GU ASCO 2019, Februar in San Francisco

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1 GU ASCO 2019, 14.-16. Februar in San Francisco

2 prostatakarzinom

3 ARAMIS: Efficacy and safety of darolutamide in nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC) Fizazi et al. Abstr. No. 140 Hintergrund: Untersuchung von Wirksamkeit und Sicherheit von Darolutamid, einem Androgenrezeptor (AR) -Antagonist beim nicht metastasierten CRPC

4 ARAMIS: Efficacy and safety of darolutamide in nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC) Fizazi et al. Abstr. No. 140 Darolutamid: deutlicher Strukturunterschied zu Enzalutamid und Apalutamid, geringe Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke, daher könnte es weniger ZNS-Nebenwirkungen geben Enzalutamid Apalutamid Darolutamid

5 1200 mg Darolutamid + ADT ( 2 x 300 mg, 2 x tgl.)
ARAMIS: Efficacy and safety of darolutamide in nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC) Fizazi et al. Abstr. No. 140 Studiendesign Patienten Männer mit nmCRPC PSADT ≤ 10 Monate Stratifizierung PSADT (≤6 Monate vs >6 Monate) osteoprotektive Therapie Randomisierung 2 : 1 1200 mg Darolutamid + ADT ( 2 x 300 mg, 2 x tgl.) N = 955 Placebo 2 x tgl. + ADT N = 554 Primäre Analyse: MFS Finale Analyse: OS PSADT: PSA Verdopplungszeit MFS: metastasenfreiesÜberleben OS: Gesamtüberleben

6 Primärer Endpoint: MFS
ARAMIS: Efficacy and safety of darolutamide in nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC) Fizazi et al. Abstr. No. 140 Methode: Doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase III Studie bei nmCRPC Patienten 2:1 Randomisierung: Darolutamide 600 mg (2 Tbl. a 300 mg) b.i.d. oder Placebo unter fortbestehender ADT Patientenstratifizierung: PSA Verdopplungszeit (≤6 Monate oder >6 Monate) und osteoprotektive Therapie Primärer Endpoint: MFS Sekundäre Endpunkte: OS, Zeit bis zur Schmerzprogression, erste Chemotherapie, erstes symptomatisches skelettales Ereignis, Sicherheitprofil

7 ARAMIS: Efficacy and safety of darolutamide in nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC) Fizazi et al. Abstr. No. 140 Patientencharakteristika Darolutamid (N= 955) Placebo (N=554) Mediane PSADT [Monate] ≤6 Monate, N (%) >6 Monate, N (%) 4,4 (0,7-11,0) 667 (70) 288 (30) 4,7 (0,7-13,2) 371 (67) 183 (33) Einsatz knochenprotektiver Substanzen, N (%) Ja 31 (3) 32 (6) Medianes Alter [Jahren] 74 (48-95) 74 (50-92) ECOT Performance Status, N (%) 1 650 (68 305 (32) 391 (71) 163 (29) Medianes Serum PSA [ng/ml] 9,0 (0,3-858,3) 9,7 (1,5-885,2) Vorherige Hormontherapie, N (%) ≥ 2 Orchiektomie 177 (19) 727 (76) 51 (5) 103 (19) 420 (76) 31 (5) Baseline Lymphknotenbefall, N (%) 163 (17) 158 (29)

8 ARAMIS: Efficacy and safety of darolutamide in nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC) Fizazi et al. Abstr. No. 140 Primärer Endpunkt: Metastasenfreies Überleben Adaptiert nach Fizazi et al. Abstr. No. 140 59 % Risikoreduktion für Fernmetastasen oder Tod

9 ARAMIS: Efficacy and safety of darolutamide in nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC) Fizazi et al. Abstr. No. 140 Sekundärer Endpunkt: overall survival (OS) Adaptiert nach Fizazi et al. Abstr. No. 140 29 % Risikoreduktion für Tod

10 ARAMIS: Efficacy and safety of darolutamide in nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC) Fizazi et al. Abstr. No. 140 Sekundärer Endpunkt: Zeit bis zur Schmerzprogression Adaptiert nach Fizazi et al. Abstr. No. 140 35 % Risikoreduktion für Schmerzprogression

