Down Syndrom Vorgetragen von Maria Fraune und Jochen Nickels

Phänotyp Gesunder Junge Junge mit Down-Syndrom

Geschichte 1866 : John Langdon-Down, engl. Neurologe und Apotheker bezeichnet Syndrom als „mongoloide Idiotie“ (aufgrund phänotypischer Ähnlichkeit mit Mongolen)  der Begriff wurde 1965 von der WHO verboten 1959 : genetische Ursachen der Krankheit wurden von dem frz. Genetiker Jérôme Lejeune erkannt  freie Trisomie 21 1960 : Polani entdeckt die „Translokationsform“ 1961 : Clarke entdeckt die „Mosaikform“ John Langdon-Down

Karyogramme Gesunder Junge Junge mit Down-Syndrom

Chromosom 21 Anfang Mai 2000 wurde die vollständige Sequenz vom Chromosom 21 veröffentlicht (zweites vollständig sequenziertes Chromosom) besteht aus ca. 34 Millionen Bausteine  kleinstes menschliches Chromosom enthält insgesamt 225 Gene  es wurden mittlerweile mehrere Gene identifiziert, die an bestimmten Aspekten des Down-Syndroms beteiligt sein könnten rot: DNA-Strang grün: ein Genort

Meiose 1. Reifeteilung  haploider Zwei-Chromatid- Chromosomensatz  haploider Ein-Chromatid-

Formen und Ursachen freie Trisomie 21 : bei ca. 95% aller Menschen mit Down-Syndrom Chr.21 ist in allen Körperzellen dreifach vorhanden  entsteht aufgrund einer unüblich verlaufenden Meiose (=> Non-Disjunction in 1. oder 2. Reifeteilung)

Formen und Ursachen Translokations-Trisomie 21 : bei ca. 3-4% der Menschen mit DS Chr.21 ist in allen Körperzellen dreifach vorhanden  jedoch an ein anderes angelagert (Oft an eines der Nummern 13, 14, 15 oder 22, selten auch an eines mit der Nummer 21)

Formen und Ursachen Mosaik-Trisomie 21 : bei ca. 1-2% der Menschen mit DS Chr.21 ist nicht in allen Körperzellen dreifach vorhanden  Non-Disjunction findet erst nach der ersten Zellteilung einer befruchteteten Eizelle statt => unterschiedliche Zellinien (Betroffene zeigen oft nur geringe Anzeichen der Krankheit) Aufgrund des Vorliegens zweier verschiedener Zelllinien kann es prinzipiell vorkommen, dass bei einer Chromosomenanalyse eine Freie Trisomie 21 diagnostiziert wird!

Formen und Ursachen partielle Trisomie 21 : nur bei wenigen hundert Fällen bekannt Chr.21 liegt in allen Körperzellen zweifach vor  jedoch sind einige Fragmente davon dreifach vorhanden (=> eines der beiden Chr.21 ist daher etwas länger) Dieser Typus der Trisomie 21 ist sehr interessant für die Forschung, da man hier schon eingrenzen kann, welche Gene des Chromosoms 21 etwas mit der Krankheit zu tun haben!

Symptome äußerliche Fehlbildungen Zusätzliche Oberlidfalte Muskelhypotonie (Zunge) innerliche Fehlbildungen Magen-Darm-Trakt (Verschluss) Herzfehler Hypothyreose Myopie Schwerhörigkeit Gestörtes Immunsystem Alzheimersche Krankheit => Variabilität der Symptome

Genetische und Neurologische Ursachen der Symptome 2 Hypothesen: Instabilität der Entwicklung: Gleichgewicht der Genexpression in Pathways die die Entwicklung regulieren, wird durch „dosage- imbalance“ aller Gene auf Chr 21 unterbrochen „gene-dosage“ Effekt: „dosage-imbalance“ eines spezifisch individuellen Gens oder einer Gruppe ist verantwortlich für verschiedene Züge des Down-Syndroms

Chromosom 21 Gen SOD1 COL6A1 ETS2 DYRK CRYA1 IFNAR mögliche Funktion mögliche Rolle bei der Alzheimerschen Krankheit, Antioxidant, mögliche Auswirkung auf Immunsystem COL6A1 Möglicher Effekt auf Herzkrankheiten ETS2 kann Veränderungen des Skeletts bewirken DYRK Möglicher Effekt auf die mentale Entwicklung CRYA1 Möglicher Grund für Katarakt IFNAR Verantwortlich für Interferon-Expression; Einfluss auf das Immunsystem

„gene-dosage“ Gene sind in 87 biologischen Prozessen involviert, haben 81 verschiedene molekulare Funktionen und sind in 26 verschiedenen Zellkomponenten lokalisiert. „gene-dosage-imbalance“ resultiert nicht immer in Überexpression. Warum resultiert eine überzählige Genkopie in einen abnormalen Phänotyp? Gene kodieren für Untereinheiten multimerer Proteine: Verhältnis muss stimmen Gene der Transkriptions-Regulatoren: abnormale Expression der regulierten Gene Rezeptoren der Zelloberfläche und Liganden Transportermoleküle Morphogene

=>Ansatzpunkt: neurodegenerative Prozesse im DS Gehirn Therapie Behandelbar: kognitive und psychische Symptome Mangel an Forschungsgeldern wegen „einfacherer“ prophylaktischer Maßnahmen Weitere Aufklärung der Pathogenität für zielgerichtete Therapie notwendig =>Ansatzpunkt: neurodegenerative Prozesse im DS Gehirn

spezifisch, pharmakologische Behandlung Nootropische Medikation: erhöht Blutfluss zum Gehirn, steigert Neurotransmitter - Level Cholinerges System: Cholinesterase Inhibitoren Serotinerges System : SSRI Antiinflamatorische Agenzien Antiepileptische Medikamente

Unspezifische Behandlung Nährstoff Therapien Behandlung mit Hormonen

„Early Intervention“ Gen Transfer Frühe kognitive Förderung durch spezialisierten Unterricht Gen Transfer => Gene delivery vectors => Genspezefische downregulation => RNAi

Kontroverses => Pränatal Diagnostik & Oldenburger Baby <=

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