Polycystische Nierenerkrankung (ADPKD)

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1 Polycystische Nierenerkrankung (ADPKD)
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden Polycystische Nierenerkrankung (ADPKD) ____________________________________________________________________________________________ Peter Gross, Dresden Vortrag am , anlässlich des 6. Brandenburger Nephrologie Kollegs in Werder

2 Interessenkonflikt Angaben zu möglichen Interessenkonflikten
Prof. Dr. P. Gross hat wissenschaftliche Untersuchungen mit Vaptanen für die Firmen Wyeth, Yamanouchi, Otsuka, Sanofi und CardioKine durchgeführt und dafür Studienhonorare erhalten. Er ist im Advisory Board oder hat Vorträge gehalten für: GE Healthcare, Otsuka .

3 Die Morphologie der ADPKD
aus: Netter, The Ciba Collection of Medical,Illustrations, 1973

4 Dr. Jared Grantham, Kansas University Medical Center

5 Die Mutationen der Polycystine bewirken ein gesteigertes cAMP in den Zystenwandzellen bei der Zystennierenkrankheit (Vasopressin steigert cAMP ebenfalls) Torres et al., Lancet, 369: 1291 (2007)

6 Die Gabe eines Vasopressinantagonisten senkte cAMP, verminderte Zystenwachstum und besserte die Nierenfunktion (arterielle Hypertonie, S-Harnstoff) in Tiermodellen. PCK-Ratte pcy-Maus Gattone VH et al. Nat Med. 2003;

7 TEMPO ¾: Phase -III- RCT zur Wirkung von Tolvaptan bei ADPKD; Patienten, 129 Prüfzentren, 15 Länder Argentinien USA Kanada Russland Japan Australien Belgien Dänemark Frankreich Deutschland Italien Niederlande Polen Rumänien Großbritannien (UK) Anmerkungen des Vortragenden Auf dieser Folie sind die rekrutierenden Prüfzentren für die TEMPO 3:4-Studie aufgeführt Weltweit wurden ab Januar 2007 bis Januar 2009 Patienten aus 129 Prüfzentren rekrutiert Die rekrutierenden Prüfzentren befanden sich in Kanada, USA, Argentinien, Russland, Australien, Belgien, Dänemark, Frankreich, Deutschland, Italien, den Niederlanden, Polen, Rumänien, Großbritannien (UK) Allgemeine Anmerkungen TEMPO 3:4 war eine multizentrische, multinationale Studie, in die Patienten aus 129 Prüfzentren in 15 Ländern aufgenommen wurden Torres VE et al. (2012). N Engl J Med. 367(25):

8 TEMPO ¾ – Studienprotokoll
Tolvaptan : 60mg (45/15) bis maximal 120 (90/30) pro Tag. Einschlusskriterien: Alter: J Nierenvolumen ≥ 750cc Cl-Cr ≥ 60ml/min LAB: MRT: Tolvaptan, n= 961 Placebo, n= 484 Anmerkungen des Vortragenden Auf dieser Folie sind die rekrutierenden Prüfzentren für die TEMPO 3:4-Studie aufgeführt Weltweit wurden ab Januar 2007 bis Januar 2009 Patienten aus 129 Prüfzentren rekrutiert Die rekrutierenden Prüfzentren befanden sich in Kanada, USA, Argentinien, Russland, Australien, Belgien, Dänemark, Frankreich, Deutschland, Italien, den Niederlanden, Polen, Rumänien, Großbritannien (UK) Allgemeine Anmerkungen TEMPO 3:4 war eine multizentrische, multinationale Studie, in die Patienten aus 129 Prüfzentren in 15 Ländern aufgenommen wurden Baseline Follow- up 1 2 3 Jahre Bei allen anderen Krankheitsaspekten - z.B. arterielle Hypertonie: Betreuung nach akzeptierten Standards. Es wurden bei jeder Visite angemahnt: salzarme, eiweißreduzierte Kost, kein Rauchen, Beschränkung von Kaffee und Schwarztee, möglichst Sport. Adaptiert nach Torres VE et al. (2012). N Engl J Med. 367(25):

9 TEMPO ¾ – Studienendpunkte
Endpunkt-Beschreibung Primärer Endpunkt Jährliche Veränderung des Gesamtnierenvolumens (TKV) Kombinierter sekundärer Endpunkt Klinische Progression: >25 % Abnahme des reziproken Serum-Kreatinin-Wertes Hypertonie (Entwicklung oder Verschlechterung) Klinisch behandlungsbedürftige Nierenschmerzen Albuminurie (Entwicklung oder Verschlechterung) Weiterer sekundärer Endpunkt Abnahme der Nierenfunktion (reziproker Serum-Kreatinin-Wert) Torres VE et al. Am J Kidney Dis 2011;57:692–699.

