisch z.B.: Univ. Washington: Integrierter Kurs zum Gastrointestinaltrakt