Aktuelle Diagnostik und Therapie der Neurofibromatose Typ 1

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1 Aktuelle Diagnostik und Therapie der Neurofibromatose Typ 1
einer Erkrankung mit vielen Gesichtern Neurologische Klinik, Bereich Phakomatosen NF-Ambulanz

2 Neurofibromatose Typen
Krankheit Tumortypen Gen Chromosom Neurofibromatose Typ 1 Neurofibrom Plexiformes Neurofibrom Phäochromozytom Astrozytom NF1 17q11 Neurofibromatose Typ 2 Schwannom Meningiom NF2 22q12 Schwannomatose Schwannome IN1 ?

3 Neurofibromatosen NF Typ 1 Typ 2 Häufigkeit 1:3.000
NF1-Tumor-suppressorgen Chromosom 17 Häufigkeit1:25.000 NF2-Tumor-suppressorgen Chromosom 22 Schwannomatose Häufigkeit1:25.000 INI1 Gen, insbesondere familiärer Verlauf 3

4 NF1 vs. NF2 Krankheit NF1 NF2 Hautmanifestationen 100% 60%
Irishamartome 90% - Sehbahntumoren 15% 7% juvenile Linsentrübung 80% Akustikusneurinome andere ZNS-Tumoren selten häufig Inzidenz 1:3.000 1:25.000 SM - (+)periphere Nerventumore 1:25.000 4

5 eine Erkrankung mit vielen Gesichtern
NF1 eine Erkrankung mit vielen Gesichtern 5

6 Diagnostische Kriterien
Mind. 2 der folgenden: ≥ 6 Café-au-lait-Flecken 2. ≥ 2 Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom (PNF) 3. Axilläres oder inguinales Freckling 4. Tumor der Sehbahn 5. ≥ 2 Lisch-Knötchen Charakteristische ossäre Läsionen 7. Verwandter 1. Grades mit NF1 6

7 Entwicklung der diagnostischen Merkmale
7

8 Diagnostische Kriterien
Mind. 2 der folgenden: ≥ 6 Café au lait-Flecken 2. ≥ 2 Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom (PNF) 3. Axilläres oder inguinales Freckling 4. Tumor der Sehbahn 5. ≥ 2 Lisch-Knötchen Charakteristische ossäre Läsionen 7. Verwandter 1. Grades mit NF1 8

9 Café-au-lait-Flecken
Milchkaffeefarben, umschrieben Kongenital oder konnatal Prä-pubertär: Ø 5 mm auf Post-pubertär: ≥ Ø 15 mm 9

10 Diagnostische Kriterien
Mind. 2 der folgenden: ≥ 6 Café au lait-Flecken 2. ≥ 2 Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom (PNF) 3. Axilläres oder inguinales Freckling 4. Tumor der Sehbahn 5. ≥ 2 Lisch-Knötchen Charakteristische ossäre Läsionen 7. Verwandter 1. Grades mit NF1 10

11 Plexiforme Neurofibrome
Kutane Neurofibrome Plexiforme Neurofibrome 11

12 Neurofibrome Kutane Neurofibrome Bei ≥ 95% der NF-Patienten
Ab der Adoleszenz, mit Zunahme im Alter Kosmetische Entstellung Wachstumsschübe in der Schwangerschaft und Pubertät Keine Malignisierung 12

13 Subkutane Neurofibrome
Häufigkeit unbekannt Schmerzhaft Wachstumsauslöser und zeitliches Auftreten bislang nicht untersucht Mit internen Tumoren assoziiert 13

14 Plexiforme Neurofibrome
14

15 Plexiforme Neurofibrome
Bei 50% der NF-Patienten (intern und extern) Kongenitale (angeborene) Tumoren Gelegentlich mit Hyperpigmentierung und Hypertrichose (Behaarung) assoziiert 50% der Patienten mit plexiformen Neurofibromen haben Tumor-induzierte klinische Defizite Wachstum vor allem im Kindes-/Jugendalter Lebenslanges Malignisierungsrisiko: 8-13 % 15

16 Plexiforme Neurofibrome Wachstumstypen: Oberflächlich
16

17 Plexiforme Neurofibrome Wachstumstypen: Verdrängend
17

18 Plexiforme Neurofibrome Wachstumstypen: Infiltrativ
18

19 Plexiforme Neurofibrome Komplikationen von plexiformen Neurofibromen
Kompression Malignisierung Infiltration Entstellung 19