10 TEMPO 3/4 – ADPKD-assoziierte Komplikationen waren in beiden Gruppen zu Studienbeginn vergleichbar
ADPKD-assoziierte Symptome in der Vorgeschichte des Patienten Tolvaptan (n=961) % Placebo (n=484) % Hypertonie 79,6 78,8 Nierenschmerzen 51,6 49,4 Hämaturie 35,2 33,9 Infektionen des oberen Harntrakts 30,2 Nierensteine 19,5 22,5 Proteinurie 24,2 24,0 Tolvaptan: slowing progression of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). Available at: CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf [Accessed May 2014].

11 TEMPO ¾ – Studienverlauf
Tolvaptan Placebo Eingeschlossene Patienten 961 484 Studie abgeschlossen 740 (77%) 417 (86%) Medikamentenadhärenz >90 % Tolvaptan/ Placebo 120/ 90/ 60 mg/Tag 55 %/ 21 %/ 24% 83 %/ 9 %/ 8 % Baseline Daten Alter/ männl. Geschlecht 39 ±7/ 51,5 % 39 ±7/ 51,9 % Nierenvolumen (ml) 1705 ±921 1668 ±873 Hochdruckhäufigkeit 765 (79,6 %) 382 (78,9 %) Blutdruck (mmHg) 128,6/ 82,5 128,3/ 82,5 ACEI/ ARB 71,1 % 72,3 % Torres VE et al. Am J Kidney Dis 2011;57:692–699.

12 TEMPO ¾ – Tolvaptan verlangsamte das Zystenwachstum bei ADPKD um 49%
Veränderung (%) Gesamtnierenvolumen (ml) zur Baseline Monat n=458 n=819 Placebo 5,5 %/Jahr Tolvaptan 2,8 %/Jahr p < 0,0001 Torres VE et al. N Engl J Med. 2012;367:2407–2418

13 Das Zystenwachstum wurde bei Alter >35 J
Das Zystenwachstum wurde bei Alter >35 J., Hypertonie und großen Nieren verlangsamt Torres VE et al. N Engl J Med. 2012;367:2407–2418

14 Tolvaptan reduzierte Nierenfunktionsverlust >25 %
Torres VE et al. N Engl J Med. 2012;367:2407–2418

15 Unter Tolvaptan kamen schwere Nierenschmerzen seltener vor
Torres VE et al. N Engl J Med. 2012;367:2407–2418

16 Relative Effektivität
TEMPO ¾ – Tolvaptan besserte den eGFR Verlust ( CKD 1 – 3 ) signifikant und konsistent CKD-Stadium nach eGFRCKD-EPI (ml/min x 1,73 m2) eGFR-Abnahme unter Placebo eGFR Abnahme unter Tolvaptan Effektivität Relative Effektivität Stadium 1 (≥ 90) -2,860 -1,926 0,935* 33 % Stadium 2 (60–90) -3,850 -2,640 1,209* 31 % Stadium 3 (30–60) -5,315 -3,582 1,733* * jeweils p < 0,005 CKD = chronische Nierenerkrankung; eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; CKD-EPI = Epidemiologie chronische Nierenerkrankung Tolvaptan: slowing progression of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). Available at: AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf [Accessed May 2014].

17 Die eGFR Torres VE et al. N Engl J Med. 2012;367:2407–2418

18 Vergleich der Tempo Studie mit … Untersuchungen der Niereninsuffizienz
Patientenzahl Studiendauer Anzahl Abbrecher Minderung des Nierenfunktions verlusts RENAAL Studie (2001; Brenner; Losartan, DMII, Hochdruck) 1513 3,4 Jahre 24 % 15 % (5,2 vs. 4,4 ml/min/1,73) IDNT Studie (2001; Lewis; Irbesartan, DMII; Hochdruck) 1715 2,6 Jahre 19 % (6,5 vs. 5,5 ml/min/1,73) Captopril Studie (1993; Lewis; Captopril; …; Hochdruck) 409 3,0 Jahre 47 % 35 % Tempo Studie (2012; Torres; ADPKD; Hochdruck) 1445 3,7 Jahre 26 % 28 % (3,7 vs. 2,7 ml/min/1,73)

19 ADPKD Studien im Vergleich
Studiendauer/ Zahl der Beob. Wirkung Beob. Wirkung auf eGFR Neben- bezeichnung Studienmedikation Teilnehmer auf TKV wirkungen SIROLIMUS, NEJM, 2010; 1, 5 Jahre 100 nicht signifikant, keine Erheblich: Albuminurie, orale Mucositis, Diarrhoe, Knöchelödeme, Hyperlipidämie, Akne Sirolimus p.o. EVEROLIMUS, NEJM, 2010; 363:820 2 Jahre; 433 Reduzierung ↑ von TKV um ≈ 60% nach 1 Jahr, signifikant Bei 2 Jahren: nicht signifikant Erheblich: Anämie, Leukopenie, Thrombopenie, Stomatitis und orale Ulcera (42, 5%), Diarrhoe, Gastritis, Hyperlipidämie, Akne Angiödeme, New onset diabetes mellitus Everolimus p.o. ALADIN, LANCET, 2013; 382:1485 3 Jahre 75 Reduzierung ↑ von TKV ≈ 70% bei 1 Jahr signifikant Bei 3 Jahren: nicht signifikant nicht signifikant Deutlich: Cholelithiasis, akute Cholezystitis, Diarrhoe, Flatulenz, Bauchschmerzen, Hypoglykämie Octreotide-LAR, s.c HALT-PKD, NEJM, 2014; 371:2255 5 Jahre 558 ≈ 15% bei 5 Jahren, signifikant P = 0.05 bei einer Differenz von 3% (!) Vermutlich deutlich: Schwindel, Benommensein ACEi±ARB, RR 95/60 bis 110/75 mm Hg TEMPO 3/4, NEJM , 2012; 367: 2407 (mit TEMPO 4/4 = 6 Jahre) 1444 Reduzierung ↑ von TKV um 49% bei 3 Jahren, signifikant Reduzierung ↓eGFR um 31-33% bei 3 Jahren , signifikant Deutlich und beherrschbar: Polyurie, ↑ ALAT, Hyperurikämie, 9,2% Abbrecher wg. Tolvaptan Tolvaptan p.o.

20 Nebenwirkung Polyurie , Durst , Polydipsie - Empfehlungen zum Umgang damit
Polyurie, Nykturie, Durst , Polydipsie ( etwa 4.5 l/Tag) : sehr häufig Ärztliches Vorgehen: Tolvaptan von 60 mg/d ( ) in monatlichen Schritten auf 120 mg/d ( = maximum ) langsam zu steigern versuchen . Pats. vorbereiten und motivieren. Unzureichendes Trinken : S-Kreatinin steigt (bestes Zeiches, zuverlässiger als alle anderen). Dann: noch mehr trinken oder Dosis von Tolvaptan reduzieren. Eine einmal bewährte Trinkmenge später nicht zu reduzieren suchen , auch wenn die Durstsensation im Laufe der Jahre zurückgeht . Pats. mit Tipps zum Trinken helfen (z.B. Trinkrucksack ) . Oder Einnahmeschema anpassen ( z.B. Lehrerberuf oder Nachtschichten berücksichtigen . ) Wenn trotzdem Trinken unzumutbar: Dosis von Tolvaptan reduzieren bis kompatibel. Nicht >2x Nykturie zulassen (Überforderung). Jedesmal danach fragen! Ggf. Einnahmezeit auf nachmittags vorziehen ( mind. 8 h nach Morgendosis ) oder Dosis reduzieren. „Richtige“ Getränke mit dem Patienten besprechen : Wasser, stilles Wasser, Früchtetee; relativ „falsch“: Getränke mit Kalorien/Kohlensäure, Kaffee , Schwarztee . Seltene Pats. mit funktionell kleiner Blase (stündliches Wasserlassen) : Tolvaptan kontraindiziert.

21 TEMPO ¾ – Nebenwirkungen von Tolvaptan
2. Seltenere Nebenwirkungen: - ASAT/ ALAT Erhöhungen: bei 5 – 10% der Studienpatienten kam es zu leichten , ca. 20%-igen Transaminasenerhöhungen . Sozusagen „Muskelkater“ in der Leber infolge des Tolvaptanabbaus . Ärztliches Vorgehen: ASAT/ ALAT bei allen Tolvaptanpatienten in den ersten 18 Monaten monatlich messen. Bei Erhöhung Tolvaptan sofort unterbrechen – es sei denn , es liegt eine andere , ohne Gefahr beobachtbare Ursache der ASAT Erhöhung vor - . ASAT Werte normalisieren sich in der Regel innerhalb von 4 Wochen. Dann kann in der Regel mit halbierter Dosis ohne Relaps fortgefahren werden. - Bei 3- 4% der Patienten kam es zu moderaten Anstiegen der S-Harnsäurekonzentration, die man vermutlich behandeln sollte.

22 (in Deutschland zugelassen seit 27.05.2015)
Zulassungstext (in Deutschland zugelassen seit ) Jinarc ® (Tolvaptan) wird angewendet, um die Progression von Zystenentwicklung und Niereninsuffizienz bei ADPKD bei Erwachsenen im CKD-Stadium 1 bis 3 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für rasch fortschreitende Erkrankung zu verlangsamen. Tolvaptan (Jinarc ®) wird über ein kontrolliertes System abgegeben werden (Anweisung des BfArM). Otsuka wird interessierten Ärzten einen 6-seitigen Schulungsleitfaden übergeben, der Indikation, Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen beschreibt. Der Arzt muss bestätigen, dass er den Schulungsleitfaden genau gelesen hat.

23 Rasche Progression der ADPKD
CKD stage by age: At age 18 – 30 yr: CKD 1-3a (eGFR 45 ml/min/1,73m²) At age 30 – 40 yr: CKD 2-3a (eGFR 45 – 90 ml/min/1,73m²) At age 48 – 50 yr: CKD 3a (eGFR 45 – 60 ml/min/1,73m²) yes no Historical eGFR decline, with no other confounding cause than ADPKD: Confirmed eGFR decline ≥ 5 ml/min/1,73m² in one yeard and/ or Confirmed eGFR decline ≥ 2,5 ml/min/1,73m² per year over a period of five years or more? no Historical kidney growth in typical ADPKD: (ht)TKV increase more than 5 % per year by repeated measurements (≥ 3)? Preferable by MRI (ellipsoid equation), if not available then by another reliable method (CT) no Predicted progression by baseline ht(TKV indexed for age and/ or genotype: htTKV compatible with Mayo class 1C, 1D, 1E or US length >16,5 cm and/ or Truncating PKD1 mutation + early symptoms (i.e. a PRO-PKD score >6)? no Predicted progression by family history: Family history with ADPKD patients reaching ESRD ≤ 58 yr yes yes yes yes no Rapid progression Indication for treatment Likely rapid progression Indication for treatment Possibly rapid progression Re-evaluate Likely slow progression, or eGFR/ age outside indication No treatment Aus: Gansevoort et al., NDT, 2016, doi: / ndt/ gfv456

24 Vorschlag zur Nierenvolumeneinordnung und Progressionsabschätzung von Irazabal et al. ( Cave : TKV ist auf Körpergröße bezogen ! ) MA Irazabal et al., JASN 26: 160,2014

25 Besonderheiten im Therapieverlauf
Beibehaltung ausreichender, erhöhter Trinkmengen (immer anmahnen) Unbedenklichkeit der erhöhten Trinkmengen klarstellen (kein Vitamin- oder Mineralverlust, keine Herzbelastung) Gewährleistung eines ausreichenden Nachtschlafes, >2x Nykturie vermeiden. Sich einstellen auf initialen, etwa 5 % funktionellen Anstieg von S-Kreatinin ALAT monatlich (erste 18 Monate), später 3-monatlich auf Normalwerte prüfen; S-Harnsäure gelegentlich nachmessen, ob normal.

26 Einwände gegen eine Tolvaptantherapie der ADPKD
Die Wirkung sei zu gering Polydipsie / Polyurie seien unzumutbar Tolvaptan sei wegen der möglichen ALAT Anstiege gefährlich Das Medikament sei zu teuer

27 Kontaktdaten Tel.: Tel.: Fax: