Inhalt der Vorlesung „Computational Chemistry“ 1 Molekulare Geometrie  Intra-molekulare Kräfte  Energielandschaft eines Moleküls Wie kann man diese berechnen?  Quantenchemie vs. Kraftfeld  Konformationsraum  Samplingmethoden  Moleküleigenschaften 2 Assoziation, Dissoziation  Intermolekulare Kräfte Nicht behandelt wird Docking:  siehe Bioinformatik II bzw. Spezialvorlesungen von A. Kämper „Computer-Aided Drug Design“ und von A. Hildebrandt/D. Neumann „Docking“ 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Was ist Computational Chemistry? Computational Chemistry ist ein Arbeitsgebiet an der Schnittstelle von theoretischer Chemie, Molecular Modelling und Bioinformatik. Der Haupteinsatzbereich von Computational Chemistry ist, mittels numerischer Rechnungen Antworten auf chemische Problem zu finden. Die Geschichte von Computational Chemistry ist entweder recht lang (man kann die Entwicklung der Quantenmechanik in den 1920er Jahren als Ursprung der theoretischen Chemie ansehen) oder recht jung, da man erst durch die Entwicklung moderner, leistungsstarker Computer in den 1980er Jahren genaue Rechnungen an Molekülen mit vielen hundert Atomen durchführen kann. Computerchemiker gehörten stets zu den Wissenschaftsgebieten mit den größten Anforderungen an Rechenleistung. 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Erhebung der Computational Chemistry in den Adelsstand Der Ritterschlag für das Gebiet der Computational Chemistry war gewissermaßen der Nobelpreis für Chemie in 1998 an John Pople "for his development of computational methods in quantum chemistry" Walther Kohn "for his development of the density-functional theory" Diese Preise wurden in der “community” mit ungeheurer Befriedigung aufgenommen, nicht allein als Auszeichnung der beiden Forscher, sondern als Auszeichnung des gesamten Gebiets. 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Welche Methoden verwendet Computational Chemistry? Molekül-Mechanik (empirische Kraftfelder AMBER, OPLS, CHARMM, GROMOS, ...) Moleküldynamik (klassische Newton-Mechanik) Semi-empirische Molekül-Orbital-Theorie (MNDO, AM1, PM3, OM2, MNDO/d, …) Dichtefunktionaltheorie (LDA, B3LYP, …) ab Initio Molekül-Orbital-Theorie (Hartree-Fock, Møller-Plesset, Coupled Cluster …) zur Computational Chemistry gehören auch: Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) Docking Graphische Darstellung von Strukturen und Eigenschaften 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Wozu brauchen Bioinformatiker Computational Chemistry? Protein-Liganden Bindung Protein-Protein Bindung Entwicklung von Medikamenten ? http://www.aventis.com/ http://www.dell.com Univ. Buffalo cluster 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Überblick über den Inhalt der Vorlesung Molekül-Mechanik (V. Helms) 1 Einleitung 2 Elektrostatik, hydrophober Effekt 3 Kraftfelder 4 Statistische Mechanik 5 Sampling des Konformationsraums 6 Moleküldynamik-Simulation …. 12 Intermolekulare Bindungen, Berechnung von Bindungsenergien 13 Proteinfaltungssimulationen + Zusammenfassung Quantenchemie (M. Hutter) 7 Molekülorbital Theorie 8 Semi-empirische Molekül Orbital Theorie 9 Solvatationsmodelle 10 Chemische Reaktionen 11 Berechnung von Moleküleigenschaften …. Klausur 24. Juli 2006 10-12 Uhr 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Computational Chemistry Schein Es wird jede Woche in der Vorlesung 1 Übungsblatt ausgegeben, also insgesamt etwa 10 – 12 Übungsblätter. Jeder aktive Teilnehmer der Vorlesung muss ein eigenes Lösungsblatt abgeben. An der Abschlussklausur kann teilnehmen, wer  50% der Punkte in den Übungsblättern erreicht hat. Einen Übungsschein über die erfolgreiche Teilnahme an der Vorlesung (6 LP) gibt es bei erfolgreicher Teilnahme an der Abschlussklausur und/oder der Nachklausur. Die Note des Übungsscheins entspricht der besseren Note aus beiden Klausuren. Sprechstunde: nach Vereinbarung 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Übungsgruppen - Termin Es wird 2 Übungsgruppen geben - Michael Hutter - Nadine Schneider wann haben Sie Zeit? Gruppe 1: Dienstag 11-13 Uhr Gruppe 2: Dienstag 16 – 18 Uhr 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Literatur - Quantenchemie Kopien der Vorlesung kommen auf unsere Webseite http://gepard.bioinformatik.uni-saarland.de Introduction to Computational Chemistry Frank Jensen, Wiley, €54 - 62 (2 Exemplare in Info-Bibliothek) Essentials of Computational Chemistry Christopher J. Cramer, Wiley, €129-154 “Klassiker” für Quantenchemie: Quantum Chemistry Ira Levine, Prentice Hall, €77 Modern Quantum Chemistry A. Szabo & N. Ostlund, Dover, €15 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Literatur – Molekülmechanik/Simulationen Molecular Modeling and Simulation Tamar Schlick, Springer, € 64 – 72 (2 Exemplare in Info-Bibliothek) Molecular Modelling. Principles and Applications 2nd ed 2001, Andrew R. Leach, Prentice Hall, €71 – 75 Computer Simulation of Liquids M.P. Allen & D.J Tildesley, Oxford Science, €50 – 53 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Aus VL „physikalische Chemie“ wird als bekannt vorausgesetzt: Thermodynamische Zustandsfunktionen (3.1) Erster Hauptsatz der Thermodynamik (2/3) Zweiter Hauptsatz der Thermodynamik (6) innere Energie U, Entropie S, Enthalpie H, freie Energie F, freie Enthalpie G Grundlagen der Quantentheorie (13/14) Schrödinger-Gleichung Aufbau der Atome (15) Aufbau der Moleküle – Arten von Bindungen (kovalent, ionisch, H-Bindung) (16) 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Computational Chemistry Energiebegriff System: derjenige Teil der Welt, dem unser spezielles Interesse gilt. Außerhalb des Systems befindet sich die Umgebung. Offene Systeme erlauben den Austausch von Materie bzw. Wärme mit ihrer Umgebung. Abgeschlossene Systeme haben mit der Umgebung weder mechanischen bzw. thermischen Kontakt. Energie: Fähigkeit, Arbeit zu leisten. Wenn wir an einem ansonsten isolierten System Arbeit leisten, nimmt seine Fähigkeit, selbst Arbeit zu leisten, zu, d.h. seine Energie nimmt zu. Wenn das System Arbeit leistet, so nimmt seine Energie ab. Welche Energieformen kennen Sie? 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Computational Chemistry Der Erste Hauptsatz „Dem System ist egal, in welcher Form Energie übertragen wird.“ Es funktioniert ähnlich wie eine Bank. Erster Hauptsatz: verändert sich ein System von einem Zustand in einen anderen auf einem beliebigen adiabatischen Weg, so ist die geleistete Arbeit immer die gleiche, unabhängig von der angewandten Methode.  Der Wert von wad ist für alle Wege gleich und hängt nur vom Anfangs- und Endzustand ab. wad = UE – UA U ist die innere Energie des Systems. U ist eine Zustandsfunktion. 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Computational Chemistry Newton‘sche Gesetze 2. Gesetz Die Beschleunigung ist dem Verhältnis von Kraft und Masse proportional. 3. Gesetz: Actio = Reactio 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Computational Chemistry Lagrange-Ansatz Es sei T die kinetische Energie eines Teilchens. In kartesischen Koordinaten: Sei U die potentielle Energie. Meist hängt U nur von den Positionen ab, also U(x,y,z). Die Newtonschen Bewegungsgleichungen lauten damit Wir führen nun eine neue Funktion ein: L wird die Lagrange-Funktion (Lagrangian) des Systems genannt. Damit lauten die Newtonschen Bew‘gleichungen: (1-17) Dies sind die Lagrange‘schen Bew‘gleichungen in kartesischen Koordinaten. 