GU ASCO 2018, San Francisco 08.-10.02.2018.

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1 GU ASCO 2018, San Francisco

2 Prosper: A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Enzalutamide in Men With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer M. Hussain et al. Hintergrund Das nicht-metastasierte (M0) kastrationsresistente Prostatakarzinom (CRPC) ist derzeit noch ohne befriedigende zugelassene Therapieoption („unmet need“) Die Entwicklung von Metastasen ist vorhersagbar und verbunden mit einem steigenden PSA von der Baseline und einer PSA Verdopplungszeit von <10 Monaten Verzögerung der Zeit bis zum Auftreten jeglicher Metastasen ist klinisch relevant, mit dem Potential, Krebs-assoziierte Mortalität zu verzögern und das Überleben (OS) zu verlängern MFS ist Surrogat für OS Hypothese Verlängerung MFS Die Präsentation ist eine Interimsanalyse (die Studie rekrutiert nicht mehr, aber über 100 Patienten sind noch nicht abgeschlossen). MFS = Metastasenfreies Überleben; Hypothese = Hypothese der Studie => Verlängerung des MFS durch Enzalutamid Kommentar: 2 Studien (Prosper und die auf den nächsten Folien vorgestellte Spartan-Studie) versuchen die therapeutische Lücke des biochemischen, kastrationsresistenten PCA-Rezidivs ohne Metastasennachweis in der „klassischen“ Bildgebung (CT / Knochenszintigramm) zu schließen. Bisher gibt es für diese Situation kein zugelassenes Medikament (mit Ausnahme der klassischen „Basis-Androgendeprivationstherapie“ (ADT). Diskussion: Mittels GA60-PSMA-PET/CT wären wahrscheinlich bei vielen der N0M0-klassifizierten Patienten kleine Metastasen entdeckt worden. Die korrekte Studien-Aussage wäre dann vielleicht eher: Der Einsatz von Enzalutamid / Apalutamid (Spartan) verzögert signifikant im Stadium M0 oder bei lediglich im PSMA-PET/CT detektierbaren Metastasen – und einer PSA-Verdopplungszeit unter 10 Monaten - die Entwicklung zu signifikanten, mittels klassischer Bildgebung identifizierbaren Metastasen. Auch das wäre schon eine bedeutende Therapieerweiterung des PCA. Interessant wird dann die Formulierung in der Zulassung – insbesondere von Apalutamid (Enza hat ja bereits eine Zulassung beim mCRPC). Wenn die Zulassung auf das N0M0-Stadium begrenzt wird, andererseits das PSMA-PET/CT Standard beim kastrationsresistenten PCA-Rezidiv wird, wäre die Indikation für Apalutamid marginal. Video des Vortrages mit Original-Slides: Abstract:

3 Prosper: A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Enzalutamide in Men With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer M. Hussain et al. Studiendesign wichtige Einschlusskriterien M0 CRPC (zentral geprüft) Steigender PSA trotz Testosteronspiegel auf Kastrationsniveau (≤ 50 ng/dL) Baseline PSA ≥ 2 ng/mL PSA Verdopplungszeit ≤ 10 Monate Stratifizierungsfaktoren PSA Verdopplungszeit (< 6 Monate vs Monate) Baseline unter Antiresorptiver Therapie (ja vs. nein) Enzalutamid 160 mg / Tag + ADT Placebo + ADT R 2:1 Nov 2013 Jun 2017 erster Patient eingeschlossen MFS Primäres Abschlussdatum OS Sekundärer Endpunkt n = 1401 Primärer Endpunkt MFS (definiert als Zeit von Randomisierung bis zur radiografischen Progression oder Tod innerhalb von 112 Tagen nach Behandlungsabbruch) Statistisches Design Ziel-Unterschied in Kaplan-Meier geschätztes mittleres MFS von 9 Monaten (24 Monate vs. 33 Monate) Ziel von 440 Ereignissen lieferten 90 % der Power, um eine HR von 0,72 zu detektieren Sekundärer Endpunkte Sicherheit Zeit bis PSA Progression Zeit bis zur Nutzung neuer antineoplastischer Therapie OS PSA Antwort Lebensqualität Randomisierung 2 : 1 Man beachte die Stratifizierung der PSA-Verdopplungszeit; antiresorptive Therapie = Knochenprotektive Therapie.

4 Baseline Patientenmerkmale (N = 1401)
Prosper: A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Enzalutamide in Men With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer M. Hussain et al. Baseline Patientenmerkmale (N = 1401) Merkmale Enzalutamid + ADT (n = 933) Placebo + ADT (n = 468) Medianes Alter (Bereich), Jahre 74 (50 – 95) 73 (53 – 92) ECOG PS, Anzahl (%) 1 747 (80 %) 185 (20 %) 382 (82 %) 85 (18%) Medianer Serum PSA (Bereich), ng/mL 11,1 (0,8 – 1071,1) 10,2 (0,2 – 467,5) Mediane PSA Verdopplungszeit (Bereich), Mo 3,8 (0,4 – 37,4) 3,6 (0,5 – 71,8) PSA Verdopplungszeit Kategorie, Anzahl (%) < 6 Mo ≥ 6 Mo 715 (77 %) 217 (23 %) 361 (77 %) 107 (23 %) Baseline unter Antiresorptiver Therapie, Anzahl (%) No Yes 828 (89 %) 105 (11 %) 420 (90 %) 48 (10 %) Median während der Therapie war 18,4 (Bereich, 0 – 41,9+) Monate für Enzalutamid und 11,1 (Bereich, 0 – 42,8+) Monate für Placebo Patienten in Behandlung bis 28. Juni 2017 (Cutoff -Datum): 634 Patienten (68 %) auf Enzalutamid und 176 Patienten (38 %) auf Placebo

