Organozinnverbindungen in verbrauchernahen Produkten und Lebensmitteln Artikel des Bundesinstituts für gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin Umweltmed Forsch Prax 5 (2) 67 – 77 (2000)

Organozinnverbindungen (OZV) Hintergrund / Problematik Studienlage zur Toxizität versch. OZV Einsatz und Wirkung von OZV Schlussfolgerung

Hintergrund „Tributylzinn als Biozid in Radlerhosen“ Pressemeldungen: „Tributylzinn als Biozid in Radlerhosen“ „Dibutylzinn in Fußballtrikots“ Problematik von Organozinnverbindungen seit langem bekannt Erste Studien bereits 1958

Hintergrund Verwendung von OZV: Antifouling-Farben für Schiffsrümpfe: Hohe Konzentrationen in Hafen- und Werftgewässern, aber auch im Sediment und in Grundbausteinen von Ökosystemen Häufig: Stabilisatoren gegen Licht/Hitze und Katalysatoren in Kunststoffen und anderen Polymeren, Glasvergütung und -beschichtung Pflanzenschutz, Holzschutz (seit 90er Jahren nicht mehr in D), Materialschutz (Textilien, Leder, Kunststoffe, Klebstoffe, Dispersionsfarben etc.), Desinfektion

Problematik Toxikologische Bewertungen problematisch, da unterschiedliche Wirkprofile der OZV Exposition der Verbraucher schwer einzuschätzen, da Expositionsvielfalt sehr groß

Merci – die große Vielfalt Tetrabutylzinn (TTBT) Tri-n-butylzinnchlorid (TBTC) Di-n-butyl(3-hydroxybutyl)zinnchlorid (T3OH) Di-n-butyl(3-carboxypropyl)zinnchlorid (TCOOH) Di-n-butyl(3-oxybutyl)zinnchlorid (T3CO) Diphenylzinndichlorid (DPTC) n-Butylzinntrichlorid (MBTC) n-Butyl(3-carboxybutyl)zinnchlorid (DCOOH) Dioctylzinn (DOT) Triphenylzinnchlorid (TPTC) Diphenylzinndichlorid (DPTC) ...............

Toxische Effekte TBT Oral: Akute neurale und renale Schäden Ratten: Leberzellnekrosen, entzündl. Veränderungen der Gallenwege, mikrozytäre Anämie, Abnahme peripherer Lymphozyten Mehrmalige Applikation: Effekte auf Körpergewicht, Gallengänge, Leber, Nieren, hämatologisches System und versch. endokrine Organe

Signifikanter immunotoxischer Effekt! Toxische Effekte TBT Deutl. Effekte auf Gewicht und Morphologie lymphatischer Organe (Thymusatrophie mit Abnahme kortikaler Thymozyten, Lymphozytenzahl, Serum-Immunglobulin-Spiegel und spezifischer inmmunologischer Funktionen Signifikanter immunotoxischer Effekt!

Diverse Toxizitätsstudien TBT Penninks (1993): Kein Nachweis einer Akkumulation von TBT Stridth et al. (1999): In vivo: Vielfache Effekte auf Zellebene, genauer Grund für Zelltod ungeklärt In vitro: TBT in geringen Konzentrationen weniger direkt zytotoxisch, aber Apoptose- induzierend!

Funahashi et al. (1980): Kurzzeit-Studien zeigten Rückgang des Thymus- und Milzgewichtes Krajnc et al. (1984): Abnahme von Insulin-, TSH- und T4-, Zunahme von LH- Serumspiegeln Abnahme TSH-produzierender Zellen in Hypophyse Zunahme der LH-produzierenden Zellen Abflachung des Schilddrüsenepithels Auch hier wieder immunotoxischer Effekt feststellbar

Diverse Toxizitätsstudien TBT Vos et al. (1984): Deutlich verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Ovalbumin und Tuberkulin Geringere Resistenz gegenüber Trichinen und Listerien während Applikation mit TBTO über 6 Wochen

Diverse Toxizitätsstudien TBT Vos et al. (1990): Bei 50 ppm TBTO kein Effekt auf Körpergewicht Aber: Resistenz gegenüber Trichinen signifikant beeinträchtigt Bei älteren Ratten Effekt geringer

Diverse Toxizitätsstudien TBT Von Webster et al. (1990): Komibinierte chronische Toxizitäts-/Kanzerogenitätsstudie mit TBTO Inzidenz benigner Hypophysentumore signifikant bei 0,5 und 50 ppm erhöht Bei 50 ppm Induktion von Phäochromozytomen der Nebenniere und Adenomen der Nebenschilddrüse Tumore der Nebennierenrinde erniedrigt Niedrige, nicht-dosisbezogene Inzidenz an Pankreaskarzinomen Problematisch: Hohe Spontaninzidenzen, Fehlen einer Dosis-Effekt- Beziehung → kein Nachweis eines gentoxischen Potenzials von TBTO

Diverse Toxizitätsstudien DBT und andere Diorganozinn- und Monoorganozinnverbindungen Akute orale Toxizität (LD 50) DBTC: 58 – 219 mg/kg KG DBTO: 164 – 683 mg/kg KG TBTO: 112 – 194 mg/kg KG Eliminations-HWZ versch. Organe mehrere Tage

Diverse Toxizitätsstudien DBT und andere Diorganozinn- und Monoorganozinnverbindungen Kanzerogene Wirkung: DBTAcetat: Uterus-Neoplasien u. hepatozelluläre Adenome in weibl. Mäusen sowie hepatzelluläre Adenome und Karzinome in männl. Mäusen Aber: Versch. Unzulänglichkeiten in diesen Studien lassen keine sichere Bewertung zu. In vivo kann ein gentoxisches Potenzial nicht belegt werden. Teratogene Wirkung kann nicht ausgeschlossen werden für DBT-Verb. (Lippenspalten, Ankyloglossie, Missbildungen des Schädels etc. wurden beobachtet) Penninks et al. (1990): Thymusatrophie streng von der Länge der Alkylkette abhängig

Diverse Toxizitätsstudien n-Octylzinnverbindungen Niedrige Dosen: keine erhöhte Tumorrate Hohe Dosen: signifikant höhere Inzidenz an Thymus-Lymphomen In vivo: Kein gentoxisches Potenzial, kein erhöhtes teratogenes Risiko

Diverse Toxizitätsstudien Methylzinnverbindungen Niere empfindlichstes Zielorgan Wirkungen auf Immunsystem erst bei hohen Dosen N-Dodecylzinnverbindungen Bis zur höchsten Dosisrate keine Hinweise auf Schädigungen des lymphatischen Systems Monoorganozinnverbindungen Immuntoxizität spielt praktisch keine oder nur untergeordnete Rolle Reduziertes Thymusgewicht bei hohen Dosen, Effekte auf Nieren bereits bei niedrigen Dosen

OZV in Pflanzenschutzmitteln Fentin-acetat / Fentin-hyroxid (Triphenylzinn-Verbindungen) Effekt ähnlich wie bei TBT: Hypophysentumore Kein gentoxisches Potenzial Signifikant erhöhte Inzidenz an Leydig- Zelladenomen Gewichtsabnahme von Thymus und Milz, Reduktion der Leukozytenzahl

OZV in Pflanzenschutzmitteln Diphenylzinn (DPT): nur begrenzt Informationen vorliegend Fenbutatin-oxid Höhere Dosen: alkal. Phosphatase i. S. erhöht, erhöhtes Hodengewicht, mikroskopisch jedoch o. B. Keine kanzerogene Wirkung Azocyclotin/Cyhexatin Parenteraltoxisch (zunächst bei Elterntieren, in Laktationsphase auch bei Nachkommen) Wurfgröße verringert, mehr Totgeburten, verzögerte Entwicklung Kein Anhalt für immunotoxischen Effekt

OZV und hormonelle Wirkungen TBT in Antifouling-Lackierungen an Schiffsrümpfen Virilisierung → Sterilisierung weibl. Vorderkiemenschnecken bereits bei 1 ng Sn/l → Verschwinden ganzer Populationen einzelner Spezies (Fioroni et al. 1991) Hemmt Cytochrom-abhängige Aromatase (Umwandlung Androstendion bzw. Testosteron → Östrogen gehemmt)

OZV und hormonelle Wirkungen Wirkung auf Säuger kann derzeit nicht beurteilt werden, da in-vivo Untersuchungen an Säugern fehlen. Risiko für Virilisierung auch an Säugern kann nicht ausgeschlossen werden Fungizid Fenarimol (strukturähnlich zu TPT): verminderte Fertilität aufgrund gestörten Kopulationsverhaltens männl. Ratten. Bei Nachkommen noch stärkerer Effekt! Verlängerte Tragedauer und vermehrt Geburtskomplikationen (Dystokie) sowie erhöhte Inzidenz an Totgeburten bei weibl. Ratten

OZV und hormonelle Wirkungen Im Rahmen des Zulassungsverfahren für Pflanzenschutzmittel gehört die Bestimmung der Aromatase-Aktivität (weder in vivo noch in vitro!) zum Umfang der in den OECD- Richtlinien geforderten Untersuchungen!

OZV und hormonelle Wirkungen Heidrich et al. (1999): Signifikante und dosisabhängige Hemmung der Cyt-P-450- Aromatase durch TBTC in humaner Placenta bzw. Gehirn Notwendigkeit weiterer Studien (in vivo)

Nun wird es spannender... OZV in Textilien und anderen Bedarfsgegenständen mit Hautkontakt Biozide Ausrüstung von Textilien 3 Textilhilfsmittel, vermutlich TBT-Verb. Materialschutz für Schwertextilien wie Abdeckplanen, Markisen, Zelte

Nun wird es spannender... OZV in Textilien und anderen Bedarfsgegenständen mit Hautkontakt Bekleidungstextilien Polsterung von Radlerhosen: Entwarnung, da geringe Belastung ; 1. Exposition höchste Dosis, danach abnehmend (Untersuchung von Schweiß- Testlösungen) „Plusminus“ fragt: Leben Dortmund-Fans gefährlich? TBT in Fantrikots von Borussia Dortmund (wenn auch niedrige Konzentrationen)

Nun wird es spannender... OZV in Textilien und anderen Bedarfsgegenständen mit Hautkontakt Intimhygieneartikel (ausländische Veröffentlichungen) Binden, Slipeinlagen, Tampons, Windeln … geht das in die Hose? Keine Angaben für deutschen Markt :o( Ob analysierte Anteile mit Schleimhaut in Kontakt kamen, geht aus Daten nicht hervor... :o( Niederländ. Studie: 69 Proben insgesamt, 8 positiv für DBT, 8 positiv für DOT, 2 positiv für TPT! (Gehalte zwischen 0,2 – 33 mg/kg. Japanische Studie: Geschirr, Backpapier, Haushaltshandschuhe, Haushaltsschwämme, Zahnbürsten (Gehalt an TBT zwischen nicht nachweisbar – 230 mg/kg!)

Nun wird es unappetitlich... OZV in Lebensmitteln MBT+DBT+TBT µg/kg Frischgewicht Danziger Bucht Flunder 316 Hering 40 Aal 188 Ital. Küste Thunfisch 62 – 230 Ölhafen von Genua Muscheln 2000 – 4000 Spaghetti Vongole in Genua ... buon appetito!

Fisch, ein gesundes Lebensmittel? Verzehr von Fisch und im besonderen Maß von Muscheln kann einen bedeutsamen Anteil der Exposition des Verbrauchers ausmachen! Bei Meerestieren aus Problemgewässern ist mit hohen Überschreitungen der TDI-Werte (tolerable daily intake) zu rechnen!

Fisch, ein gesundes Lebensmittel? Aber: Gelegentlicher Verzehr selbst hoch kontaminierter Meerestiere gibt nach heutigem Kenntnisstand keinen Grund zur Besorgnis :o)

OZV in pflanzlichen Lebensmitteln Höchstgrenzen in D für Fentin nur für Kartoffeln und Hopfen (des Deutschen liebste Grundnahrungsmittel, wen wundert's ...) Nachweisbare Rückstände nur, wenn die Erzeugnisse direkt mitbehandelt werden

OZV in pflanzlichen Lebensmitteln Aufnahmemengen (NEDI = National Estimated Daily Intakes) für Fentin, Fenbutatin-oxid bzw. Cyhexatin/Azocyclotin max. 65 % der geltenden ADI-Werte (acceptable daily intake).

Migration von OZV aus Kunststoffen Bei Verwendung radioaktiv markierter DOT- Stabilisatoren wurden Migrationen in wässrigen Medien und in Fett festgestellt (Figge et al. 1979). Durchschnittl. tägl. Aufnahme von aus Kunststoff herausgelösten DOT ca. 10 % des TDI-Wertes

Migration von OZV aus Kunststoffen Nur geringe oder keine immunotoxische Potenz für aus Hart-PVC migrierende zinnorganische Verbindungen

Zusammenfassung Stärkstes Augenmerk bei OZV liegt derzeit auf immunotoxischen Wirkungen

Zusammenfassung Die Kettenlänge ist ein relevanter Faktor für die Immunotoxizität: OZV mit Alkylketten kürzer als 4 und länger als 8 sind deutlich geringer wirksam Kombinationswirkungen können nicht ausgeschlossen werden

Schlussfolgerungen Grunsätzlich kein Einsatz von TBT-Verbindungen in Bekleidung Bedarfsgegenständen mit Hautkontakt: Kein Einsatz von TBT vonnöten Biozidausrüstung von Textilien: Es stehen alternative Ersatzstoffe zur Verfügung. Verwendung sollte unterbunden werden

Schlussfolgerungen 1989 Verbot von OZV-Lackierungen bei Schiffen unter 25 m Länge (seither allerdings keine Abnahme der OZV- Belastung in Nord- und Ostsee) Verzehr von Fisch und Muscheln Hauptbelastungsquelle für TBTO, daher deutliche Verringerung der Verwendung von Antifoulinganstrichen von Schiffsrümpfen wünschenswert! Förderung von Human-Biomonitoring zur quantitativen Erfassung von Personen oder Bevölkerungsgruppen für validere Gesamteinschätzung der Exposition ggf. vorteilhaft. Erste Ergebnisse aus USA vorhanden.