Hypercholesterinämie im Kindesalter 5. Brandenburger Nephrologie Kolleg Hypercholesterinämie im Kindesalter 5. Brandenburger Nephrologie Kolleg 18.06.2015.

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1 Hypercholesterinämie im Kindesalter 5. Brandenburger Nephrologie Kolleg Hypercholesterinämie im Kindesalter 5. Brandenburger Nephrologie Kolleg 18.06.2015 PD Dr. med. Skadi Beblo Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Leipzig

2 B. Koletzko, Dt. Ärzteblatt 1996 „Die familiäre Hypercholesterinämie liegt in der heterozygoten Form bei etwa 1 von 500 Neugeborenen vor. Schwere Formen primär genetischer Hypercholesterinämien sollten bereits im Kindes- und Jugendalter diagnostiziert und behandelt werden, da schon in diesem Alter Gefäßläsionen entstehen… Aus naheliegenden Gründen gibt es allerdings keine über mehrere Jahrzehnte angelegte Langzeitstudien, die den Nutzen einer bereits im Kindesalter beginnenden cholesterinsenkenden Therapie auf die Herzinfarktinzidenz im späteren Lebensalter nachweisen. Die Durchführung einer gezielten Diagnostik und Therapie begründet sich also durch die indirekte Evidenz aus dem nachgewiesenen Zusammenhang zwischen Höhe des LDL-Cholesterinspiegels und dem Ausmaß der Gefäßläsionen im jugendlichen Alter sowie dem belegten Nutzen einer effektiven Senkung stark erhöhter LDLCholesterinspiegel bei Erwachsenen.“

3 Chourdakis et al., S2k-Leitlinien zur Diagnostik und Therapie von Hyperlipidämien bei Kindern und Jugendlichen, Aktualisierte Fassung 2015 Erhöht: P95; Grenzwertig erhöht: P75 *Soll Non-HDL </= LDL +30 mg/dl ** kein TG-Richtwert für junge Säuglinge *** Lp(a) Richtwerte wie bei Erwachsenen, da keine Änderung nach 6. Lebensmonat Richtwerte Kategorie Niedrig mg/dl (mmol/l) Akzeptabel mg/dl (mmol/l) Grenzwertig erhöht/erniedrigt # mg/dl (mmol/l) Erhöht mg/dl (mmol/l) K+J TC—<170 (1.7)170–199 (1.7-1.99)≥200 (2) LDL-Cholesterin—<110 (2.8)110–129 (2.8-3.34)≥130 (3.36) non-HDL-Cholesterin*—<123 (3.2)120–144 (3.1-3.73)≥145 (3.76) Triglyzeride 0 ** –9 y—<75 (0.75)75–99 (0.75-0.99)≥100 (1) 10–19 y—<90 (0.9)90–129 (0.9-1.29)≥130 (1.3) HDL-Cholesterin<35 (0.9)>45 (1.17) 35-45 # (0.9-1.17) — Apolipoprotein A-1<115>120115-120— Apolipoprotein B—<9090–109≥110 Lipoprotein-a *** <30 >30

4 Formen der Hypercholesterinämie primär genetisch: LDL-Rezeptor-Gen: >1000 bekannte Mutationen, autosomal dominant Heterozygot: 1:500, eine der häufigsten angeborenen Stoffwechselstörungen Reduktion der Funktion des LDL-Rezeptors um ca. 50% Ges-Chol >300 mg/dl (>7.8 mmol/l ), LDL >200 mg/dl (>5 mmol/l) Frühzeitige Gefäßschäden, Gefahr früher Herzinfarkte Homozygot: 1: 250000 - 1:1000000 Ausfall der LDL-Rezeptorfunktion Ges-Chol >600 mg/dl (>15.5 mmol/l) Xanthome und Arcus lipoides vor dem 10. Lebensjahr Myocardinfarkt vor dem 20. Lebensjahr

