in PBPK Schätzung von Modellparametern

Direktes Problem vs. Inverses Problem Direktes Problem: gegeben Kompartimentenmode ll K, Parameter p Input x gesucht Output y z.B.Konzentration

Direktes Problem vs. Inverses Problem Ein inverses Problem: gegeben Kompartimentenmodell K, Output y Input x gesucht Parameter p  (model identification)

Ein Beispiel Lösen des Gleichungssystems: G x = y y zu bestimmen ist einfach (Matrix*Vektor) x oder G zu bestimmen kann bei größeren Matrizen aufwendig sein, da eine, keine oder unendlich viele Lösungen existieren können.

Parameter aus Experimenten Im letzter Vortrag: Näherungsweise Bestimmung eines Parameter durch einen anderen. Jetzt: Aus experimentellen Daten werden Parameter zur Benutzung in PBPK gefittet.

Idee Gemessene Konzentrationen in einem Kompartiment y 1,y 2,y 3,..... Berechnete Konzentrationen y(p,t 1 ), y(p,t 2 ), y(p,t 3 ),.....  Wir versuchen den Euklidischen Abstand zwischen den Vektoren zu minimieren.  Minimierungsproblem

Objektivfunktion Zu minimieren: euklidische Norm von g(p)= [experiment] - [modell] = g(p)= y exp - y(p,t) d.h. (ein nicht-lineares Problem)

auf der Suche nach dem Minimum Lokal: Wo ist das nächste Tal? Global: Wo ist das tiefste Tal?

Optimierungsmethode direkte Optimierung –Simplex (lineare Programmierung) –Nelder-Mead lokale Optimierung ( ableitungsbasiert) Steepest Descent Newton Methode ersten Grads Conjugate Gradient Quasi-Newton globale Optimierung - „Brute-force“ –Simulated Annealing –genetische/evolutive Algorithmen

Newton Methode 1. Grads Wir tauschen –ein nicht-lineares Problem gegen –viele lineare Probleme –in einem iterativen Verfahren

Linearisierung wir tauschen das nicht-lineare: gegen 1. Ordnung Taylor Linealisierung da die Funktion und ihre Quadrat monoton anwachsen

Taylorentwicklung um gegebenen Punkt p k ursprüngliche Funktion

Taylorentwicklung 1. Ordnung 2. Ordnung z.B. um Punkt p k =3.0

Lösung der linearen Gleichung einmal pro Iteration

Newton Methode (auch Gauss-Newton-Raphson-Simpson-Fourier) Parametersatz am Anfang p 0 schätzen bis  p < Toleranz: 1.Löse Gleichungssystem zu Parametern p k 2.Setze g(p k )= [experiment] - [modell]= y exp - y(t,p k ) 3.Berechne Ableitung g’ gegen p numerisch 4.Löse Minimierungsproblem also 5. Setze

Dicloxacillin Hintergrund: Penicillin ähnliches Antibiotikum Wird bei bakteriellen Infektionen der Haut gegen ein weites Spektrum gram-positiver Bakterien eingesetzt. Inhibiert die Zellwandsynthese Verhindert Quervernetzung

Dicloxacillin Das PBPK-Toolbox Programm modelliert die Konzentration von Dicloxacillin in den Venen. Dabei werden folgende Parameter benutzt: 1. f_muscle Fraction that equilibrates between blood and muscle tissue in one pass 2. T_renal renal clearance

Dicloxacillin - Curve fitting

Dicloxacillin Zuvor exakte Konzentrationen ausrechnen  direktes Problem lösen.

Dicloxacillin Parameter 1Parameter 2 renal clearance f_muscle

Dicloxacillin Contour Plot

Dicloxacillin Konvergenz für verschiedene Startwerte Rot [0,1;6,0] Blau [0,9;5,0] Grün [0,5;9,0]

Dicloxacillin 3D Contour Plot

Konvergenz Wenn g(p) eine konvexe Funktion und p € P, P konvex dann ist das lokale Optimum auch das globales Optimum Konvexe Funktion Hesse-Matrix positiv definit das heißt alle Eigenwerte > 0 Schlechter Startwert(vermuteter Parameter)  Schlechte Konvergenz Vergrößerung des Konvergenzbereichs: Dämpfungsstrategie

Berechnung von R 2

Genetische Algorithmen Start Population Selektion Crossover Mutation Abbruch? Fittestes Individuum

GA für Parameterschätzung Individuen –Chromosomen sind Funktionsparameter p = (p 1,...,p k ) –Fitness: Crossover zwischen Individuen (X, Y) –Tausch von zufälligen Parametern i: p xi = p yi, p yi = p xi Mutation: zufällige Änderungen in p

Simulated Annealing Analogie mit Moleküldynamik Energie  Bilder © Accelerys, Inc.

Umgehung von lokalen Minima Nelson and Cox - Lehninger Principles of Biochemistry – p195

Simulated Annealing Startwerte Vektor p 0 p k mit zufälliges  p T wird gesenkt akzeptieren? beste Werte p k nein ja konvergiert? ja nein

Akzeptanzkriterium Steigt die „Energie“? konvergiert wenn… –T ist minimal –Maximale Schrittanzahl erreicht –Keine Verbesserung seit N Schritten nein: akzeptieren mit Wahrsch=100% ja: akzeptieren mit Wahrsch= SA für Parameterschätzung

Referenz Tamar Schlick; “Molecular Modeling and Simulation”; Chap. 10 on Multivariate Minimization in Computational Chemistry; Springer Verlag NY 2002 Harvey.Greenberg; “Mathematical Programming Glossary”; University of Colorado at Denver; carbon.cudenver.edu/~hgreenbe/glossary John A. Jacquez, „Compartmental Analysis in Biology and Medicine“, Kap. 1, 2, 4 und 7.4 Charles W. Groetsch, „Inverse problems in the mathematical sciences“, Kap. 3.1 und 3.3 Aarts and Korst; „Simulated Annealing and Boltzmann Machines: A stochastic approach to combinatorial optimization and neural computing“; Wiley 1989 W. Kinnebrock; „Optimierung mit genetischen und selektiven Algorithmen“; Oldenburg 1994 Lawrence Davis; „Genetic Algorithms and Simulated Annealing“; Pitman 1987