20 Diagnostische Kriterien
Mind. 2 der folgenden: ≥ 6 Café au lait-Flecken ≥ 2 Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom (PNF) Axilläres oder inguinales Freckling 4. Tumor der Sehbahn 5. ≥ 2 Lisch-Knötchen Charakteristische ossäre Läsionen 7. Verwandter 1. Grades mit NF1 20

21 Freckling Axilläres Freckling Inguinales Freckling 21

22 Diagnostische Kriterien
Mind. 2 der folgenden: ≥ 6 Café au lait-Flecken ≥ 2 Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom (PNF) 3. Axilläres oder inguinales Freckling 4. Tumor der Sehbahn 5. ≥ 2 Lisch-Knötchen Charakteristische ossäre Läsionen 7. Verwandter 1. Grades mit NF1 22

23 Sehbahntumor Optikusgliom 23

24 Diagnostische Kriterien
Mind. 2 der folgenden: ≥ 6 Café au lait-Flecken ≥ 2 Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom (PNF) 3. Axilläres oder inguinales Freckling 4. Tumor der Sehbahn 5. ≥ 2 Lisch-Knötchen Charakteristische ossäre Läsionen 7. Verwandter 1. Grades mit NF1 24

25 Melanozytenanreicherung auf der Iris
Lisch-Knötchen Melanozytenanreicherung auf der Iris 25

26 Diagnostische Kriterien
Mind. 2 der folgenden: ≥ 6 Café au lait-Flecken ≥ 2 Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom (PNF) 3. Axilläres oder inguinales Freckling 4. Tumor der Sehbahn 5. ≥ 2 Lisch-Knötchen Charakteristische ossäre Läsionen 7. Verwandter 1. Grades mit NF1 26

27 Ossäre Läsionen Definitionsgemäß:
Eine distinkte knöcherne Läsion, wie z.B. Keilbeindysplasie oder Ausdünnung des Kortex langer Röhrenknochen mit oder ohne Pseudarthrose 27

28 Ossäre Läsionen Keilbeindysplasie 28

29 Tibiadysplasie und Pseudarthrose
Ossäre Läsionen Tibiadysplasie und Pseudarthrose 29

30 Andere ossäre Läsionen PNF-induzierte Beinlängendifferenz
Skoliose PNF-induzierte Beinlängendifferenz 30

31 Andere ossäre Läsionen
Trichterbrust 31

32 Diagnostische Kriterien
Mind. 2 der folgenden: ≥ 6 Café au lait-Flecken ≥ 2 Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom (PNF) 3. Axilläres oder inguinales Freckling 4. Tumor der Sehbahn 5. ≥ 2 Lisch-Knötchen Charakteristische ossäre Läsionen 7. Verwandter 1. Grades mit NF1 32

33 Positive Familienanamnese
Autosomal-dominanter Erbgang 50% Neumutationsrate 100% Penetranz 33

34 Leitsymptome im Erwachsenenalter
Häufigkeit Psychosozialer Symptomkomplex 40-60% Plexiforme Neurofibrome 20% Kognitiv-psychologische Belastung ? Kutane Neurofibrome > 95% Peripherer maligner Nervenscheidentumor 8-13% Vaskuläre Malformationen 34

35 Kognitive Beeinträchtigung im Erwachsenenalter
kognitive Beeinträchtigungen persistieren häufig im Erwachsenenalter mögliche Folgen: Selbstwertproblematik Erschwerte Persönlichkeitsentwicklung Angst/Depressivität Berufliche Schwierigkeiten Psychosoziale Belastungen Sozialer Rückzug

36 Leitsymptome im Kindesalter
Häufigkeit Psychomotorische Entwicklungsverzögerung 40-60% Plexiforme Neurofibrome 30-50% Signifikante Kyphoskoliose, Minderwuchs 20%, 20% Kutane Neurofibrome < 20% Optikusgliom (7% asymptomatisch) 15% Aquäduktstenose ? Pilozytische Astrozytome des Kleinhirns und Hirnstamms Peripherer maligner Nervenscheidentumor