5 Weitere primär genetische Formen Familiärer Apolipoprotein B-Defekt Polygene Formen der Hypercholesterinämie Familiäre Hypertriglyceridämie und familiäre kombinierte Hyperlipidämie Familiäre Dysbetalipoproteinämie (Strukturanomalie des Apolipoprotein E) Hyperchylomikronämie (Defekt der Lipoproteinlipase oder des Apolipoprotein CII) Phytosterolämie

6 Sekundäre Dyslipidämien: sehr häufig Endokrin-metabolisch: Hypo-/Hyperthyreose, D.m., Porphyrie, Pankreatitis Nephrologisch: Chron. Nierenerkrankung, nephrotisches Syndrom, HIV, Sepsis Hepatisch: Hepatitis, Cholestase, Hepatom, Alagille-Syndrom Inflammatorisch: SLE, rheumatoide Arthritis; Lymphom, Plasmozytom Speichererkrankungen: Glycogenosen, M. Cushing, Malresorption, Unterernährung Exogen: Alkohol, Nikotin, Immunsuppressiva (CyA, FK 506), Gestagene, Neuroleptika, Valproat

7 LDL-Rezeptor

8 Individuelle Diagnostik Gesamtcholesterin bei positiver Familienanamnese (Verwandte 1. und 2. Grades) für Hypercholesterinämien oder frühzeitige kardiovaskuläre Erkrankungen < 55 Jahre (Männer), <65 Jahre (Frauen)  ab dem Alter von 2 Jahren unabhängig von der Familienanamnese  einmalig im Vorschulalter bei der U9 bei erhöhtem Gesamtcholesterin:  Triglyzeride, Gesamtcholesterin, HDL- und LDL-Cholesterin, Lipoprotein(a), Homozystein;  bei Auffälligkeiten Kontrolle nach 2 Monaten Ausschluss sekundäre Hyperlipidämie Evidenz Grad C

9 Zusätzliche Risikofaktoren Lipoprotein(a) >P 90: 3- bis 4-fach höheres Risiko für das Auftreten eines Myokardinfarktes Homozystein >10-12 µmol/l Metaanalyse: Homocysteinerhöhung um 5 µmol/l = Steigerung des Infarktrisikos um 60 % (Männer) bzw. 80 % (Frauen) Apolipoproteine: Einfluss im Kindesalter auf cardiovaskuläre Ereignisse im späteren Leben nicht eindeutig belegt! Erhöhtes Apo B ist typisch für familiäre kombinierte Hyperlipidämie

10 Risikofaktoren Positive Familienanamnsese: Herzinfarkt, Angina pectoris, koronare Bypass / Stent / Angioplastie, plötzlicher Herztod bei Eltern, Großeltern, Tante, Onkel in Alter von <55 Jahre bei Männern, <65 Jahre bei Frauen Hochgradige RisikofaktorenMäßiggradige Risikofaktoren Arterielle HypertonieBMI ≥85. P.- <97. P. RauchenHDL-Cholesterin < 40 mg/dl BMI ≥97. P. Lipoprotein(a) >30 mg/dL Hochgradige RisikokonditionenMäßiggradige Risikokonditionen Diabetes mellitus Typ-1 oder Typ-2 Kawasaki Syndrom, mit Aneurysma in Regression Chronische Nierenerkrankung, Niereninsuffizienz, Nierentranplantation chronisch-entzündliche Erkrankung Kawasaki Syndrom, mit Aneurysma (frisch)HIV Infektion Nephrotisches Syndrom Medikamente

11 Ernährungsmodifikation Ab dem Alter von 2 Jahren Begrenzung gesättigter und transisomerer Fettsäuren (8-12% der Energie) Ersetzen durch einfach ungesättigte FS (>10% der Energie) und mehrfach ungesättigte FS (7-10% der Energie) Begrenzung der Cholesterinzufuhr auf 200-250 mg/d Sitostanol-angereicherte Margarine (Sitostanolzufuhr 1-5 g/d) Spezifische Beratung und Schulung Hypertriglyzeridämie: Begrenzung der Zufuhr von Mono- und Disacchariden und gesättigten FS Gewichtsreduktion bei Adipositas Evidenz Grad A-C