5 Unerwünschte Ereignisse mit besonderer Bedeutung
Prosper: A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Enzalutamide in Men With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer M. Hussain et al. Unerwünschte Ereignisse mit besonderer Bedeutung Ereignis jeden Grades, Anzahl (%) Enzalutamid + ADT (n = 930) Placebo + ADT (n = 465) Hochdruck 114 (12 %) 25 (5 %) Schweres Herz-Kreislauf-Ereignis‡ 48 (5 %) 13 (3 %) psychische Beeinträchtigungen§ 9 (2 %) Leberfunktions- beeinträchtigung 11 (1 %) Neutropenie 9 (1 %) 1 (< 1 %) Krampfanfälle 3 (< 1 %) posterior-reversibles Enzephalopathie-Syndrom Unerwünschte Ereignisse wurden bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikamentes gesammelt. †Mit erhöhtem Blutdruck ‡Beinhaltet akuten Myokardinfarkt, hämorrhagische zerebrovaskuläre Bedingungen, ischämische zerebrovaskuläre Bedingungen und Herzinsuffizienz. §Beinhaltet Gedächtnis Beeinträchtigung, Störung in der Aufmerksamkeit, kognitive Störungen, Amnesie, Demenz Alzheimer-Typ, senile Demenz, psychische Beeinträchtigung und vaskuläre Demenz. In beiden Armen war die Inzidenz von schweren kardiovaskulären Ereignissen höher bei Patienten mit: Baseline-Historie von kardiovaskulären Krankheiten, Hochdruck, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie oder Alter ≥ 75 Jahren

6 Prosper: A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Enzalutamide in Men With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer M. Hussain et al. Progression nach Lokalisation Ereignis Anzahl (%) Enzalutamid + ADT (n = 933) Placebo + ADT (n = 468) Alle Ereignisse* 219 (23 %) 228 (49 %) Radiographische Progression† Neue Knochenmetastasen Neue Weichteilmetastasen Gleichzeitig auftretende neue Knochen- und Weichteil Metastasen 187 (85 %) 71 (32 %) 109 (50 %) 7 (3 %) 224 (98 %) 79 (35 %) 132 (58 %) 13 (6 %) Tod ohne dokumentierte radiografische Progression innerhalb von 112 Tagen nach Ende der Studienbehandlung 32 (15 %) 4 (2 %) Der Anteil der Ereignisse im Enzalutamid Arm war 50 % geringer als im Placebo Arm Die auffällig hohe Rate an Todesfällen im Enza-Arm gegenüber dem Placebo-Arm ohne Nachweis eines radiographischen Progression ist erstaunlich, wurde aber leider nicht weiter verfolgt (was Anlass zur Diskussion im Plenum war). *Ereignis Prozentsatz basiert auf der Gesamtzahl an Patienten randomisiert in jedem Arm (Enzalutamid + ADT, n = 933, Placebo + ADT, n = 468) †Verteilung der Ereignis Prozentsätze basieren auf der Gesamtzahl der Ereignisse in jedem Arm (Enzalutamid + ADT, n = 219; Placebo + ADT, n = 228)

7 Metastasen-freies Überleben, %
Prosper: A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Enzalutamide in Men With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer M. Hussain et al. Primärer Endpunkt: MFS Median (95 % CI), Mo HR (95 % CI) P Wert ENZA + ADT (n = 933) PBO + ADT (n = 468) 100 Metastasen-freies Überleben, % 80 60 40 20 3 42 Monate 36,6 (33,1-NR) 14,7 (14,2-15,0) 0,29 (0,24-0,35) < 0,0001 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Erkrankungsrisiko Zuordnung der Werte etwas unübersichtlich => Median MFS 36,6 vs. 14,7 - 95% CI 33,1 – NR (not reached) und 14,2 – 15,0; HR (hazard ratio) 0,29 95%CI (0,24-0,35); P-Wert < 0,0001 Also eine rund 3-fache Verlängerung des MFS unter Enza!! ENZA + ADT 933 865 759 637 528 431 418 328 237 159 87 77 31 4 PBO + ADT 468 420 296 212 157 105 98 64 49 16 11 5 1 Median MFS war ≈ 22 Monate länger mit Enzalutamid als unter Placebo (71 % Reduktion des relativen Risikos einer radiografischen Progression oder Tod) Abkürzungen: CI, Konfidenzinterval; ENZA, Enzalutamid; NR, nicht erreicht (not reached); PBO, Placebo

8 Prosper: A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Enzalutamide in Men With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer M. Hussain et al. Subgruppen Analyse von MFS Subgruppe HR HR (95% CI) Alle Patienten ( ) PSA Verdopplungszeit < 6 Mo ( ) PSA Verdopplungszeit ≥ 6 Mo ( ) Geographische Region-Nord Amerika ( ) Geographische Region-Europäische Union ( ) Geographische Region-Rest ( ) Alter (Baseline) ≤ median (74 y) ( ) Alter (Baseline) > median (74 y) ( ) ECOG PS (Baseline) = ( ) ECOG PS (Baseline) = ( ) Gleason score bei Diagnose ≤ ( ) Gleason score bei Diagnose ≥ ( ) Baseline PSA (ng/mL) ≤ median (10.73) ( ) Baseline PSA (ng/mL) > median (10.73) ( ) Baseline LDH (U/L) ≤ median (178) ( ) Baseline LDH (U/L) > median (178) ( ) Baseline Hämoglobin (g/L) ≤ median (134) ( ) Baseline Hämoglobin (g/L) > median (134) ( ) Baseline unter Antiresorptiver Therapie - ja ( ) Baseline unter Antiresorptiver Therapie - nein ( ) 1.0 1.2 1.4 0.8 0.6 0.4 0.2 Metastasenfreies Überleben in allen Subgruppen ähnlich, kein Subgruppen-Ausreißer

9 Prosper: A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Enzalutamide in Men With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer M. Hussain et al. Zeit bis PSA Progression ENZA + ADT (n = 933) PBO + ADT (n = 468) Median (95 % CI), Mo HR (95 % CI) P value 100 37.2 (33.1-NR) 3.9 ( ) 80 0.07 ( ) < 60 PSA Progression, % 40 20 12 3 6 9 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 Zeit bis zur PSA-Progression um den Faktor 10 verlängert Erkrankungsrisiko Mo ENZA + ADT 933 879 771 635 500 401 386 288 203 137 76 71 24 2 PBO + ADT 468 427 138 56 25 13 5 4 3 Die mediane Zeit bis zur PSA Progression ≈ 33 Monate länger mit Enzalutamid als mit Placebo (93 % relative Risikoreduktion)

10 Erster Einsatz neuer antineoplastische Therapie, %
Prosper: A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Enzalutamide in Men With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer M. Hussain et al. Zeit bis zum ersten Einsatz einer neuen antineoplastischen Therapie 100 Erster Einsatz neuer antineoplastische Therapie, % 80 60 40 20 4 44 Monate 8 12 16 18 24 28 32 36 ENZA + ADT (n = 933) PBO + ADT (n = 468) 39,6 (37,7-NR) 17,7 (16,2-19,7) 0,21 (0,17-0,26) < 0,0001 Median (95 % CI), Monate HR (95 % CI) P Wert Ergebnis: Zeit bis zum Einsatz einer antineoplastischen Therapie wegen Progress unter Enza 4x länger als unter ADT + Placebo! Erkrankungsrisiko ENZA + ADT 933 829 729 625 526 418 313 213 121 49 7 PBO + ADT 468 406 299 221 166 107 72 46 21 9 1 Median Zeit bis zum ersten Einsatz neuer antineoplastischer Therapie war ≈ 22 Monate länger unter Enzalutamid als unter Placebo (79 % relative Risikoreduktion) Abkürzung: CI, Konfidenzinterval; ENZA, Enzalutamid; NR, nicht erreicht (not reached); PBO, Placebo

11 Gesamtüberleben: Erste Interimsanalyse
Prosper: A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Enzalutamide in Men With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer M. Hussain et al. Gesamtüberleben: Erste Interimsanalyse 100 80 60 40 20 4 44 8 12 16 18 24 28 32 36 ENZA + ADT (n = 933) PBO + ADT (n = 468) NR (NR-NR) 0,80 (0,58-1,09) 0,1519 Median (95 % CI), Monate HR (95% CI) P Wert Gesamtüberleben, % Erkrankungsrisiko Kein signifikanter Unterschied im OS, ein Vorteil des Studienarms scheint sich anzudeuten, für das OS bedarf es PCA-typisch eines langen Follow-Ups. Monate ENZA + ADT 933 884 805 716 621 521 414 298 169 75 13 PBO + ADT 468 447 403 351 303 247 194 135 78 31 6 Mediane Nachbeobachtungszeit war ≈ 22 Monate für jeden Behandlungsarm Es gab eine 20 % Reduktion des relativen Todesrisikos unter Enzalutamid vs. Placebo Abkürzungen: CI, Konfidenzinterval; ENZA, Enzalutamid; NR, (not reached) nicht erreicht; PBO, Placebo

12 Prosper: A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Enzalutamide in Men With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer M. Hussain et al. Schlussfolgerung Bei Männern mit M0 CRPC und schneller PSA Verdopplungszeit (median 3,7 Monate) verzeichnete Enzalutamid eine klinisch relevante, statistisch signifikante Reduktion des relativen Risikos für die Entwicklung eines M1 CRPC um 71 % Medianes MFS (Metastasen freies Überleben) war 36,6 Monate unter Enzalutamid vs. 14,7 Monate unter Placebo (HR, 0,29; p < 0,0001) Die Therapie wurde gut vertragen Sekundäre Endpunkte (Zeit bis PSA Progression, Zeit bis zum ersten Einsatz einer antineoplastischen Therapie) waren unter Enzalutamid ebenfalls signifikant verlängert gegenüber Placebo Medianes OS wurde in beiden Gruppen zur ersten Interimsanalyse noch nicht erreicht Es gab in der Enzalutamid-Gruppe ein 20% geringeres relatives Todesrisiko als in der Placebo-Gruppe Zur Schlussfolgerung siehe Kommentar Slide 2 (Hintergrund Prosper-Studie).

13 Metastasen sind der Hauptgrund für Morbidität und Mortalität
SPARTAN, a Phase 3 Double-Blind, Randomized Study of Apalutamide vs Placebo in Patients With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer E. Small et al. Hintergrund Männer mit nmCRPC mit einer prostata-spezifischen Antigen Verdopplungszeit von < 8-10 Monaten haben ein signifikant erhöhtes Risiko für das Versterben am Prostatakrebs Metastasen sind der Hauptgrund für Morbidität und Mortalität Es gibt derzeit keine zugelassenen Therapien für Patienten mit einem nmCRPC Wie Prosper. Auch in dieser Studie Bildgebung nur „klassisch“ CT und Knochenszintigramm (siehe Kommentar Slide 2). Im Gegensatz zum Studienarm der Prosper-Studie ist das Studien-Pharmakon Apalutamid noch in keiner Indikation zugelassen. Abstract: Vortrags-Video mir Original-Slides:

14 Relatives Risiko für Knochenmetastasen oder Tod
SPARTAN, a Phase 3 Double-Blind, Randomized Study of Apalutamide vs Placebo in Patients With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer E. Small et al. 3.0 2.8 2.6 2.4 Relatives Risiko für Knochenmetastasen oder Tod Steigendes Risiko 2.2 2.0 1.8 1.6 1.4 Diese Gafik verdeutlicht den Zusammenhang von der PSA-Verdopplungszeit und dem Risiko von Metastasen / Tod als Rationale des Studieneinschlusses nur von Patienten mit entsprechend kurzer PSA-Verdopplungszeit sowohl in der Prosper- als auch in der SPARTAN-Studie. Grafik: Smith MR et al. J. Clin Oncol 2013 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 PSADT (Monate) Verkürzte PSADT Smith MR, et al. J Clin Oncol. 2013;31: Scher HI, et al. PLoS One. 2015;10;e Gartrell BA, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2014;11:

15 Phase 3 Placebo kontrollierte, randomisierte internationale Studie
SPARTAN, a Phase 3 Double-Blind, Randomized Study of Apalutamide vs Placebo in Patients With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer E. Small et al. Studiendesign Phase 3 Placebo kontrollierte, randomisierte internationale Studie Einschlusskriterien nmCRPC Beckenknoten < 2 cm unterhalb der Beckengabelung (N1) erlaubt PSADT ≤ 10 Monate on-Studien Anforderungen kontinuierlich ADT Stratifikation PSADT > 6 Monate oder ≤ 6 Monate Antiresorptiver Therapie, j/n N0 oder N1 Apalutamid (APA) 240 mg QD + ADT n = 806 Placebo (PBO) + ADT n = 401 2:1 (n = 1207) M F S Zweite Rx bei MD‘s Entstehung einschließlich Open-Label ABI / PRED P R O G R E S S I O N Randomisierung Metastasenfreies Überleben (Primärer Endpunkt) Zweites Progressionsfreies Überleben (PFS2) Sehr ähnlich der Prosper-Studie, gleiche Stratifizierung, allerdings sind pelvine LK < 2 cm unterhalb der Aa. Iliacae communes („Beckengabelung“) und damit das Stadium N1 erlaubt. Nach Detektion bildgebender Metastasen wurden nach Entscheidung des Arztes (MD) zur Folgetherapie eine Nachbeobachtung durchgeführt. Eine Weiterbehandlung mit Abirateron + Pred. wurde im Rahmen der Studie durchgeführt. PFS2: Zeit von der Randomisierung bis zum Progress nach Einleitung einer Zweittherapie (Rx) nach Erreichen des PFS (also nach Nachweis eines bildgebenden Progresses).

16 Patientendemographie und Krankheitscharakteristik
SPARTAN, a Phase 3 Double-Blind, Randomized Study of Apalutamide vs Placebo in Patients With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer E. Small et al. Ergebnisse Patientendemographie und Krankheitscharakteristik APA (n = 806) PBO (n = 401) Medianes Alter, Jahre 74,0 Mediane Zeit von initialer Diagnose bis Randomisierung, Jahre 7,95 7,85 Medianes PSADT, Monate 4,40 4,50 PSADT, % ≤ 6 Monate > 6 Monate 71 29 Anti resorptive Therapie, % Ja Nein 10 90 Lymphknoten Status bei Studienbeginn 83 17 84 16 Vorherige Prostatakrebs Therapie, % Endgültige lokale Therapie GnRH Agonist Erstgeneration Antiandrogen 77 97 73 72 GnRH, Gonadotropin-Releasing Hormon

17 Metastasen-freies Überleben, %
SPARTAN, a Phase 3 Double-Blind, Randomized Study of Apalutamide vs Placebo in Patients With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer E. Small et al. Primärer Endpunkt: Metastasen-freies Überleben 72 % Risikoreduktion von ferner Progression oder Tod 100 HR, 0,28 (95% CI, 0,23-0,35) P < 0,0001 APA, 40,5 Monate (median) 80 60 Metastasen-freies Überleben, % 40 PBO, 16,2 Monate (median) 20 MFS erstaunlich ähnlich wie in der Prosper-Studie (HR 0,29) – SPARTAN (HR 0,28). Erkrankungsrisiko 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 Monate APA 806 713 652 514 398 282 180 96 36 16 3 PBO 401 291 220 153 91 58 34 13 5 1

18 Patienten ohne Metastasen, %
SPARTAN, a Phase 3 Double-Blind, Randomized Study of Apalutamide vs Placebo in Patients With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer E. Small et al. Sekundärer Endpunkt: Zeit bis Metastasierung 73 % Risikoreduktion der Fernprogression HR, 0.27 (95% CI, ) P < 100 APA, 40.5 Mo (Median) 80 60 Patienten ohne Metastasen, % 40 PBO, 16.6 Mo (Median) 20 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 Erkrankungsrisiko Monate APA 806 711 649 513 398 281 179 96 36 16 3 PBO 401 290 219 153 91 58 34 13 5 1

19 Patienten ohne Metastasen, %
SPARTAN, a Phase 3 Double-Blind, Randomized Study of Apalutamide vs Placebo in Patients With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer E. Small et al. Sekundärer Endpunkt: Progressionsfreies Überleben 71 % Risikoreduktion der lokalen Progression, Fernprogression oder Tod HR, 0.29 (95% CI, ) P < 100 APA, 40.5 Mo (Median) 80 60 Patienten ohne Metastasen, % 40 PBO, 14.7 Mo (Median) 20 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 Erkrankungsrisiko Monate APA 806 705 645 506 391 277 178 94 36 16 3 PBO 401 283 212 145 87 56 33 12 5 1

20 Sekundärer Endpunkt: Gesamtüberleben (OS)
SPARTAN, a Phase 3 Double-Blind, Randomized Study of Apalutamide vs Placebo in Patients With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer E. Small et al. Sekundärer Endpunkt: Gesamtüberleben (OS) 30 % Reduktion des Todesrisikos HR, 0,70 (95% CI, 0,47-1,04) P = 0,07 100 80 60 40 20 4 44 Monate 8 12 16 24 28 32 36 APA, nicht erreicht PBO, 39,0 Monate (median) 104 Ereignisse / 427 Zielereignissen = 24 % Gesamtüberleben, % Auch beim OS ähneln sich die Kurven von Prosper und SPARTAN. Erkrankungsrisiko APA 806 788 756 647 527 392 275 162 64 26 4 PBO 401 387 374 319 248 183 126 29 9

21 SPARTAN, a Phase 3 Double-Blind, Randomized Study of Apalutamide vs Placebo in Patients With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer E. Small et al. Folgetherapie APA PBO Studientherapie erhalten 803 398 Abgebrochene Studientherapie 314 279 Verabreichte zugelassene Therapie für mCRPC, n (%) 165 (53) 217 (78) Erste zugelassene Folgetherapie, n Abirateron Acetat plus Prednison 125 161 Enzalutamid 20 28 Docetaxel 15 18 Cabazitaxel 1 Sipuleucel-T 4 9 Radium-223 189/279 (68 %) Warum nur 46% der APA Patienten, die die Studienmedikation abgebrochen haben, eine Folgetherapie erhielten, bleibt offen (Studienabbruch wg. Nebenwirkungen ohne Metastasennachweis?). 189/279 (68 %) der PBO Patienten, die die Studienmedikation abgebrochen haben erhielten eine ASI 145/314 (46 %) der APA Patienten, die die Studienmedikation abgebrochen haben erhielten eine ASI

22 Scale Value Range (Group Means)
SPARTAN, a Phase 3 Double-Blind, Randomized Study of Apalutamide vs Placebo in Patients With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer E. Small et al. HRQol blieb durch Zugabe von APA zur ADT erhalten FACT-P EQ-5D VAS 156.0 156.0 132.0 132.0 76.00 77.13 77.29 77.72 78.14 78.62 80.41 117.61 117.63 118.46 117.82 119.13 119.32 120.65 132.0 76.17 76.24 77.21 77.76 77.44 77.87 79.68 117.16 116.86 118.52 118.88 118.67 119.06 119.39 96.0 96.0 116.59 117.13 116.65 117.43 116.39 116.53 117.83 76.81 77.24 77.53 77.69 77.40 78.57 79.51 117.10 116.71 117.24 116.35 116.37 113.57 115.10 76.09 77.58 78.14 77.41 77.64 76.87 80.86 72.0 72.0 72.0 Scale Value Range (Group Means) 48.0 48.0 48.0 24.0 APA PBO APA PBO 24.0 Die Zugabe von Apalutamid führt zu keiner weiteren Beeinträchtigung der Lebensqualität im Vergleich zur alleinigen „klassischen“ ADT. BS C21 C29 BS C21 C29 C2 C4 C6 C9 C13 C2 C4 C6 C9 C13 PRO, patient-reported outcome; VAS, visual analog scale; HRQoL, health-related quality of life; BS, Baseline

23 Alle unerwünschten Ereignisse
SPARTAN, a Phase 3 Double-Blind, Randomized Study of Apalutamide vs Placebo in Patients With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer E. Small et al. Ergebnisse Alle unerwünschten Ereignisse APA (n = 803) PBO (n = 398) Grad 3 oder 4 AE 45 % 34 % Schwerwiegende AE 25 % 23 % Sonstige AE die zum Therapieabbruch geführt hat 11 % 7 % Anteil der Patienten, die bei Studienende noch auf Medikation waren 61 % 30 % Grad 3 und 4 AEs etwas höher als in der Prosper-Studie, obwohl die Vergleichsarme (ADT + Placebo) identisch waren: ADT + PlaceboProsper vs. ADT + PlaceboSPARTAN 21% zu 34% Grad ≥ 3 EAs AE = adverse event

24 Behandlungsbezogene unerwünschte Ereignisse
SPARTAN, a Phase 3 Double-Blind, Randomized Study of Apalutamide vs Placebo in Patients With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer E. Small et al. Ergebnisse Behandlungsbezogene unerwünschte Ereignisse APA (n = 803) PBO (n = 398) Alle Grad 3/4 Fatigue 30,4 % 0,9 % 21,1 % 0,3 % Ausschlag 23,8 % 5,2 % 5,5 % Gewichtsverlust 16,1 % 1,1 % 6,3 % Arthralgie 15,9 % 7,5 % Stürze 15,6 % 1,7 % 9,0 % 0,8 % Frakturen 11,7 % 2,7 % 6,5 % Hypothyreose 8,1 % 2,0 % Krämpfe 0,2 % Signifikant höhere Raten an Hautausschlag, Arthralgie, Stürze und Frakturen sowie möglicherweise signifikant Fatigue (keine p-Wert-Angabe). Da erstaunt es doch etwas, dass die Quality of life-Kurven für beide Arme identisch sind (=> Slide 19).

25 Der MFS Vorteil bestand konsistent über alle Subgruppen
SPARTAN, a Phase 3 Double-Blind, Randomized Study of Apalutamide vs Placebo in Patients With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer E. Small et al. Schlussfolgerung Apalutamid reduziert das Risiko für Metastasen oder Tod um 72 %, und verlängert das mediane MFS um mehr als 2 Jahre bei Männern mit Hochrisiko nmCRPC Der MFS Vorteil bestand konsistent über alle Subgruppen Diese Ergebnisse werden durch eine konsistente Verbesserung in allen evaluierten Endpunkten gestützt Zeit bis zur Metastasierung Progressionsfreies Überleben Zeit bis zur systemischen Progression Zeit bis zur PSA Progression PSA Rückgang

26 SPARTAN, a Phase 3 Double-Blind, Randomized Study of Apalutamide vs Placebo in Patients With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer E. Small et al. Schlussfolgerung Apalutamid war zum Zeitpunkt dieser frühen Interimsanalyse bezüglich des Überlebens verbunden mit einer 30% Reduktion des Todesrisikos Die Mehrheit der Placebo Patienten erhielten eine zugelassene Zweitlinien Therapie Die Zugabe von Apalutamid zur ADT wurde gut toleriert, bei beibehaltener HRQoL Schlussfolgernd legen diese Daten nahe, dass Apalutamid als neuer Standard of Care bei der Behandlung von Männern mit Hochrisiko nmCRPC angesehen werden kann Zu diese Schlussfolgerung der Studienautoren: Zur Lebensqualität siehe Anmerkung Slide 19. Zu Standard of Care: Bei fast identischen Ergebnissen zur Gabe von Enza in derselben Indikation eine optimistische Annahme. Die zweite Frage bleibt, wie bereits angesprochen, ob es noch eine signifikante Anzahl von nmCRPC-Patienten gibt, wenn die Bildgebung mittels PSMA-PET/CT bei Patienten in der Situation der Studiendesigns Routine wird.

27 SPARTAN, a Phase 3 Double-Blind, Randomized Study of Apalutamide vs Placebo in Patients With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer E. Small et al. N Engl J Med Feb 8 [Epub ahead of print].

28 Hintergrund / Überblick / Politischer Kontext
Addition of docetaxel to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): long-term survival, quality-adjusted survival and cost-effectiveness analysis B. Woods et al. Hintergrund / Überblick / Politischer Kontext Docetaxel weitgehend verfügbar bei M1 Erstlinie Rolle bei M0 Erstlinie weniger klar Eine weitere Auswertung eines STAMPEDE Studienarms (nach z.B. Docetaxel in der metastasierten, hormonnaiven PCA-Situation). Hier, im gewissen Kontext der beiden vorangegangenen Studien jetzt die Frage der medizinischen Sinnhaftigkeit und der Kosteneffektivität einer additiven Docetaxel-Gabe bei langfristiger Hormontherapie des hormonsensiblen PCA Abstract: Hintergrund der Präsentation gemäß Abstract: Ergebnisse aus großen randomisierten kontrollierten Studien haben gezeigt, dass das Hinzufügen von Docetaxel zu Standard of Care (SOC) bei Patienten mit primär metastasiertem PCA das Überleben verlängert und bei Patienten mit nicht metastasiertem hormonsensiblen PCA die Zeit bis zum Progress verlängert. Es wird berichtet über die Auswirkungen von Docetaxel auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQOL), Ressourcennutzung und Kostenwirksamkeit für Männer, die in der Stampede Trial behandelt werden.

29 Addition of docetaxel to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): long-term survival, quality-adjusted survival and cost-effectiveness analysis B. Woods et al. Einschlusskriterien Neu diagnostiziert Metastasiert Lymphknoten ≥ 2 von: Stadium T3 oder T4 PSA ≥ 40ng/ml Gleason 8, 9 oder 10 Relaps nach vorheriger RP oder RT Metastasiert Lymphknoten positiv PSA ≥ 4 ng/ml, Anstiegs- und Verdopplungszeit < 6m PSA ≥ 20ng/ml Alle Patienten Unterzeichnete Einverständniserklärung Passend für alle vorgegebenen Behandlungen Passend für Follow Up Alle Kriterien Methodik der Präsentation gemäß Abstract: Patienten mit fortgeschrittenem, nichtmetastasiertem PCA unter Erstlinien-HDT; einige zusätzlich Strahlentherapie („in some patients“) Untersucht wurden Lebensqualität, medizinisches Ergebnis und Kosteneffizienz bei Zugabe von Docetaxel (3 wöchentliche Zyklen mit 75mg/m mg Prednisolon täglich)

30 Addition of docetaxel to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): long-term survival, quality-adjusted survival and cost-effectiveness analysis B. Woods et al. Zeitparameter Primärer Endpunkt Gesamtüberleben (OS) Sekundärer Endpunkt Failure-free Survival Progressions freies Überleben (PFS) Metastasiertes progressions freies Überleben (MPFS) Skelettbezogene Ereignisse (SRE) Toxizitäten Kosteneffektivität Lebensqualität (EQ5D) In dieser Präsentation

31 Ergebnisse – Status-Zugehörigkeit im Zeitverlauf
Unterschied im Verhältnis von Patienten mit jedem Gesundheitsstatus M0 SOC+DOC vs. SOC Unterschied im Verhältnis von Patienten mit jedem Gesundheitsstatus M1 SOC+DOC vs. SOC 50 % Hormon sensitiv CRPC M0 oder M1 Lymphknoten CRPC M1 Knochen, Knochen+SRE oder Viszeral 50 % Hormon sensitiv CRPC M0 Knochen CRPC M1 Knochen+SRE CRPC M1 Viszeral STAMPEDE follow-up STAMPEDE follow-up 40 % 40 % 30 % 30 % Unterschied in vorhergesagtem % Patienten im Status (SOC+Doc – SOC) 20 % 20 % M0 M1 10 % 10 % 0 % 0 % 5 10 15 20 25 30 35 40 5 10 15 20 25 30 35 40 -10 % -10 % -20 % -20 % Zeit ab Randomisierung (Jahre) Zeit ab Randomisierung (Jahre) M0 Kohorte Annahme OS Vorteil SOC HS/M0 mCRPC Rx1 Rx 2 Rx 3 Rx 4 SOC+ Doc HS/M0 CRPC Rx1 Rx 2 Rx3 Rx 4

32 Addition of docetaxel to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): long-term survival, quality-adjusted survival and cost-effectiveness analysis B. Woods et al. Kernaussagen Vorzeitiger Einsatz von Docetaxel resultiert in einem Zugewinn an quality adjusted life years in allen Subgruppen Ergebnisse stützen den Einsatz von Docetaxel bei Hochrisiko nicht metastasierten Patienten: Auf Patientenebene: Vorteile Lebensqualität Das Model sagt auch einen möglichen Überlebensvorteil voraus Auf Kostenträgerseite: ökonomischer Einsatz der Ressourcen Schlusssatz des Abstracts: Kliniker sollten prüfen, ob die Evidenz ausreichend ist, um die Gabe von Docetaxel bei nicht-metastatischen Patienten zu empfehlen. Weitere Informationen zur klinischen Studie: ISRCTN

33 Clinical experience with 100 consecutive patients treated with Lu-177-labeled PSMA-I&T radioligand therapy for metastatic castration-resistant prostate cancer M. Heck et al. Hintergrund Klinischen Erfahrungen mit 177Lutetium-markierten Prostata-spezifischen Membran-Antigen-Ligand (177Lu-PSMA-I & T) für systemische Radioligand-Therapie bei 100 konsekutiven Patienten mit mCRPC Studiendesign Einschlusskriterien Vorbehandlung mit Abirateron oder Enzalutamid, eine vorherige Taxan-basierte Chemotherapie oder eine Untauglichkeit für Taxane positive 68Ga-PSMA-Tracer-Aufnahme von Metastasen im PET-Scan. Therapie Intravenöse Behandlung mit 177Lu-PSMA-I & T über 6-8 Wochen, bis 6 Zyklen ohne klinische oder radiologische Progression Aktivität von 7,4GBq Untersucht wurden: prostataspezifisches Antigen (PSA), PSA-progressionsfreies Überleben (PSA-PFS), klinisches progressionsfreies Überleben (cPFS), Gesamtüberleben (OS) und Toxizität. Abstract:

34 Clinical experience with 100 consecutive patients treated with Lu-177-labeled PSMA-I&T radioligand therapy for metastatic castration-resistant prostate cancer M. Heck et al. Studienpopulation 100 Pat., mittleres Alter 72 Jahre (Bereich 46-85); Medianer PSA-Wert 164 ng/ml (0-6178). Knochen-, Lymphknoten- und viszerale Metast. bei 94%, 85% bzw. 33% d. P. Im Median 3 Vortherapien (Bereich 1-6) davon 84% Chemotherapie Durchführung 286 Zyklen mit 177 Lu-PSMA-I & T (Median 2 Zyklen / Pat. (1-6), 27% laufend Insgesamt wurden 4 und 6 Zyklen bei 33 bzw. 15 Patienten appliziert. Ergebnisse PSA-Abfall ≥30%, ≥50% und ≥90% bei 40%, 32% bzw. 9% der Patienten Medianes PSA-PFS 3,4 Monate (95% CI 2,7-4,0), medianes cPFS 4,1 Monate (95% CI 2,5-5,7), medianes OS 12,2 Monaten (95% CI 8,8-15,7). Behandlungsbedingte hämatologische Grad 3/4 Toxizitäten: Anämie 7%, Thrombozytopenie 5% und Neutropenie 4% Nicht-hämatologischen Toxizitätswerte Grad 1/2 waren Mundtrockenheit 18%, Fatigue 16%, Appetitverlust 9%, Keine Grad 3/4-nicht-hämatologische Tox. Im Median 3 Vortherapien! Ein problematisches Krankengut. d. P. = der Patienten, Abkürzungen auf vorangegangenem Slide

35 Clinical experience with 100 consecutive patients treated with Lu-177-labeled PSMA-I&T radioligand therapy for metastatic castration-resistant prostate cancer M. Heck et al. Prostata- krebszelle 177Lutetium ß-radiation PSMA Internalization PSMA Ligand Ein 177LU markierter PSMA-Ligand bindet an den extrazellulären Teil des PSMA, exprimiert auf die PCA-Zelle. Das 177LU wird in die Zelle eingeschleust. Die Betastrahlung des 177LU-Zerfalls zerstört die PCA-Zelle. Im Median 3 Vortherapien! Ein problematisches Krankengut. d. P. = der Patienten, Abkürzungen auf vorangegangenem Slide

36 PSA-Verlauf: 1200ng/ml => 10 ng/ml nach 4 Zyklen
Clinical experience with 100 consecutive patients treated with Lu-177-labeled PSMA-I&T radioligand therapy for metastatic castration-resistant prostate cancer M. Heck et al. Patientenbeispiel: 72 Jahre, multiple Knochenmetastasen, vorbehandelt mit Abirateron, Enzalutamid, Docetaxel und Radium 223 PSA-Verlauf: 1200ng/ml => 10 ng/ml nach 4 Zyklen Fast komplette Remission nach 4 Zyklen.

37 Clinical experience with 100 consecutive patients treated with Lu-177-labeled PSMA-I&T radioligand therapy for metastatic castration-resistant prostate cancer M. Heck et al. Schlussfolgerung Die Radioligand-Therapie mit 177Lu-PSMA I & T scheint sicher und effektiv in späten Stadium des mCRPC zu sein. Im Einzelfall mit eindrucksvollen Respondern in einem „austherapierten“ Kollektiv.