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Computational Chemistry Lagrange-Ansatz Die bemerkenswerte Eigenschaft der Lagrange-Gleichungen ist, dass sie in jedem Koordinatensystem die gleiche Form haben. Wenn x,y,z nach q1, q2, q3 transformiert werden, lauten die Gleichungen Die Lagrange-Gleichungen sind in vielen Fällen viel nützlicher als die Newtonschen Gleichungen, da es oft viel leichter ist, einen Ausdruck für die potentielle Energie in einem geeigneten Koordinatensystem anzugeben als all die verschiedenen Kräfte zu berechnen. Der Lagrange-Formalismus basiert auf der potentiellen Energie des Systems, wogegen der Newton-Ansatz auf den Kräften beruht, die auf das System wirken. 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Lagrange-Formalismus: Beispiel Wir betrachten die 2-dimensionale Bewegung eines Teilchens in einem Colomb-Kraftfeld. Die potentielle Energie ist K: Kraftkonstante r: Abstand Die kinetische Energie ist Damit ist der Lagrangian Die beiden Lagrange‘schen oder Bewegungsgleichungen lauten: 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Computational Chemistry Hamilton-Verfahren Wir definieren zunächst einen verallgemeinerten Impuls: (1-19) Dies ist in kartesischen Koordinaten: Wir definieren nun die Hamilton-Funktion (Hamiltonian) für ein System mit einem Teilchen: (1-20) Hierbei werden die qj durch die pj ersetzt. Damit ist H = T + U Ein wichtiger Unterschied ist, dass der Lagrangian von den generalisierten Geschwindigkeiten qj und den verallgemeinerten Koordinaten qj abhängt, wogegen der Hamiltonian von den verallgemeinerten Impulsen pj und qj abhängt. . 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Computational Chemistry Hamilton-Verfahren Aus (1-20) folgt Mit (1-17) und (1-19) folgt Die totale Ableitung von H ist (ohne explizite Zeitabhängigkeit): Aus dem Vergleich von (1-23) und (1-24) folgen die Hamilton‘schen Bewegungsgleichungen: 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Das mikrokanonische Ensemble Gegeben ein System mit Teilchenzahl N und Volumen V. In einem idealisierten, von der Außenwelt abgeschlossenen, System ist die Gesamtenergie E konstant = mikrokanonisches Ensemble Bsp. harmonischer Oszillator, Schwingungsbewegung in einem harmonischen Potential U(r) r0 r potentielle Energie: gegeben Gesamtenergie E0  kinetische Energie = Gesamtenergie – pot. Energie 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Das kanonische Ensemble Die Annahme eines isolierten Systems ist oft unrealistisch. Meist ist statt der Energie E die Temperatur T konstant. Bilde ein (kanonisches) Ensemble solcher System auf folgende Weise:  Jedes System wird in einen Container des Volumens V eingeschlossen, dessen Wände wärmeleitend sind, aber keine Moleküle durchlassen.  Das gesamte Ensemble von Systemen wird in Kontakt mit einem großen Wärmebad der Temperatur T gebracht. Gleichgewicht stellt sich ein – das Ensemble hat eine Temperatur T angenommen und somit auch jedes Teilsystem.  Nun wird der thermische Kontakt des Ensembles mit dem Wärmebad unterbrochen. Das Ensemble ist nun ein isoliertes System mit Volumen AV, Anzahl an Molekülen AN und einer Gesamtenergie E.  Die einzelnen Systeme des Ensembles stehen in thermischem Kontakt. Damit ist die Energie Ei der einzelnen Systeme nicht konstant und wir müssen die Verteilung aller A Zustände über die j verschiedenen Energieniveaus des Systems E1 ,E2, ... betrachten. aj seien die Besetzungszahlen der einzelnen Zustände. 