37 Kognitive Beeinträchtigung im Kindesalter
Lernbehinderung bei 30-60% AD(H)S bei 30-50% Teilleistungsstörungen - Lese-Rechschreibschwäche - Rechenstörung - Wahrnehmungsstörung Borderline IQ Mentale Retardierung (IQ<70) bei 4-8 % Verhaltens-auffälligkeiten Entwicklungs-verzögerung

38 Diagnostik Empfehlungen für Erwachsene
Anamnese Familienanamnese „ Ermittlung des individuellen Risikoprofils“ Körperliche Untersuchung beim Erwachsenen allgemeine körperliche und neurologische Untersuchung Bildgebende Verfahren beim Erwachsenen individuell nach „Risikoprofil“ Neuropsychologische Untersuchung Entwicklungs- und Schulanamnese, ADS-Screening, neuropsychologische Testung 38

39 Diagnostische Leitlinien für Kinder
modifiziert nach Ferner R et al., 2007 Anamnese Familienanamnese Körperliche Untersuchung Körperlänge und -gewicht, Kopfumfang, Blutdruckmessung Status Haut, Wirbelsäule, lange Röhrenknochen Augenhintergrund und Visus Bildgebende Verfahren Ultraschall des Bauchraums, ggf. MRT-Kopf Neuropsychologische und Entwicklungsuntersuchung Entwicklungsstand und Pubertätsentwicklung Kindergarten-, Schullaufbahn, Schulschwierigkeiten ggf. neuropsychologische Testverfahren 39

40 Diagnostik kognitiver Defizite im Kindesalter
Intelligenz: z.B. HAWIK, K-ABC Aufmerksamkeit/Konzentration: z.B. T.O.V.A.-Test, TAP Lese-Rechtschreib-Diagnostik Verhalten: z.B. Fragebögen, Verhaltens-beobachtung Entwicklungsanamnese

41 Diagnostik kognitiver Defizite bei Erwachsenen
Intelligenz: z.B. HAWIE/WIE, CFT, LPS Aufmerksamkeit/Konzentration: z.B. T.O.V.A.-Test, TAP oder d2 Klinische Verfahren: z.B. BDI, HADS, SCL-90 Ggf. Persönlichkeitstest sowie Lebensqualitätsfragebögen Nach Indikation neuropsychologische Verfahren Eine Diagnostik der kognitive Schwierigkeiten bei Erwachsenen wird empfohlen bei vorliegende Indikation überprüft werden (berufliche Problematik, langjähriger Erwerbslosigkeit, Antrag auf Schwerbehindertenausweis)

42 Genetische Diagnostik
Sequenzierung (Mutationsnachweis) Nachweisfrequenz in der Blut-DNA ~ 80% Pränatal-Diagnostik Keine Phäno-/Genotypkorrelation Aufwendig und teuer Markeranalyse (Ausschluss von Megabasen-Deletionen) kostengünstig 42

43 MRT zur Verlaufsbeobachtung
Bildgebung MRT zur Verlaufsbeobachtung 43

44 Wachstumsprogression von plexiformen Neurofibromen
Normalisierte PNF Wachstumsrate pro Jahr (%/Jahr) 44 Alter in Jahren

45 Zu klärende Fragen Entwickeln Kinder ohne interne Tumoren keine weiteren Tumoren im Laufe ihres Lebens? Wie lange benötigen Kinder mit internen Tumoren Follow-Up-Untersuchungen? Sind Patienten mit signifikantem Tumorprogress die tatsächliche Risikogruppe (MPNST, neurologische Defizite)?

46 NF1 Therapieoptionen Neuro- Psychologie Onkologie/Chirurgie Orthopädie
46

47 Therapieoptionen 47

48 R0-Resektion in der Regel möglich
Therapieoptionen Chirurgie Kutane Neurofibrome Kosmetische Entstellung  OP Subkutane Neurofibrome Kosmetische Entstellung, Schmerzen  OP R0-Resektion in der Regel möglich 48

49 Chirurgie: Kutane Neurofibrome
Therapieoptionen Chirurgie: Kutane Neurofibrome Narbenbildung nach kürzlich (links) und länger zurückliegendem (rechts) Laser-Verfahren Keloide Narbenbildung nach operativer Resektion 49