38 Prostata-Adenokarzinom T2-4, N0, M0 (T2a, wenn
Ten Year final results of the TROG (RADAR) randomized phase 3 trial evaluating duration of androgen suppression ± zoledronic acid for locally advanced prostate cancer D. J. Joseph et al. Hintergrund Fragestellung: Effektivität von 18 Monate Androgenentzugstherapie (AS) plus Radiotherapie (RT) ± 18 Monate Zoledronsäure (Z) versus 6 Monate neoadjuvante AS plus RT ± Z Einschluss Prostata-Adenokarzinom T2-4, N0, M0 (T2a, wenn PSA ≥ 10 ng/ ml, Gleason-Score (GS) ≥7 Randomisierung: Oktober 2003 bis August 2007 1071 Männer mit einem Durchschnittsalter von 68,7 Jahren Medianes Follow-Up betrug 10,4 Jahre (IQR 7,9-11,7). Abstract:

39 AS: Leuprorelin (22,5 mg i.m., 3 monatlich)
Ten Year final results of the TROG (RADAR) randomized phase 3 trial evaluating duration of androgen suppression ± zoledronic acid for locally advanced prostate cancer D. J. Joseph et al. Studiendesign AS: Leuprorelin (22,5 mg i.m., 3 monatlich) Kontroll-Arm: 6 Monate AS plus Radiatio ± Zoledronsäure Studienarm: 18 Monaten AS + Radiatio ± Zoledronsäure Stratifikation nach Zentrum, Baseline-PSA, Tumorstadium, GS und Verwendung eines Brachytherapie-Boosts. primärer Endpunkt: Prostatakrebs-spezifische Mortalität (PCSM). Sekundäre Endpunkte: PSA-Progression, Ort der Tumorprogression (lokal, entfernt, Knochen, Weichteile (LP, DP, BP und STP) und Zeit bis zur sekundären therapeutischen Intervention (STI) sowie Gesamtmortalität (ACM). LP = lokale Progression, DP = entfernte Progression, BP = Progression Knochenmetastasen, STP = Weichteilprogression (soft tissue progression) STI = Sekundäre Intervention; ACM = allgemeine Mortalität (all-cause mortality)

40 Zwischen AS und Z besteht keine Interaktion
Ten Year final results of the TROG (RADAR) randomized phase 3 trial evaluating duration of androgen suppression ± zoledronic acid for locally advanced prostate cancer D. J. Joseph et al. Ergebnisse Zwischen AS und Z besteht keine Interaktion Ergebnisse zum Vorteil einer 18-monatigen AS: Prim. Endpunkt: sign. Reduktionen der PCSM sHR 0,70 (0,50-0,97), p = 0,035; Sekund. Endpunkte: signifikante Reduktionen von BP: sHR 0,61 (0,45-0,83), p = 0,001; DP: sHR 0,71 (0,56-0,90), p = 0,004; PSA: sHR 0,65 (0,53-0,78), p <0,001; LP: sHR 0,60 (0,39-0,92), p = 0,021; und STI: sHR 0,66 (0,53-0,81), p <0,0001. Keine signifikante Reduktionen nach 18 Monaten AS der STP und der ACM Die Gabe von 18 Monaten Z beeinflusste das Ergebnis nicht signifikant sHR =Hazard ratio; in Klammern 95% CI Abkürzungen siehe vorangegangenes Slide

41 Ten Year final results of the TROG 03
Ten Year final results of the TROG (RADAR) randomized phase 3 trial evaluating duration of androgen suppression ± zoledronic acid for locally advanced prostate cancer D. J. Joseph et al. Ergebnisse Fernprogression Prostatakrebs-spezifische Mortalität 0.3 0.3 6AS+RT 18AS+RT 6AS+RT 18AS+RT 0.2 0.2 Angebpasste sHR 0.71 ( ) p=0.004 Angepasste sHR 0.70 ( ) p=0.035 Kumulative Inzidenz Kumulative Inzidenz 11 % 0.1 0.1 8 % 0.0 0.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 sHR =Hazard ratio; in Klammern 95% CI Abkürzungen siehe vorangegangenes Slide Zeit der Randomisierung (Jahre) Zeit der Randomisierung (Jahre) 29 % Reduktion der Fernprogression war der Haupttreiber der 30 % Reduktion im PCSM

42 Ten Year final results of the TROG 03
Ten Year final results of the TROG (RADAR) randomized phase 3 trial evaluating duration of androgen suppression ± zoledronic acid for locally advanced prostate cancer D. J. Joseph et al. Schlussfolgerung 18 Monate Androgenentzugstherapie (AS) ist effektiver als 6 Monate AS Der Einsatz von Zoledronsäure in dieser Situation ergab keinen klinischen Benefit. 1. Aussage: Die in Deutschland bisher durchgeführte neoadjuvante AS ist zu kurz. 2. Aussage: Zoledronsäure bringt keinen Vorteil hinsichtlich der onkologischen Ergebnisse. Allerdings ist damit keine Aussage zur Knochenprotektion durch die Zoledronsäure gemacht. Informationen zu klinischen Studien: NCT

43 Copyright-Hinweis Die Inhalte des vorangegangenen Slidekits basieren auf wissenschaftlichen Vorträgen und Poster Sessions des Genitourinary Cancers Symposiums, San Francisco, 2018 und den vom Veranstalter erworbenen Abstracts und Meeting Slides. Die Veröffentlichung im Rahmen dieses Slidekits erfolgt unter Berücksichtigung aller Urheberrechte und erfolgt ausdrücklich nur zu Fort- und Ausbildungszwecken.

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