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Veröffentlicht von:Ewald Schumacher Geändert vor über 7 Jahren
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19.01.2008Maximilian Hecht1 Modelling of Signal Transduction Pathways
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19.01.20082 Übersicht Grundsätzliches Signaltransduktion Definition und Bedeutung Modellierung von STP Definition und Beispiele Methoden ODE Aufbau, Simulation, Analyse Petri Netze Aufbau, Simulation, Analyse
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19.01.2008Maximilian Hecht3 Grundsätzliches Signaltransduktion Umwandlung und Weiterleitung von Stimuli in die Zelle oder innerhalb der Zelle Oft auch Signalamplifikation Signalkaskaden unter Verwendung von Enzymen und/oder Second Messenger (zB.: Ca²+,cAMP) Regulation von u.a.: Immunreaktion, Sehvorgang, Geruchssinn, Muskelkontraktion, Zellproliferation und Gentranskription
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19.01.2008Maximilian Hecht4 Grundsätzliches Signaltransduktion Metabolic Pathway vs Signal Transduction Pathway Breitling et al. 2008
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19.01.2008Maximilian Hecht5 Grundsätzliches Modellierung von STP Ein Modell reduziert die Realität auf die theorierelevanten Erklärungsgrößen Abstraktion einzelner Bestandteile und deren Verknüpfung miteinander Beschreibung der Realität oder Vorhersage von möglichen „Realitäten“
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19.01.2008Maximilian Hecht6 Modellierung von STP Warum will man STP modellieren? Pathway Map in eine mathematische Form bringen Untersuchen des Pathways und seines Verhaltens Verständnis, Vorhersage und Beeinflussung Grundsätzliches
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19.01.2008Maximilian Hecht7 Modellierung von STP Was wird Modelliert? Biomolekulare Transformationen zB: kovalente Modifikationen Komplexbildung intrazelluläre Translokationen Beteiligte Komponenten Grundsätzliches
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19.01.2008Maximilian Hecht8 Modellierung von STP Häufig modellierte Pathways: EGF induzierte MAP Kinase-Kaskaden zB. Heu2/neu stimuliert Proliferation und hemmt Apoptose (häufig überexprimiert bei Mammakarzinomen) TNF induzierte Apoptose Pathways zB. Fas-Ligand induziert Apoptose Grundsätzliches
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19.01.2008Maximilian Hecht9 Methoden Differentialgleichungen Ordinary Differential Equations (ODE) Partial Differential Equations (PDE) Petri-Netze Qualitative Petri Nets (QPN) Colored Petri Nets Hybrid Functional Petri Nets ...
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19.01.2008Maximilian Hecht10 Methoden Ordinary Differential Equation Quantitative Modellierung → Konzentrationsänderung pro Zeitschritt Deterministische oder stochastische Form → alle Reaktionen oder Ws für eine Reaktion Kontinuierliche Approximation Abhängig von der gewählten Kinetik
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19.01.2008Maximilian Hecht11 Methoden Ordinary Differential Equation Unterschiedliche Kinetiken Kinetik: mathematische Formel zur Beschreibung von chemischen Reaktionen zB. Michaelis-Menten, Massenwirkung Annahmen: Keine Rückwandlung des Produkts [Substrat] >> [Enzym]
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19.01.2008Maximilian Hecht12 Methoden Ordinary Differential Equation Michaelis-Menten Kinetik Michaelis-Menten Enzymatische Reaktion Differentialgleichung
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19.01.2008Maximilian Hecht13 Methoden Ordinary Differential Equation Massenwirkungsansatz Massenwirkungsgleichung
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19.01.2008Maximilian Hecht14 Methoden Ordinary Differential Equation Massenwirkungsansatz Differentialgleichungen:
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19.01.2008Maximilian Hecht15 Methoden Ordinary Differential Equation Modellerstellung 4 Schritte: Konstruktion Verifikation Kalibrierung Validierung
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19.01.2008Maximilian Hecht16 Methoden Ordinary Differential Equation Modellerstellung Konstruktion: Literatursuche und Beobachtungen Liste: Reaktionen und Reaktanten Tabelle: (relevante) Stoffe und Parameter Kinetik wählen Kritische Entscheidungen: Umfang und Detail
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19.01.2008Maximilian Hecht17 Methoden Ordinary Differential Equation Modellerstellung Konstruktion: Umfang: zu groß – überwältigende Unsicherheit zu klein – Verlust von Vorhersagekraft Detaillevel: Vermeidung unnötiger Modellkomplexität (kombinatorische Explosion, zb.: EGFR)
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19.01.2008Maximilian Hecht18 Methoden Ordinary Differential Equation Modellerstellung Verifizierung: Modell auf Fehler untersuchen Übereinstimmung mit der (bekannten) Realität?