11 Inzidenz von Nebenwirkungen
ARAMIS: Efficacy and safety of darolutamide in nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC) Fizazi et al. Abstr. No. 140 Inzidenz von Nebenwirkungen Darolutamid, N=954 Placebo, N=554 Unerwünschte Ereignisse, n (%) Jeden Grades Grad 3-4 Alle 794 (83,2) 236 (24,7) 426 (76,9) 108 (19,5) Schwerwiegend 237 (24,8) 151 (15,8) 111 (20) 70 (12,6) Therapieabbruch 85 (8,9) 32 (3,3) 48 (8,7) 24 (4,3) Unerwünschte Ereignisse, die bei ≥ 5 Patienten je Gruppe auftraten Fatigue 115 (12,1) 4 (0,4) 5 (0,9) Rückenschmerzen 84 (8,8) 50 (9,0) 1 (0,2) Athralgie 77 (8,1) 3 (0,3) 51 (9,3) 2 (0,4) Diarrhoe 66 (6,9) 0 (0) 31 (5,6) Bluthochdruck 63 (6,6) 30 (3,1) 29 (5,2) 12 (2,2) Obstipation 60 (6,3) 34 (6,1) Schmerzen in den Extremitäten 55 (5,8) 18 (3,2) Anämie 53 (5,6) 8 (0,8) 25 (4,5) Hitzewallungen 50 (5,2) 23 (4,2) Übelkeit 48 (5,0) 2 (0,2) 32 (5,8) Harnwegsinfektionen 47 (4,9) 6 (0,6) 28 (5,1) 3 (0,5) Harnverhalt 33 (3,5) 15 (1,6) 36 (6,5) 11 (2,0)

12 Therapiebedingte Nebenwirkungen von Interesse
ARAMIS: Efficacy and safety of darolutamide in nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC) Fizazi et al. Abstr. No. 140 Therapiebedingte Nebenwirkungen von Interesse Unerwünschte Ereignisse, jeden Grades, N (%) Darolutamid, N=954 Placebo, N=554 Fatigue/asthenische Zustände 151 (15,8) 63 (11,4) Schwindel (einschl. Vertigo) 43 (4,5) 22 (4,0) Kognitive Störungen 4 (0,4) 1 (0,2) Gedächtnisstörung 5 (0,5) 7 (1,3) Anfälle (jedes Ereignis) 2 (0,2) Frakturen 40 (4,2) 20 (3,6) Stürze (einschl. Unfälle) 26 (4,7) Bluthochdruck 63 (6,6) 29 (5,2) KHK 31 (3,2) 14 (2,5) Herzinsuffizienz 18 (1,9) 5 (0,9) Hautausschlag (Rash) 28 (2,9) Gewichtsverlust 34 (3,6) 12 82,2) Hypothyreose 2 80,2)

13 ARAMIS: Efficacy and safety of darolutamide in nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC) Fizazi et al. Abstr. No. 140 Schlussfolgerungen: Bei Männern mit nmCRPC war MFS unter Darolutamid signifikant länger als unter Placebo. Ergebnisse vergleichbar mit SPARTAN (Apalutamid) und PROSPER (Enzalutamid) Insgesamt traten bei dieser asymptomatischen Patientenpopulation nur wenige behandlungsbedingte Nebenwirkungen auf, insbesondere ZNS-Nebenwirkungen. Versorgungsrelevanz? Noch nicht zugelassen Alternative zu Apalutamid und Enzalutamid?

14 Final analysis of phase III LATITUDE study in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-naïve prostate cancer (NDx-HR mCNPC) treated with abiraterone acetate + prednisone (AA+P) added to androgen deprivation therapy (ADT) Fizazi et al. Abstr. No. 141 Hintergrund: Neu diagnostiziertes, metastasiertes, kastrations-naives Prostatakarzinom mit hohem Risiko (NDx-HR mCNPC) Erste und zweite Interims-Analyse der LATITUDE Studie bei NDx- HR mCNPC Patienten mit AA+P + ADT vs Placebo (PBO) + ADT zeigten einen signifikanten Vorteil bei den koprimären Endpunkten OS (overall survival) und rPFS (radiographic progression free survival) und bei sekundären Endpunkten. Finale OS Analyse und aktualisierte Sicherheitsdaten

15 Final analysis of phase III LATITUDE study in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-naïve prostate cancer (NDx-HR mCNPC) treated with abiraterone acetate + prednisone (AA+P) added to androgen deprivation therapy (ADT) Fizazi et al. Abstr. No. 141 Studiendesign Neu diagnostizierte Patienten mit Hochrisiko mCNPC: Hochrisiko definiert als mind. 2 von 3 Kriterien: Gleason ≥ 8 ≥ 3 Läsionen im Knochenscan Messbare viszerale Läsionen Stratifizierungsfaktoren: Viszerale Erkrankungen (ja/nein) ECOG PS (0,1 vs 2) Ausschlusskriterien: Niedrigrisiko-Erkrankung, vorher Docetaxel oder lokale Therapie (z.B. OP oder Bestrahlung) Randomisierung 1 : 1 ADT + AA (1000 mg QD) + P (5 mg QD) N = 597 ADT + Placebo N = 602 Koprimäre Endpunkte: OS rPFS Sekundäre Endpunkte: Zeit bis Schmerzprogression PSA Progression Sympt. Skelettale Ereignisse Chemotherapie anschließende PCa Therapie

16 Final analysis of phase III LATITUDE study in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-naïve prostate cancer (NDx-HR mCNPC) treated with abiraterone acetate + prednisone (AA+P) added to androgen deprivation therapy (ADT) Fizazi et al. Abstr. No. 141 Methode: 1.199 Patienten wurden randomisiert (1:1) zu AA (1 g QD) + P (5 mg QD) oder PBO + ADT Primärer Endpunkt: OS Sekundärer Endpunkt: Zeit bis zur Schmerzprogression Unerwünschten Ereignisse (UE): zusammengefasst aus der abschließenden Analyse, geplant für insgesamt 852 Todesfälle

17 Final analysis of phase III LATITUDE study in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-naïve prostate cancer (NDx-HR mCNPC) treated with abiraterone acetate + prednisone (AA+P) added to androgen deprivation therapy (ADT) Fizazi et al. Abstr. No. 141 Primärer Endpunkt: Overall Survival Adaptiert nach Fizazi et al. Abstr. No. 141 Median OS für Patienten mit ADT + AA + P 16,8 Monate länger als unter ADT + Placebo

18 Final analysis of phase III LATITUDE study in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-naïve prostate cancer (NDx-HR mCNPC) treated with abiraterone acetate + prednisone (AA+P) added to androgen deprivation therapy (ADT) Fizazi et al. Abstr. No. 141 Sekundärer Endpunkt: Zeit bis zur Schmerzprogression Adaptiert nach Fizazi et al. Abstr. No. 141 Zeit bis zur Schmerzprogression für Patienten mit ADT + AA + P 47,4 Monate, im Vergleich ADT + Placebo: 16,6 Monate

19 Final analysis of phase III LATITUDE study in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-naïve prostate cancer (NDx-HR mCNPC) treated with abiraterone acetate + prednisone (AA+P) added to androgen deprivation therapy (ADT) Fizazi et al. Abstr. No. 141 Sekundäre Endpunkte ADT + AA + P (N=597) Median (Monaten) ADT + Placebo (N=602) HR (95% CI) p Wert Zeit bis zur Schmerzprogression 47,4 16,6 0,72 (0,61-0,86) 0,0002 Zeit bis zu skelettalen Ereignissen NR 0,75 (0,60-0,95) 0,0181 Zeit bis Beginn Chemotherapie 57,6 0,51 (0,41-0,63) <0,0001 Zeit bis zu anschließender PCa Therapie 54,9 21,2 0,45 (0,380,53) Zeit bis zu PFS2 53,3 30,1 0,58 (0,49-0,68)

20 Final analysis of phase III LATITUDE study in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-naïve prostate cancer (NDx-HR mCNPC) treated with abiraterone acetate + prednisone (AA+P) added to androgen deprivation therapy (ADT) Fizazi et al. Abstr. No. 141 Schlussfolgerungen: Abschließende Analyse zeigt weiterhin einen signifikanten OS Vorteil nach 51,8 Monaten für die Kombination von AA+P + ADT bei NDx-HR mCNPC Patienten. Wirksamkeit und Sicherheitsprofil sind konsistent mit den beiden Interims-Analysen. Standardtherapie in dieser Patientenpopulation bei NDx-HR mCNPC Versorgungsrelevanz? Ja! Zulassung besteht

21 Phase 3 study of androgen deprivation therapy (ADT) with enzalutamide (ENZA) or placebo (PBO) in metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC): The ARCHES trial. Armstrong et al. Abstr. No. 687 Hintergrund: ENZA hat bei Männern mit metastasiertem und nicht- metastasiertem kastrations-resistenten Prostatakarzinom (CRPC) seine Wirksamkeit gezeigt und Zulassung Wirksamkeit von ENZA + ADT bei Männern mit mHSPC ist unbekannt

22 Phase 3 study of androgen deprivation therapy (ADT) with enzalutamide (ENZA) or placebo (PBO) in metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC): The ARCHES trial. Armstrong et al. Abstr. No. 687 Studiendesign: Einschlusskriterien: mHSPC (bestätigt durch Knochenscan, CT oder MRT) ECOG Performance Status 0 – 1 ADT-Therapiedauer ≤ 3 Monate ohne vorheriges Docetaxel, sonst ≤ 6 Monate Stratifizierungskriterien: Volume of disease (low vs high) Vorherige Docetaxel-Therapie bei mHSPC (keine, 1-5 oder 6 Zyklen) Randomisierung 1 : 1 Enzalutamid 160 mg/d + ADT Placebo + ADT Primärer Endpunkt: rPFS Hauptabbruchkriterien: Radiografische Progression Inakzeptable Toxizität Therapieänderung

23 Phase 3 study of androgen deprivation therapy (ADT) with enzalutamide (ENZA) or placebo (PBO) in metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC): The ARCHES trial. Armstrong et al. Abstr. No. 687 Methode: Multinationale, doppelblinde Phase 3 Studie 1:1 Randomisierung: ENZA (160 mg/d) + ADT und PBO + ADT Stratifizierung nach CHAARTED Kriterien (Tumorlast) und vorheriger Docetaxeltherapie Primärer Endpunkt: rPFS beurteilt durch RECIST Sekundärer Endpunkt: Zeit bis zur PSA Progression, OS Behandlung wurde bis zur Progression oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt

24 Patientencharakteristika: 1.150 Männer (ENZA: 574; PBO: 576)
Phase 3 study of androgen deprivation therapy (ADT) with enzalutamide (ENZA) or placebo (PBO) in metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC): The ARCHES trial. Armstrong et al. Abstr. No. 687 Patientencharakteristika: Männer (ENZA: 574; PBO: 576) Enzalutamid + ADT N = 574 Placebo + ADT N = 576 Medianes Alter [Jahren] 70 (46-92) 70 (42-92) Geografische Herkunft, N (%) Asien-Pazifik Europa Nordamerika 104 (18) 341 (59 86 (15) 113 (20) 344 (60) 77 (13) ECOG PS 0, N (%) 354 (62) 443 (77) High disease volume, N (%) 373 (65) Gleason ≥ 8 bei Diagnose, N (%) 366 (&/) Lokalisation bestätigter Metastasen, N (%) Nur Knochen Nur Weichteilgewebe Knochen und Weichteilgewebe 268 (47) 51 (9) 217 (38) 245 (43) 45 (8) 241 ( Fernmetastasen bei Diagnose, N (%) 402 (70) 365 (63) Vortherapie, N (%) Docetaxel ADT Anti-Androgen 103 (18) 535 (93) 205 (36) 102 (18) 514 (89) 229 (40) Mediane Dauer der Vortherapie [Monaten] 1,6 Medianes PSA [ng/ml] 5,4 5,1

25 Phase 3 study of androgen deprivation therapy (ADT) with enzalutamide (ENZA) or placebo (PBO) in metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC): The ARCHES trial. Armstrong et al. Abstr. No. 687 Primärer Endpunkt: rPFS Adaptiert nach Armstrong et al. Abstr. No. 687

26 Phase 3 study of androgen deprivation therapy (ADT) with enzalutamide (ENZA) or placebo (PBO) in metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC): The ARCHES trial. Armstrong et al. Abstr. No. 687 Sekundärer Endpunkt: Zeit bis zur PSA Progression Adaptiert nach Armstrong et al. Abstr. No. 687

27 Phase 3 study of androgen deprivation therapy (ADT) with enzalutamide (ENZA) or placebo (PBO) in metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC): The ARCHES trial. Armstrong et al. Abstr. No. 687 Sekundärer Endpunkt: Overall survival: Interims-Analyse (84 Todesfälle) Adaptiert nach Armstrong et al. Abstr. No. 687

28 Phase 3 study of androgen deprivation therapy (ADT) with enzalutamide (ENZA) or placebo (PBO) in metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC): The ARCHES trial. Armstrong et al. Abstr. No. 687 Nebenwirkungen von Interesse Enzalutamid + ADT, N=572 Placebo + ADT, N=574 Unerwünschte Ereignisse, n (%) Jeden Grades Grad ≥3 Konvulsionen 2 (0,3) Bluthochdruck 49 (8,6) 19 (3,3) 36 (6,3) 12 (2,1) Neutropenie 5 (0,9) 4 (0,7) Kognitive Beeinträchtigung 26 (4,5) Ischämische Herzerkrankung 10 (1,7) 3 (0,5) 8 (1,4) 6 (1,0) Andere kardiovaskuläre Ereignisse 13 (2,3) 6 (1,0 9 (1,6) Posteriores reversibles Encephalopathie-Syndrom Fatigue 138 (24,1) 112 (19,5) Stürze 21 (3,7) 15 (2,6) 1 (0,2) Frakturen 37 (6,5) 24 (4,2) Bewusstseinsverlust 6 (1,9) Thrombozytopenie Muskuskelettale Ereignisse 151 (26,4) 159 (27,7) Schwere Hautreaktionen Angioödem 7 (1,2) Rash Sek. primäre Malignität 11 (1,9)

29 Sicherheitsprofil entspricht den vorangehenden Studien mit ENZA
Phase 3 study of androgen deprivation therapy (ADT) with enzalutamide (ENZA) or placebo (PBO) in metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC): The ARCHES trial. Armstrong et al. Abstr. No. 687 Schlussfolgerungen: ENZA + ADT verlängert signifikant das rPFS and andere Wirksamkeitsparameter im Vergleich zu PBO + ADT bei Männern mit mHSPC. Sicherheitsprofil entspricht den vorangehenden Studien mit ENZA Noch keine OS Daten, da kurze Nachbeobachtungszeit Versorgungsrelevanz? Bisher unklar, keine Zulassung

30 German health service research with the focus on effectiveness of secondary-antiandrogen deprivation therapy (s-ADT) in prostate cancer patients with buserelin in daily practise. Lüdecke et al. Abstr. No. 291

31 Effektivität von Buserelin
German health service resaerch with the focus on effectiveness of secondary-antiandrogen deprivation therapy (s-ADT) in prostate cancer patients with buserelin in daily practise. Lüdecke et al. Abstr. No. 291 Hintergrund: Effektivität von Buserelin In der primären ADT-Indikation In der sekundären Indikation Gibt es klinische Faktoren, die die Effektivität beeinflussen? PSA-Ansprechen unter Buserelin Ist die sekundäre ADT mit Buserelin (LHRH-Wechsel) eine praktikable Option in der Therapie des palliativen Prostatakarzinoms in der Ära von CHAARTED, STAMPEDE und LATITUDE?

32 German health service research with the focus on effectiveness of secondary-antiandrogen deprivation therapy (s-ADT) in prostate cancer patients with buserelin in daily practise. Lüdecke et al. Abstr. No. 291 Methode: Zentrales Krebsregister des IQUO 248 Urologische Praxen mit 291 Urologen Studienzeit: bis mit Therapie Buserelin PSA-Verlauf nach 6 und 12 Monaten Gesamt-Kollektiv ADT (Buserelin): 1233 Männer mit PCA Primärtherapie-Gruppe Buserelin: Männer mit PCA ADT-Umstellung auf Buserelin: Männer mit PCA

33 German health service resaerch with the focus on effectiveness of secondary-antiandrogen deprivation therapy (s-ADT) in prostate cancer patients with buserelin in daily practise. Lüdecke et al. Abstr. No. 291 Patientenkollektiv: Initialtherapie vor Buserelin sADT Gründe für Wechsel auf Buserelin sADT Substanz Anzahl Anteil [%] Abarelix 4 1,1 Degarelix 41 11,5 Goserelin 42 11,8 Histrelin 14 3,9 Leuprorelin 185 52,1 Triptorelin 66 18,6 Abiraterone/Docetaxel 2 + 1 0,9 Gesamt 355 100 Grund des Wechsels Anzahl Anteil [%] Klinischer Verlauf 68 19,2 Patientenwunsch 40 11,3 Wirksamkeit 60 16,9 Remissionszeit 14 3,9 Speed of onset 2 0,6 Profact Handling 36 10,1 Weiteres 135 38 Insgesamt 355 100

34 German health service resaerch with the focus on effectiveness of secondary-antiandrogen deprivation therapy (s-ADT) in prostate cancer patients with buserelin in daily practise. Lüdecke et al. Abstr. No. 291 Ergebnisse: PSA-Verlauf nach ADT-Umstellung auf Buserelin Overall Remission: 32,7% Effektiver PSA-Abfall > 50%: 23,8% Ineffektiver PSA-Abfall : 12,2% Unveränderter PSA: 19,7% PSA Progress: 44,2% Progression: ,6% PSA vor ADT-Wechsel: 0,4 - >1000 ng/ml

35 German health service resaerch with the focus on effectiveness of secondary-antiandrogen deprivation therapy (s-ADT) in prostate cancer patients with buserelin in daily practise. Lüdecke et al. Abstr. No. 291 Schlussfolgerungen: In der Indikation sekundäre ADT kann man eine positive Wirkung mit Buserelin in einem Drittel der Patienten erwarten. Die Entscheidung für einen Responder fällt nach 6 Monaten Therapie. Nach CHAARTED, STAMPEDE und LATITUDE ist die Bedeutung der sekundären ADT unklar. Versorgungsrelevanz? Ja, dran denken!