50 Therapieoptionen Plexiforme Neurofibrome (PNF)
Chirurgie Plexiforme Neurofibrome (PNF) bislang keine Chemotherapie verfügbar Entstellung, Schmerzen, funktionelles Defizit  OP R0-Resektion vor allem bei oberflächlichen PNF Bei R1/2-Resektion  Re-Exzision 50

51 Therapieoptionen Oberflächlich Prä-OP Post-OP 51

52 Therapieoptionen Infiltrierend Prä-OP Post-OP 52

53 Therapieoptionen Verdrängend Prä-OP Post-OP 53

54 Medikamentöse Behandlungsansätze von PNF
Therapieoptionen Medikamentöse Behandlungsansätze von PNF Laufende Phase II Medikamentenstudien Sirolimus (Rapamycin)  mTOR-Inhibitor PEG-Interferon alpha-2b  Immunmodulator Cediranib / Imatinib / Sorafenib  Tyrosinkinase-Inhibitoren 54

55 Onkologie im Kindesalter
Therapieoptionen Onkologie im Kindesalter Optikusgliome Augenärztliche Untersuchungen und MRT zur Verlaufsbeobachtung Visusverschlechterung, GF-Einschränkung, endokrine Dysfunktion  Carboplatin, Vincristin  Radiatio mit Risiko für Zweitneoplasien 55

56 Therapieoptionen 56

57 Therapieoptionen Orthopädie
Wachstumsbegradigung mit Titanrippen bei Skoliose Wirbelsäulenaufrichtung prä- und post-operativ Ilizarov-Fixateur bei Pseudarthrose 57

58 Therapieoptionen 58

59 Wahrnehmungs-störung
Therapieoptionen Neuro-Psychologie Wahrnehmungs-störung 59

60 Therapieoptionen (Kinder)
Verhaltenstherapie Ergotherapie Konzentrationstraining, gezieltes Verhaltenstraining Aufmerksamkeits- und Konzentrationstraining Wahrnehmungstraining: visuell, auditiv, motorisch Logotherapie Förderung der Sprachentwicklung / Aussprache Physiotherapie Körperwahrnehmung, Grob- und Feinmotorik Medikamentöse Behandlung bei AD(H)S z.B. Methylphenidat

61 Medikamentöse Therapie der ADS
Therapieoptionen Medikamentöse Therapie der ADS Vor Methylphenidat Nach 5 mg Methylphenidat 61

62 Therapieoptionen (Erwachsene)
Psychosoziale Beratung soziale Eingliederung berufliche Beratung / berufliche Rehabilitation Physiotherapie Körperwahrnehmung, Grob- und Feinmotorik Psychotherapie/Psychopharmaka Selbstmanagementstraining Persönlichkeitsstabilisierung Selbstakzeptanz Symptomreduktion

63 Definition von Risikogruppen Deletionspatienten als NF1-Risikogruppe?
Angenommener Phänotyp faziale und körperliche („Stiernacken“) Dysmorphie Hyperflexibilität der Handgelenke, palmare Bindegewebsvermehrung mentale Retardierung, Lernbehinderung verstärktes, frühzeitiges Auftreten von Neurofibromen erhöhtes Auftreten von PNF erhöhtes Risiko für MPNST

64 Patienten mit großen Deletionen des NF1 Gen
Faziale Dysmorphien Patienten mit großen Deletionen des NF1 Gen

65 Patienten ohne große Deletionen des NF1 Gen
Faziale Dysmorphien Patienten ohne große Deletionen des NF1 Gen

66 Hyperflexibilität Palmare Bindegewebsvermehrung

67 Glivec-Testung in Schwannzellkulturen
Zellwachstums-Assay enzymatische Dissoziation Behandlung von Schwannzellkulturen mit Glivec, 4 Wochen Glivec reduziert das Schwannzellwachstum in vitro. Ic50= 7-8µM (auch in MPNST in vitro)

68 Glivec-Effekt auf Tumorimplantate
Ohne Behandlung Behandlung mit Glivec Imatinib treatment no treatment  signifikante Tumorreduktion nach 4 Wochen

69 Heilversuche mit Glivec
Yang et al., 2008 6 Patienten im Alter Jahre mit Glivec behandelt (individueller Heilversuch) Keine Regression von PNF

70 Weitere Informationen
Bundesverband Neurofibromatose Von Recklinghausen Gesellschaft e.V. Martinistr. 52 Haus O Hamburg Tel.: