Alzheimersche Krankheit Vortrag von Vitalij Felbusch

Gliederung Definition (Alzheimersche Krankheit) Krankheitsbild Geschichte Zahlen und Fakten Krankheitsbild Aufbau/Funktion/Spaltung des APP Aufbau/Funktion des Tau-Proteins Therapieansätze

Definition Alterserkrankung Symptome Unheilbarer & tödlicher Verlauf Gedächtnisverlust Sprachstörungen Desorientierung Depressionen Angstzustände und Verlust von Reflexen Unheilbarer & tödlicher Verlauf Alterserkrankun: nur Ü60- Steigendes Alter ist Krankheitsrisiko Neurogenerativ+ frotschreitend: Verlust von Nervenzellen im Gehirn (Gedächtsnis/Sprache/Feinmotorik) Unheilbar: auf jeden Fall zum Tod, nur Verzögerung mögl Symptome: Vergesslichkeit, Desorientierung, Sprach/Gedächtnisstörung, Depressionen, Verlust von Kontrolle ü Körperfunkt., Sprachverlust, kein Erkennen von Bekannten, Verlust von Reflexen Risikofaktoren: Bluthiochfruck, Diabetes, hohes Ü-Gewicht, Trisomie 21 (Down-Syndrom)

Geschichte Entdeckt 1906 durch Alois Alzheimer "eigenartige Krankheit der Hirnrinde„ 1910: Benennung in Alzheimersche Krank- heit (Morbus Alzheimer) Alois Alzheimer A Alzheimer – Aufnahme in Frankfurter Nervenklinik Patientin zeigte Verwirrung und Desorientierung Bis Tod in 1910 betreut und Symtome erfasst beschrieben Nach Tod Gehirnuntersuchung (1910) – Eigenartige Krankheit der hirnrinde Bei späteren Bezügen auf Alzheimer Berichte: Morbus Alzheimer Auguste Deter

Zahlen Häufigste Demenzerkrankung der Welt Krankheitsverlauf Erkrankungsrisiko steigt mit dem Alter Wachsende Problematik Krankheitsverlauf Verlauf nach ersten Symptomen 7 bis 9 Jahre Derzeit: Deutschland: 0,8 - 1 Million USA: 5 Mio. Welt: 26 Mio. Etwa 70 % der demenzfälle AD Wachsende Problematik mit wachsender Lebenserwartung 1-2% der ü 60 15% der ü 80 Ü30% der ü 90 Eher Problem der Industrieländer, später auch in Entwicklungsländer Männer/Frauen gleich Verlauf: 7-9 normal, bis 20 jahre bei früher erkennung/ gute Medikamente gut angeschlagen Prälinische phase beginnt bis 30 (geschätz) früher – früherkennung wichtig

Krankheitsbild Diagnose: Patienteninformationen + neuropsychologische Tests Ausschluss anderer Demenzkrankheiten CSF-Tests + CT-/MRT- Bilder 100% post mortem 95% Diagnose möglich durch: Verwandte/Bekannte – gute Infos über Veränderung des geistigen Zustandes mögliche krankheitsfälle in Fam. Neuropsychologische Tests: Diese zielen ab auf Intelligenzleistung/ Denkleistung z.B (Minimal Mental-Status-Test, Demenz-Detektions-Test) Ausschluss anderer Krankheiten (Demenzen) Tumoren, einfache Vergesslichkeit, Depression, Parkinson, Creutzfeld Jacob durch CSF (cerebrospiral fluid) Gehirn/Rückenmark Flüssigkeit, Eiweißablagerung im Gehirn detektierbar früherkennung möglich MRT/CT-Bilder Gehirn, Schrumpfung des Gehirn sichtbar, nur in Fortgeschritten Phasen möglich 100% mikroskopische Untersuchung des Gehirn nach Tod

Krankheitsbild Auslöser der Alzheimerschen Demenz (AD) Amyloid-Precursor-Protein (APP) Spaltung durch Sekretasen Bildung von amyloiden Plaques Tau-Protein Funktion des Tau-Proteins Interaktion mit Mikrotubuli Bildung von neurofibrillärer Bündel Viele möglichkeiten ( Gen Mutation der Secretase und der APP ( Amyloid Precusor Protein)) Hocher Blutdruck, Hoher Cholesterin Wert, Diabetes und einfach ein ungesunder Lebenstill Gab viele studien, viele Faktoren spielen zusammen Eingehen nur auf die 2 wichtigsten und wahrscheinlichsten Ursachen (in Gehirnen von Alzheimerpatienten gefunden) Amyloide Plagues Tau-Protein

Krankheitsbild Folgen für Nervenzellen Die Folgen für das Nervenzellen ist das die sie absterben. Die Anlagerung der Plaques an den Nervenzellen und die Bildung der Fibrillen.

Krankheitsbild (β-APP) Amyloid-Precursor-Protein (β-APP) Auf Chromosom 21 lokalisiert ? Länge: 695 – 770 Aminosäuren Transmembranprotein Bildung von Ionenkanälen (ungeklärt) Spaltung durch Sekretasen Transmembranprotein in Synapsen, wahrscheinlich an Bildung von Kanälen in der Synapse beteiligt Spaltung durch verschiedene Sekretasen (normaler weg/nichtnormal)

Krankheitsbild (β-APP) β-APP und dessen Spaltung Zeigen was normal und nicht normaler weg ist, was in Zelle und was außerhalb Zelle verbleibt Sekretase: Bildet Sekret nach Spaltung

Krankheitsbild (β-APP) Auswirkungen der amyloiden Plaques Beeinträchtigung synaptischer Funktionen Störung der Signaltransduktion Gestörte neurale Funktion Freisetzung neurotoxischer Substanzen Zelltod Ablagerung im synaptischen Spalt Störung der Signalübermittlung (Neurotransmitter) Signaltransport wird gestört Durch verschiedene mechanismen (erklärung später) freisetzung neurotoxischer substanzen Führt zur gestörten funktion und tod der zelle

Krankheitsbild (Tau-Protein) Wenig definierte Sekundärstruktur Mikrotubuli-stabilisierende Funktion Elementar für Signalübermittlung in Nervenzellen Wenig definiert, keine alpha Helices oder betta faltblätter strukturen Protein: Bindung an Mikrotubuli (teil des Zytoskellets) Sehr wichtige Funktion (Stabilisierung) Sehr wichtig in Nervenzellen, da hier Mikrotubulli zuständig für signalweiterleitung Und stofftransport und Organellentransport

Krankheitsbild (Tau-Protein) Aufbau Mikrotubulus 2 Domänen Aus betta und alpha untereinheiten Rote stelle bindungvon ATP – nötig für transport Zusammenschluss zu langen ketten mit hohlraum in mitte + und - ende

Krankheitsbild (Tau-Protein) Funktion der Mikrotubuli in Axonen Transport Neurotransmitter-enthaltender Vesikel Transport von Zellorganellen sehr wichtige funktion von Mikrotubuli in Axonen Transport der Neurotransmitter und Organelle Störund ist klar, ist sehr schwerwiegend für signalübertragung und die zelle insgesamt

Krankheitsbild (Tau-Protein) Funktion des Tau-Proteins Bindung an Mikrotubuli Regulierung der Bildungsrate Stabilisierung Dysfunktion des Tau-Proteins Mutation auf Chromosom 17 Hyperphosphorylierung Hyperglykolierung Jetzt zum Tau Protein Durch Bindung an Mikrotubulis erst die Funktion – Stütze und ermöglichen des Transportes Eine Störung dieses Systems, schwerwiegende folgen für Nervenzelle Transport von Kern zu Synapse durch Kinesin Transport zum Zellkern Dynein Vor allem Transport zur Synapse gestört, transport zum zellinneren gestört Akkumulation der Organellen im Zellineren Gestörte Versorgung der Zelle Zelltod

Krankheitsbild (Tau-Protein) Dysfunktion des Tau-Proteins Bildung paariger helicaler Filamente (Neurofibrilläre Bündel) Assoziation mit Mikrotubuli gestört Inhibiert Transport zu Axonen Akkumulation von Zellorganellen im Zellinneren Erliegen der Zellfunktion, Zelltod Durch Mutationen an den Enzymen welche Glykolisieren (p100K) oder Phosphorylieren (ERK2), wird affinität zu Mikrotubulus gestört Tau Proteine Bilden paarigehelicale Filamente oder Neurofibrilläre Bündel Gehen der Stützfunktion nicht mehr nach Die struktur des Mikrotubulus bricht zusammen Kein normaler Stofftransport Transmittertransport Führt im endeffekt zu zelltod

Krankheitsbild (Tau-Protein)

Krankheitsbild Folgen der AD Absterben von Nervenzellen im Gehirn Rückgang der Hirnmasse Tod Regionen aufzeigen die angegriffen werden Das kann durch CT MRT bilder gezeigt werden Hirnmasse Rückgängig Tod meistens durch Atemwegserkrankungen (schluckreflex und so)

Therapieansätze AD ist derzeit unheilbar Therapiemöglichkeiten Eine Verzögerung des Krankheitsverlaufs ist möglich Therapiemöglichkeiten Inhibierung der β- bzw. γ- Sekretasen Psychopharmaka zur Kontrolle der Depressionen Trotz viele Studien ist unheilbar Viel medikamentenstudien fehlgeschlagen (erklär später wieso) Nur verzögerung möglich, je nach dem wann erkannt wurde, wie medikamente anschlagen, wie aggressiv die form ist Acetylcholin erklären: kurz dass wichtiger Neurotransmitter Erklären wieso inhiebierung gut ist Kurz wiederholen was die Sekretasen machen Nicht viel zu den Psychofarmaka, können nur die Depression unter kontrolle halten

Therapieansätze Inhibierung der β - bzw. γ-Sekretasen Erniedrigung der αβ-Protein Bildung Bildung von amyloidem Plaque verzögert Inhibierung führt zu kleineren produktion der Alpha betta Proteins, weniger Plaque Selektive hemmung durch Antiphlogistika (Ibuprufen) Erklären wieso trotzdem shclehct Allgemein problem der Medikamentensuche aufzeigen

Zusammenfassung Häufigste Demenzerkrankung der Welt Derzeit unheilbar Symptome: Abnahme der geistigen Leistungsfähigkeit & Veränderung der Persönlichkeit Ursachen: Amyloide Plaques & Neurofibrilläre Bündel Linderung & Verzögerung der Symptome möglich