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Das kanonische Ensemble Es muss gelten: (1) (2) Benutze das Prinzip der a priori Wahrscheinlichkeiten: jeder mögliche Zustand des kanonischen Ensembles, d.h. jede Verteilung der aj, die die Gleichungen (1) und (2) erfüllt, soll die gleiche Wahrscheinlichkeit erhalten. Betrachte die Anzahl W(a) = W(a1,a2,a3, ...), auf wie viele verschiedene Weisen man A unterscheidbare Objekte so anordnen kann, dass a1 Objekte in der ersten Gruppe sind, a2 in der zweiten Gruppe etc. 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Das kanonische Ensemble Im Allgemeinen gibt es sehr viele Verteilungen, die Gleichungen (1) und (2) zu erfüllen. Die Wahrscheinlichkeit dafür, dass ein System sich im Zustand j befindet, erhält man durch Mittelung von aj /A über alle erlaubten Verteilungen: Wenn man die Anzahl an Systemen A gegen Unendlich gehen läßt, spielt nur noch der Wert von a* eine Rolle, für den W(a) maximal wird. Alle anderen Verteilungen spielen eine beliebig geringe Rolle. Wir müssen also den Satz an a*j bestimmen, für die W(a) maximal wird und die die Gleichungen (1) und (2) erfüllen. Dazu verwenden wir die Methode der Lagrange‘schen Multiplikatoren. 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Das kanonische Ensemble wobei  und  die unbekannten Multiplikatoren sind. Mit Stirlings Näherung erhält man Summiere nun beide Seiten über j und verwende Gleichung (1) Dies ist die bekannte Boltzmann-Verteilung für die Verteilung der A Systeme über die j verschiedenen Energielevels des Systems.  = 1/kT ist der Kehrwert des Produkts aus der Boltzmann-Konstante und der Temperatur. 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Was kann man mit Computational Chemistry berechnen? exakte Berechnung von Energien für verschiedene Molekülkonformationen Konformationssampling des Moleküls angeregte Zustände Einfluß des Lösungsmittels Was muß man dazu wissen: - Was ist die energetisch beste Konformation des Moleküls? - Was sind bei Raumtemperatur erreichbare andere Konformationen (Boltzmann)? - Dynamik von Konformationsübergängen? - Bewertung der Energie von Konformationen: in welchen Orbitalen des Moleküls sind seine Elektronen verteilt (Molekülorbitaltheorie). Für ein einzelnes Molekül bis 10 Atome im Vakuum sind obige Rechnungen mit hoher Genauigkeit durchführbar, für große Moleküle (Proteine) jedoch sehr problematisch. Man braucht vereinfachte Verfahren. 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Was muß ich für solche Rechnungen wissen? In welchen Molekülorbitalen sitzen die Elektronen? Elektronenstrukturrechnungen Bestimme Wellenfunktion der gesamten Elektronenverteilung. Stelle Wellenfunktion als Linearkombination von Molekülorbitalen bzw. Von Atomorbitalen dar. Bestimme durch Optimierungsverfahren die Koeffizienten der Atomorbitale so, daß die Gesamtenergie minimal wird. Einzig benötigt: Kräfte zwischen Elektronen und zwischen Elektronen und Atomkernen. 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry 1

Genauigkeit von quantenchemischen Rechnungen Durch Verwendung hochexakter Theorien wie die coupled-cluster-Methode können für kleine Moleküle Eigenschaften genauer als im Experiment berechnet werden! Bei Unstimmigkeiten müssen mittlerweile oft die experimentellen Daten korrigiert werden! Anwendung z.B.: Berechnung von Reaktivitäten und Lösungseigenschaften von Aktiniden mittels relativistischer Quantenchemie am Pacific Northwest National Laboratory. „There are 177 underground waste storage tanks at Hanford. The tanks contain wastes collected over almost 50 years of plutonium production. The wastes include radioactive isotopes, toxic chemicals, corrosive liquids, organic solvents, and other dangerous and hazardous substances.“ http://www.pnl.gov/tws/ Problem hier: es fehlen experimentelle Daten, beispielsweise für die Löslichkeiten von Uran-Verbindungen wie UF6  Comp Chemistry! 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Computational Chemistry Molekül-Mechanik ... Basiert auf einfachen, empirisch abgeleiteten Beziehungen zwischen der Energie und Bindungswinkeln, Diederwinkeln und Abständen. Ignoriert die Elektronen und den Effekt von -Systemem! Sehr einfach, Resultate sind jedoch okay im Rahmen der berechnenbaren Grössen. 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Computational Chemistry Konformationsanalyse mit Molekülmechanik: Konformationsänderung von H4MPT bei Bindung an HMD-Enzym 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