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19.01.2008Maximilian Hecht19 Methoden Ordinary Differential Equation Modellerstellung Kalibrierung: Parameter bestimmen (Umsatzraten und Startbedingungen) Viele Beobachtungen für einen Parameter Statistische Tests für Parameter
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19.01.2008Maximilian Hecht20 Methoden Ordinary Differential Equation Modellerstellung Validierung: Übereinstimmung von Vorhersage und Experiment? Robustheit (Bistabilität)
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19.01.2008Maximilian Hecht21 Methoden Aldrige et al. 2006
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19.01.2008Maximilian Hecht22 Methoden Ordinary Differential Equation Simulation Lösen der Gleichungen: Numerisch oder analytisch Numerisch: Eulersches Polygonzugverfahren Analytisch: schwer oder unmöglich für komplexe Modelle Tools zB.: System Biology Workbench oder SimBiology
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19.01.2008Maximilian Hecht23 Methoden Ordinary Differential Equation Analyse Verschiedene Bedingungen zB.: Verringerung der Umsatzrate Erhöhung einer Konzentration Anhalten einzelner ODEs Manchmal Änderung der Modellstruktur
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19.01.2008Maximilian Hecht24 Methoden Ordinary Differential Equation Analyse Wie sehen Ergebnisse aus? Sensitivity Analysis (Einfluss der einzelnen Parameter) Oszillation oder Bistabilität Vergleich mit Experimentellen Daten
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19.01.2008Maximilian Hecht25 Methoden Petri Nets Qualitative und Quantitative Modellierung (abhängig vom gewählten PN) Wohldefinierte mathematische Grundlage Graphische Darstellung von Netzwerken Beispiele: Pathway Petri NetsPathway Petri Nets
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19.01.2008Maximilian Hecht26 Methoden Petri Nets Definition: Ein bipartiter gerichteter Graph N=(V,E), wobei V=(V1 U V2) mit (V1=P) die Menge der Places und (V2=T) die Menge der Transitions beschreibt. E ist die Menge der gerichteten Kanten zwischen Places und Transitions. Manchmal auch als 5-Tupel definiert: N=(T,P,E,W1,W2), wobei W1, W2 die Kantengewichte zwischen T und P bzw P und T bezeichnen
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19.01.2008Maximilian Hecht27 Methoden Petri Nets Def. von PN-Elementen für STP-Modeling Places: statische Elemente wie Biomoleküle (Rezeptoren, Kinasen, Komplexe usw), Substanzen, Zellorganelle. Tokens auf Places zeigen Präsenz und Menge der Substanz an. Transitions: aktive Elemente wie jede Art von Reaktion, Translokation o.Ä
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19.01.2008Maximilian Hecht28 Methoden Petri Nets Def. von PN-Elementen für STP-Modeling Kanten: Relationen zwischen statischen und aktiven Elementen. Gewichte: zum Feuern benötigte Menge an Tokens Marking: Eine Belegung mit Tokens zu einem Zeitpunkt → Zustand des Pathways: Welche Stoffkonzentrationen liegen vor Funktionen: (oder auch ODE) können bei den Transitionen hinterlegt werden.
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19.01.2008Maximilian Hecht29 Methoden Petri Nets Modellerstellung Kontsruktion Verifikation (Kalibrierung) Validierung
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19.01.2008Maximilian Hecht30 Methoden Petri Nets Modellerstellung Kontsruktion Literatursuche und Beobachtungen Liste: Reaktionen und Reaktanten (Tabelle: (relevante) Stoffe und Parameter) (Kinetik wählen) Kritische Entscheidungen: Umfang und Detail Sinnvolle Graphische Darstellung
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19.01.2008Maximilian Hecht31 Methoden Petri Nets Breitling et al. 2008
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19.01.2008Maximilian Hecht32 Methoden Petri Nets Breitling et al. 2008
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19.01.2008Maximilian Hecht33 Methoden Petri Nets Simulation Qualitativ: Belegung mit Tokens Quantitativ: wie bei ODE Firing Schemes
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19.01.2008Maximilian Hecht34 Methoden Petri Nets Analyse Steady States, Oszillierung? Übereinstimmung mit Experimentdaten? Experiment-Design
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19.01.2008Maximilian Hecht35 Methoden Petri Nets Tools Snoopy E-Cell Cell Illustrator Gepasi Darstellung der PN u.A.: SBML und CSML
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19.01.2008Maximilian Hecht36 Methoden Petri Nets Erweiterbarkeit und Hybride Colored Petri Nets – Token/Places werden gefärbt Hybrid Functional Petri Nets – Transitionen werden mit Funktionen (den ODEs entsprechend) hinterlegt und zeitabhängig gefeuert Stochastic Petri Nets – Diskrete Berechnung unter stochastischen Einflüssen
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19.01.2008Maximilian Hecht37 Methoden Petri Nets Lee et al. 2005
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19.01.2008Maximilian Hecht38 Zusammenfassung Vergleich: Petri Nets vs ODEs Verknüpfung von Pathway-Elementen Qualitative und quantitative Beschreibung Diskrete und kontinuierliche Berechnung Intuitives Verständnis des Pathways
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19.01.2008Maximilian Hecht39 Zusammenfassung Probleme: Modelldetail und Modellumfang Besseres Experiment-Design → Zunehmendes Verständnis der Pathways → Verbessertes Medikament-Design
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19.01.2008Maximilian Hecht40 Literatur Breitling R, Gilbert D, Heiner M, Orton R. A structured approach for the engineering of biochemical network models, illustrated for signalling pathways. Brief Bioinform. 2008 Sep;9(5):404-21. Epub 2008 Jun 23 Li C, Ge QW, Nakata M, Matsuno H, Miyano S. Modelling and simulation of signal transductions in an apoptosis pathway by using timed Petri nets. J Biosci. 2007 Jan;32(1):113-27. Erratum in: J Biosci. 2007 Jun;32(4):805. Aldridge BB, Burke JM, Lauffenburger DA, Sorger PK. Physicochemical modelling of cell signalling pathways. Nat Cell Biol. 2006 Nov;8(11):1195-203.
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19.01.2008Maximilian Hecht41 Literatur Lee D, Zimmer R, Lee S, Park S. Colored Petri net modeling and simulation of signal transduction pathways. Metabolic Engineering 2006 Mar; 8(2): 112-22 Nagasaki M, Doi A, Matsuno H, Miyano S. A Versatile Petri Net Based Architecture for Modeling and Simulation of Complex Biological Processes Genome Informatics 2004; 15(1): 180-97
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