12 Nahrungsplan vor Diät Frühstück:Orangensaft Brot Butter Marmelade Frühstücksei Mittagessen:Apfelschorle Chinesische Gemüsepfanne Nachmittag:1 Stück Schokoladenkuchen Abendessen:Schweinerücken mit Reis Crème brulée

13 250 mg Cholesterin täglich? LebensmittelCholesterin (mg) 1 Hühnerei289 Eiersatzprodukte0 20 g Butter48 50 g Schlagsahne55 50 g Mayonnaise 80%36 30 g Gouda 45%34 30 g Salami25 100 g Wiener100 Wirkung: Senkung des LDL-Wertes um max 10-20% Kosten-Nutzen-Rechnung?

14 Medikamentöse Therapie ≥ 8 Jahre Zuvor mindestens 3-6 Monaten Diät LDL >190 mg/dl (4.9 mmol/L) ohne pos. FA LDL >160 (4.1) mit pos. FA ≤ 8 Jahren bei hohem Risiko für frühe Atherosklerose Ziel: LDL <P95, <130 mg/dl (3.4 mmol/l) Evidenz Grad A-C

15 1. Wahl Statine Hemmung der HMG CoA Reduktase (Cholesterinbiosynthese), Hochregulierung des LDL-Rezeptors LDL-Senkung 20-60% ≥ 8 Jahre Pravastatin, ≥ 10 Jahre andere Dosierung initial 10 mg, steigern ggf. um je 10 mg Cave Muskelschädigung insb. bei Metabolisierung über Cytochrom P450 Aufklärung/Anamnese Kontrolle Ck, ALAT, ASAT Interaktion mit Fibraten, Antimykotika, Makrolide, Antiarrhythmika, Protease-Inhibitoren Evidenz Grad A-C

16 2. Wahl Ezetimib (Monotherapie oder add on) Hemmung der Cholesterinaufnahme durch Inhibierung des Sterintransports am Bürstensaum LDL-Senkung 15-20% ≥ 10 Jahre In Kombination mit Statin deutlich stärkere Wirkung als Statin-Monotherapie

17 Austauscherharze Hemmung der Resorption von Cholesterin und Gallensäuren. Steigerung der Gallensäuresynthese aus Cholesterin in der Leber. Adherence schlecht LDL-Senkung 15-20% Cave: hemmt Resorption anderer Stoffe (Medikamente, fettlösliche Vitamine) Obstipation, Völlegefühl, unangenehme Einnahme

18 Andere Fibrate: Steigerung der Lipoproteinlipase Indikation: schwere Hypertriglyceridämie, kombinierte Hyperlipidämien Kombination mit Ezetimib n-3 Fettsäuren: Verbesserung der Fließeigenschaften des Blutes, Adherence schlecht Niacin: keine Erfahrung im Kindesalter Lipidapherese, Plasmapherese: ggf ab Grundschulalter, 1-2-wöchentlich, Lerbertransplantation: in schwersten Einzelfällen

19 Anton

20 Erstvorstellung im Alter von 3 Jahren, klinisch gesund Vater Hypercholesterinämie, KHK (3fach-Bypass, Stents), Claudicatio, D.m. II, Adipositas, ASS, Clopidogrel, ß-Blocker, ACE-Hemmer, Ezetimib, Statin, Antidiabetikum, Großvater vs idem Cholesterin 275 mg/dl (7 mmol/l), LDL 210 mg/dl (5.3 mmol/l), HDL 70 mg/dl (1.8 mmol/l), biochemische Risikofaktoren negativ Mutationsanalyse des LDLR-Gens: heterozygote Mutation im Exon 7: c.1054_1056delTGC (p.Cys352del). Bislang nicht beschrieben. Die Mutter trägt die Mutation nicht, der schwer betroffene Vater jedoch schon. Zunächst dietätische Therapie und reichlich Sport (Fußball 3x/Woche, Schulsport 3x/Woche): kein Effekt 8 Jahre: Cholesterol 335 mg/dl (8.7 mmol/l), LDL 232 mg/dl (6 mmol/l), HDL 65 mg/dl (1.7 mmol/l)

21 Verlauf Ernährungsmodifikation kein Effekt, Adherence? Mit 8 Jahren Beginn mit Pravastatin 10 mg, kein Effekt. Steigerung auf 20 mg/d, kein Effekt Mit 10 Jahren zusätzliche Gabe von Ezetrol: Cholesterol 190 mg/dl (5.9 mmol/l), LDL 150 mg/dl (3.9 mmol/l), HDL 58 mg/dl (1.5 mmol/l)

22 Obeldicks 1Jahr 6 Elternseminare Gemeinsame Sportstunde mit Kindern 6 Kinderseminare Essverhalten 6x Ernährungsschulung Sporttherapie 1x/Woche Individuelle Betreuung durch Psychologe/Arzt nach Bedarf.

23 Stefanie

24 Erstvorstellung im Alter von 5 Jahren, klinisch gesund Vater Hypercholesterinämie, Therapie mit Atorvastatin und Ezetrol, Großvater im Alter von 36 Jahren nach Herzinfarkt verstorben Cholesterin 366 mg/dl (9.5 mmol/l), LDL 293 mg/dl (7.6 mmol/l), HDL 40 mg/dl (1.05 mmol/l), biochemische Risikofaktoren negativ Mutationsanalyse des LDLR-Gens: heterozygote Mutation, identische Mutation beim Vater. Zunächst dietätische Therapie und reichlich Sport: kein Effekt Mit 6 Jahren Beginn mit Ezetrol 5 mg Cholesterol 270 mg/dl (7 mmol/l), LDL 212 mg/dl (5.5 mmol/l), HDL 40 mg/dl (1.05 mmol/l)

25 Verlauf Stefanie Konsequente Ernährungsmodifikation, Steigerung von Ezetrol auf 10 mg Mit 10 Jahren: Handball 2x/Woche, Schulsport 3x/Woche, Lauftraining 1x/Woche, Uni-Hockey 1x/Woche Darunter Abfall des LDL auf 185 mg/dl (4.8 mmol/l) Ck wiederholt bis 10 µkat/l (N<2.9) Im Verlauf erneute Verschlechterung der Stoffwechseleinstellung Mit 11 Jahren: Zusätzlich Beginn mit Pravastatin 10 mg, kein Effekt. Steigerung auf 20 mg/d, kein Effekt Ersetzen von Pravastatin durch Atorvastatin 10 mg Cholesterin 180 mg/dl (4.6 mmol/l), LDL 130 mg/dl (3.3 mmol/l), HDL 50 mg/dl (1.3 mmol/l);

26 Sportgymnasium 7. Klasse 3x/Woche Handball 3x/Woche Profilsport Spiel am Wochenende HC Leipzig

27 Zusammenfassung Die familiäre Hypercholesterinämie ist auch eine Erkrankung des Kindesalters. Kinder mit Hypercholesterinämie sind häufig nicht adipös Die Ernährungstherapie sollte immer vor Beginn der medikamentösen Therapie erfolgen. Die Ausweitung des sportlichen Radius hat einen positiven Effekt auf den Lipidstatus. Eine medikamentöse Therapie ist möglich und sollte bei entsprechender Risikokonstellation frühzeitig erwogen werden. Aktuelle Leitlinien zur Therapie der Hypercholesterinämie unter www. aps-med.de

28 Ausblick Die Statintherapie gehört zum derzeit wichtigsten medikamentösen Instrumentarium der kardiovaskulären Prävention. Für jedes 1 mmol/l (38,7 mg/dl), um das LDL-C durch Statine erniedrigt wird, sinkt die Gesamtsterblichkeit um 10 %, die Häufigkeit der Todesfälle durch die Koronare Herzkrankheit um 20 % und die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse sogar um 22 %. Unabhängig von Alter, Geschlecht und Ausgangswert des LDL-C reduziert die Senkung des LDL-C um 1 mmol/l innerhalb von 5 Jahren das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse auf ein Fünftel. Dies gilt auch für Menschen mit niedrigem kardiovaskulärem Risiko.

29 Vielen Dank