H4MPT – Verwandter von Folsäure H4MPT reagiert in Lösung an der Hpro-S-Bindung, im Enzym HMD wird aber das Hpro-R-Wasserstoffatom abstrahiert. NMR-Experimenten von Griesinger et al. zeigten, dass H4MPT bei Bindung an das Protein HMD eine Konformationsänderung durchführt. Welche? Hat dies mechanistische Vorteile? Untersuchung mit semiempirischer AM1 Methode. Bartoschek, Buurman, Thauer, Geierstanger, Weyrauch, Griesinger, Nilges, Hutter, Helms, ChemBioChem (2001) 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Computational Chemistry Alter Mechanismus Vorschlag: Inversion der beiden zwei Stickstoffatome N5 und N10. Folge: die besetzten Elektronenorbitale klappen um. Bei senkrechter Stellung der freien Elektronenpaare zu der Hpro-R-Bindung konjugieren sie mit dessen antibindender *-Bindung. Dadurch wird diese maximal geschwächt und H-Abstraktion ermöglicht. AM1-Rechnungen ergaben aber, dass dieser Mechanismus eine Barriere von über 200 kJ mol-1 besitzt. Das heisst, diese Konformationsänderung ist praktisch unmöglich. 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

NMR-Signale geben Information über Konformation NOE-Signale geben Hinweise auf Nachbarschaft zweier Atomkerne mit Nettospin. Doch anfängliche NMR-Daten reichten nicht aus um die Konformation zu bestimmen. Bartoschek et al. ChemBioChem 2, 530 (2001) 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Stereoselektive Dehydrogenierung von H4MPT Oben: Konformation von H4MPT in Lösung. Unten: Konformation von H4MPT an Protein gebunden. Unterschied: Inversion des Stickstoffatoms Beide Konformationen wurden zunächst als Energieminima in AM1-Rechnungen gefunden und dann mit NMR bestätigt. Bartoschek et al. ChemBioChem 2, 530 (2001) 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Spezifische Aktivierung der Hpro-R- und Hpro-S-Bindungen IIb und Ib sind wieder die beiden Minima. Durch Verdrehung eines Torsionswinkel nach III bzw.IV stellt sich jeweils das freie Elektronenpaar senkrecht zu den beiden C-H-Bindungen. Diese Aktivierung in die hypothetischen Übergangszustände ist im Experiment nicht beobachtbar, sondern kann nur berechnet werden. 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Energieprofile für Aktivierung Links: die Aktivierung des gelösten H4MPT von Ib nach IV erfordert 53 kJ mol-1. Rechts: die Aktivierung der enzymgebundenen Form IIb nach III erfordert nur 29 kJ mol-1. Beobachtung: alle bisher bekannten Enzyme katalysieren die Aktivierung des proR-H. Dies ist vermutlich evolutionär optimiert. Bartoschek et al. ChemBioChem 2, 530 (2001) 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry

Computational Chemistry Zusammenfassung Computerchemie besitzt eine lange Geschichte. Bedeutung der Computerchemie wuchs stets parallel zur Entwicklung der Rechner. Zwei wesentliche “Welten”: Quantenchemie  Molekülmechanik Quantenchemie für sehr kleine Moleküle ist heutzutage hoch exakt, oft genauer als das Experiment bei großen Systemen (z.B. Proteinen) müssen jedoch große Näherungen gemacht werden Das wesentliche Lernziel dieser Vorlesung ist zu verstehen, was die verschiedenen Methode leisten können und wo die Probleme liegen. 1. Vorlesung SS 2006 Computational Chemistry