Treatment of LB Behandlung der Lyme-Borreliose PD Dr. med. Walter Berghoff.

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1 Treatment of LB Behandlung der Lyme-Borreliose PD Dr. med. Walter Berghoff

2 Antibiotische Behandlung der LB Handicaps Resistenz (innative, acquired) (angeboren, erworben) intracellular residence Intrazellulärer Aufenthalt compartiments with low blood flow Wenig durchblutete Kompartimente (z.B. extracelluläre Matrix) diversification of OSP Diversifizierung der OSP survival forms Sogenannte Überlebensformen Round Bodies (zystische Formen, granuläres Material) Biofilm Seite 1

3 Seite 2 Bb in ECM (extracellular matrix) Bb zwischen Kollagen- Fasern Bb in fibroblast Bb in einem Fibroblasten

4 Seite 3

5 Seite 4 Normale Spiralform elongated, reduced mobility Elongierte Formen mit verminderter Mobilität Sphäroide Körper (frühe Entstehungsphase) Sphäroide Körper eingehüllt von ausgestülpten Teilen der Zellwand Morphologie von Borrelia burgdorferi (Bb) und deren Änderung unter Einwirkung von Antibiotika (Preac-Mursic et al, 1996)

6 Seite 5 Zyste mit Bb-Anteilen Zysten bei Bb Granuläres Material (entstanden aus Spirochäte (Bb)) Morphologie von Borrelia burgdorferi (Bb) und deren Änderung unter Einwirkung von Antibiotika (Kersten et al, 1995)

7 Seite 6 Spirochetes and round bodies under antibiosis in vitro Menge von Spirochäten (Bb) und Zysten unter Antibiose in vitro (Sapi et al, 2011)

8 Seite 7 Spirochetes and round bodies under Amoxicillin in vitro Menge von Spirochäten (Bb) und Zysten unter Einfluss von Amoxicillin in unterschiedlicher Dosis in vitro (Sapi et al, 2011)

9 Efficiency of different antibodies on round bodies in vitro Wirkung verschiedener Antibiotika auf Zysten von Bb in vitro (Sapi et al, 2011) Seite 8

10 Seite 9 Metronidazole Efficiency of different antibiotics on spirochetes in vitro Wirkung verschiedener Antibiotika auf spirochätale Formen von Borrelia (Bb) in vitro (Sapi et al, 2011)

11 Seite 10 Concentration of doxycycline in CSF and blood Doxycyclin-Konzentration in Liquor und Serum (Dosierung 200 bzw. 400 mg) Doxycyclin-Konzentration im Liquor bei Gesunden bzw. bei Patienten mit leichter Neuroborreliose sowie Serum-Konzentrationen nach Applikation von 200 bzw. 400 mg Doxycyclin täglich über 5-8 Tage.

12 Seite 11 BorrelieKomplementsystem Interaktion Aktivierung Komplementsystem TCCterminal complement complex Abtötung der Borrelienkilling Bb (speziesabhängig) Komplement- Komplement- Komplement- resistent intermediär sensibel B.afzelii B.sensu stricto B.garinii Complement resistance of different genospecies of Bb Komplement Resistenz verschiedener Genospezies von Borrelia burgdorferi

13 Borrelia afzelii, Auflagerung von TCC (Terminaler Komplement Komplex) syn. MAC (membrane attack complex) Kraiczy, 2004 Seite 12

14 FHL-1/Reconectin FAKTOR H Seite 13 Complement regulator on surface of Bb Nachweis von Komplement-Regulatoren (FHL-1/ Reconectin, Faktor H) auf Borrelien (Bb) Kraiczy, 2004

15 Seite 14 Development of biofilm (Bb) Entwicklung von Biofilm bei Borrelia burgdorferi (Sapi et al, 2012) 0-2 Tage 3-6 Tage 7-21 Tage

16 Seite 15 Colonies of Bb in brain tissue Bb-Kolonien im Hirnparenchym (M. Alzheimer, Obduktion) (Miklossy et al, 2004)

17 Efficiency ranking of different antibiotics against Bb Rangfolge von Antibiotika bei Behandlung der Lyme-Borreliose geordnet nach Wirksamkeit Fettgedruckte Zahlen signalisieren Probleme bei der therapeutischen Gewebskonzentration Figures in bold indicate problems with tissue concentration Seite 16 Antibiotikum MICMIC Serumspiegelapplizierte Dosis/Zeitpunkt mg/dlHöchstwerte mg/dldes Serumspiegels Ceftriaxon0,06561g / 4h Cefotaxim0,121,11g / 4h Azithromycin0,040,40,5 g / 12 h Clarithromycin0,040,50,25 g / 5h Erythromycin0,050,25 Roxithromycin0,020,256,00,15 g / 10 h Augmentan0,12 0,1 0,5 g / 6 h Imipenem0,12200,5 g / 1 h Minocyclin0,131,50,2 g / 15 h Mezlocillin0,54,42 g / 4 h Amoxicillin0,53,2 0,6 0,5 g / 6h Doxycyclin0,64,0 1-2 0,2 g / 24 h Tetracyclin0,83,2 2,5-4,7 0,2 g / 6 h – 5-8 Tage Cefuroxim1,02,0 2 0,5 g / 4 h Penicillin1,04,0 5 1 Mil. E / 2 h figures in bold indicate problems

18 Seite 17 Time depending blood concentration of Amoxicillin and Doxycycline

19 Antibiotic groups for treatment of LB Antibiotika-Gruppen bei der Behandlung der Lyme-Borreliose Betalactame Tetracycline Makrolide Gyrase-Hemmer Nitroimidazole Tigecyclin Nur ein Teil der Substanzen aus den Antibiotika- Gruppen sind gegen LB wirksam Only some members of the groups are effective Seite 18

20 Seite 19 Features of efficiency of different antibiotics (LB) Antibiotische Behandlung der Lyme-Borreliose Wirkungsmerkmale verschiedener Antibiotika tissue intracellular effective in CNSeffective againsteffective concentrationeffectiveRB (round bodies)against biofilms Hohe Gewebs-intracellulärwirksamwirksam aufwirksam konzentrationwirksamim ZNSzystische Formenauf Biofilm BetalactameMinocyclinBetalactameTinidazolTinidazol (CeftriaxonAzithromycinMinocyclinMetronidazolMetron- CefotaximClarithromycinAzithromycindazol CarbapenemeTelithromycin Hydroxychloroquin(POA)* Piperacillin(Otoba)* Mezlocillin)GemifloxacinGemifloxacin(Sera- pepti- TigegyclinTigecyclinTigecyclindase) Phytotherapeutika: *POA = pentazyklisches Oxindol-Alkaloid (Uncaria tomentosa) **Otoba (Otoba parvifolia)

21 Effective antibiotics in treatment of LB Wirksame Antibiotika bei Lyme-Borreliose (1) Antibiotikumintrazellulärliquorgängigwirksam wirksam Plasma- wirksam(in ZNS wirksam)auf zystische auf Bio- halbwert- Formen film Plasma half time Betalactame Ceftriaxon - (+)* - - 8 Std Cefotaxim - (+)* - - 1 Std Cefuroxim-Axetil - - - - 1 Std (Benzyl-Penicillin) (G-Penicillin) - + - - 40 Min (Benzyl-Penicillin) (Benzathin) - + - - 3 Tage (Phenoxymethyl- - - - - 30 Min Penicillin) Amoxicillin - - - - 1 Std Imipenem - (+) (5%) - - 1 Std Mezlocillin - (+)* - - 1 Std Ertapenem - (+)* - - 5 Std Meronem - (+)* - - 1 Std Piperacillin - (+)* - - 45 Min Tetracycline Doxycyclin + (+) 14% - - 15 Std Minocyclin + + 40% - - 15 Std Seite 20

22 Antibiotikumintrazellulärliquorgängigwirksam wirksam Plasma- wirksam(im ZNS auf auf halbwert- wirksam)zystische Biofilm zeit Formen Makrolide Clarithromycin + - (2-5%) - - 4 Std Azithromycin + +* - - 68 Std (Gewebs- halbwertzeit) Telithromycin + - - - 2-3 Std (Roxithromycin + - - - 10 Std n. Gasser (3)) Gyrase-Hemmer Gemifloxacin + + (20%) - - >12 Std Tinidazol + + + + 10 Std Metronidazol + + + + 7 Std Hydroxychloroquin + + + - 30-60 Tage (Gewebs- halbwertzeit) Tigecyclin + + + + 42 Std * Anreicherung im ZNS, nicht nachweisbar im Liquor Wirksame Antibiotika bei Lyme-Borreliose (2) Seite 21

23 Biofilm attacked by certain antibiotics Biofilm angreifbar durch Tinidazol Metronidazol (POA, Otoba) (n. Sapi 2010) Seite 22

24 BaKontrolleBdTigecyclin Bb DoxycyclinBeMetronidazol Bc Tinidazol BfAmoxicillin Sapi et al, 2011 Seite 23 Biofilm under antibiotics in vitro (Bb) Biofilm unter antibiotischer Behandlung

25 Seite 24 Datar et al, 2010 Biofilm under phytopharmaca in vitro (Bb) Borrelia burgdorferi Biofilm unter POA, OTOBA, POA+OTOBA, Doxycyclin in vitro Kontrolle POA + OTOBA POA OTOBA Doxycyclin

26 Seite 25 Treatment of LB stage I Antibiotische Behandlung der Lyme-Borreliose Stadium I (Frühstadium, Erythema migrans) AntibiotikumDosis / Tag Doxycyclin 400 mg Azithromycin 250 mg Amoxicillin 3 g Cefuroxim 500 mg Clarithromycin 1 g Behandlungsdauer generell 4 Wochen (Wechsel des Antibiotikums bei Unwirksamkeit nach 1-2 Wochen)

27 Seite 26 Treatment of LB stage II Antibiotische Behandlung der Lyme-Borreliose Stadium II (akute LB und akute Neuroborreliose) AntibiotikumDosis / Tag Ceftriaxon 2 g Cefotaxim 2 x 4 g Penicillin G 24 Mio Ertapenem 1 g Piperacillin 2 x 4 g Mezlocillin 2 x 4 g duration of treatment 4 weeks afterwards treatment as in stage III Behandlungsdauer 4 Wochen, danach Behandlung wie bei Lyme-Borreliose Stadium III

28 Seite 27 Treatment of LB stage III Antibiotische Behandlung der Lyme-Borreliose Spätstadium III (Spätstadium, chronische LB) Antibiotikum Dosis / Tag Ceftriaxon 2 g Cefotaxim 2 x 4 g Benzyl-Penicillin1.2 Mega, 2 x/Wo. Ertapenem 1 g Imipenem 2 x 1 g Meropenem 2 x 1 g Piperacillin 2 x 4 g Mezlocillin 2 x 4 g Minocyclin200-300 mg Azithromycin 250 mg Clarithromycin 1 g Telithromycin400-800 mg Gemifloxacin 320 mg Tigecyclin 100 mg Tinidazol 250 mg Metronidazol 400 mg Hydroxychloroquin 200 mg jeden 2. Tag duration of treatment 3 months or more Behandlungsdauer generell 3 Monate oder länger

29 Seite 28 Example of synchronically combined antibiotic treatment of LB stage III Treatment of LB stage III Antibiotische Behandlung der Lyme-Borreliose Beispiele für synchron kombinierte Antibiose (1) Beispiel A Betalactamhohe Gewebskonzentration ZNS-wirksam + Minocyclinintrazellulär wirksam wirksam im ZNS + Tinidazolwirksam auf zystische Formen und Biofilme

30 Seite 29 Example of combined antibiotic treatment LB III Antibiotische Behandlung der Lyme-Borreliose Beispiele für synchron kombinierte Antibiose (2) Beispiel B AzithromycinZNS-wirksam intrazellulär wirksam + Minocyclinwirksam im ZNS intrazellulär wirksam + Tinidazolwirksam auf zystische Formen und Biofilme

31 Seite 30 Example of combined antibiotic treatment of LB III Antibiotische Behandlung der Lyme-Borreliose Beispiele für synchron kombinierte Antibiose (3) Beispiel C AzithromycinZNS-wirksam intrazellulär wirksam + Tinidazolwirksam auf zystische Formen und Biofilme + POA + Otobawirksam auf Biofilme (und / oder Serrapeptidase)

32 Success of antibiotic treatment in LB I and LB III Behandlungserfolg der Antibiose bei LB abhängig von Infektionsdauer Erfolgsquote -Frühstadium (ersten 4 Wochen)90% -Spätstadium (Infektion > 4 Wochen) Monotherapie50% Folgerung: LB möglichst früh behandelnantibiotic treatmant as soon as possible Synchron-kombinierte Antibiosecombined antibiotictreatment Erkenntnis: Je länger Krankheitsdauer umso schwieriger Behandlung der LB long lasting disease makes antibiotic treatment progressively difficult Seite 31

33 Success of combined antibiotic treatment of LB III Lyme-Borreliose Stadium III Synchron kombinierte antibiotische Langzeitbehandlung (Ceftriaxon, Minocyclin, Hydroxychloroquin) 1beschwerdefrei 2gelegentlich geringe Beschwerden (normale Lebensqualität) 3rezidivierende Beschwerden (Nachbehandlung erforderlich, unter Behandlung kaum Beschwerden) 4keine Besserung (bisher) Seite 32

34 22 cases 22 Fälle 13free of symptoms beschwerdefrei 4little residual symptoms no further treatment necessary geringfügige Beschwerden 4moderate improvement retreatment necessary mäßige Beschwerden (Nachbehandlung erforderlich) 1no improvement deutliche Beschwerden (keine ausreichende Besserung) Seite 33