Lernen und Gedächtnis: Invertebraten-Modelle Stephan Sigrist Bio-Imaging Center/Rudolf Virchow Zentrum Inst. f.klinische Neurobiologie Universität Würzburg Stephan.sigrist@virchow.uni-wuerzburg.de VL 8.6. und 15.06. und 22.6.07 Lernen und Gedächtnis: Invertebraten-Modelle Erinnerungssysteme des Säugergehirns (“Memory systems”) Synaptische Plastizität und Erinnerung Mechanismen - Kausalität?

Formen des Lernens Einfache Formen : Stimulus wird wiederholt Habituation Bewertet: Stimulus hat keine Bedeutung als Hinweissignal Gelernt: ein bedeutungsloser Stimulus existiert Sensitisierung Starker Stimulus erhöht Reaktionsbereitsschaft Bewertet: gerichtete Aufmerksamkeit Gelernt: wenig spezifische Anregung in Verhaltenskontext

Formen des Lernens Assoziative Formen : Klassisch (Pavlovsche) Konditionierung Ein neutraler Stimulus (conditioned stimulus, CS) wird mit einem bedeutungsvollen Stimulus (unconditioned stimulus US) gepaart Bewertet: US ist Belohner/Bestrafer Gelernt: Assoziation zwischen US und CS Operante Konditionierung Die eigenen Aktionen führen zu zu bewertenden Stimuli Ein Stimulus hat die die Qualität eines Verstärkers Gelernt: Hierachie von Assoziationen

Formen des Lernens „Höhere“ Formen : Orientierungslernen Beobachtendes Lernen Spielendes Lernen Prägungslernen Einsichtiges „bewußtes“ Lernen

Formen des Lernens Assoziative Formen : Klassisch (Pavlovsche) Konditionierung Ein neutraler Stimulus (CS) wird mit einem bedeutungsvollen Stimulus (US) gepaart Bewertet: US ist Belohner/Bestrafer Gelernt: Assoziation zwischen US und CS Operante Konditionierung Die eigenen Aktionen führen zu zu bewertenden Stimuli Ein Stimulus hat die die Qualität eines Verstärkers Gelernt: Hierachie von Assoziationen

Pavlovsche Konditionierung

Classical Conditioning Hebb’s rule Ear A Nose B Tongue The fundamental question that draws most of my scientific attention is how experience shapes the brain. During this talks I will speak about two central concepts in Neuroscience receptive field plasticity and synaptic plasticity. Synaptic plasticity is the change in synaptic efficacy that occurs due to pre and postsynaptic activity. One of the first people to suggest that synaptic plasticity serves as the basis for learning is the Canadian Psychologist Donald Hebb who said Is his famous book in 1949 the following sentence … In this slide I will try to illustrate with a simple example how synaptic plasticity is connected to behavior. Today there is strong evidence for the existence of synaptic plasticity and it is considered the major candidate for The basis of learning memory and some aspects of development. Therefore it is very important to know What are the rules that govern synaptic plasticity. The central theme in my work and throughout this talk is to Find out what these rules are. I think it is imperative that such work would involve a combination of theoretical and Experimental work. “When an axon in cell A is near enough to excite cell B and repeatedly and persistently takes part in firing it, some growth process or metabolic change takes place in one or both cells such that A’s efficacy in firing B is increased” D. O. Hebb (1949)

Some Examples of Excitatory Classical Conditioning Fear Conditioning Eyeblink conditioning Sign Tracking (Autoshaping) Taste Aversion Learning

Eyeblink Conditioning The procedure for classical conditioning of the eye-blink response.

adapted from Andreas Prokop

presynapse postsynapse Ca2+-channels Neurotransmitter-receptors Transmitter vesicles presynapse postsynapse adapted from Andreas Prokop

brain neuron synapse n = 1 10-1 m n > 1011 10-4 m n > 1014 Theoretical postulate long term changes in the performance of our nervous system Underlined by changes in synaptic comm e.g. instructive activity patterns trigger Formation elimination Thus: sequence in time and space Merge Mechanistic cell biological and molecular Sequence of synapse formation Critically needed however not achieved yet At least for glut. synapses Our approach merging in vivo observation Of molecular dynamics together In intact living animals with Functional genetics Think that also in a pathologically oriented Research could be relevant To achieve this goal we in the moment Concentrate on a in comparison simple Synaptic model Drosohila NMJ n > 1011 10-4 m adapted from Jürgen Klingauf n > 1014 10-6 m

The cortex has ~109 neurons. Each Neuron has up to 104 synapses

Neuronenverbände Ensemble von funktionellen Zuständen dynamische Kombinationen von Neuronen in Repräsentationen involviert viele Komplexitätsebenen

Warum „einfache“ Modelle? Aplysia Drosophila Apis mellifera Identifizierte Neurone, geringe Komplexität Hohe experimentelle Manipulierbarkeit (Pharmaka, Genetik)

Eric Kandel Aplysia

Schutzreflexe von Aplysia: Siphon-Kiemen-Reflex Schwanz-Siphon-Reflex

Habituation Dishabituation Sensitivierung - kurzfristig - langfristig Konditionierung

Netzwerke-Diagramme Siphon-Kiemen-Reflex Schwanz-Siphon-Reflex

Auch: „strukturelle“ Langzeitplastizität

Starker Reiz: Sensitivierung („Sensitization“)

Phasen des Lernens: Induktion Expression Aufrechterhaltung („Maintenance“) kurzer Puls - kurzfristige Sensitivierung repetitive Pulse - langfristige Sensitivierung molekular: gemeinsame und unterschiedliche Komponenten von kurz- und langfristiger Sensitivierung

Langzeit-Sensitivierung

Langzeit-Sensitivierung Positive molekulare Regelkreise für Aufrechterhaltung

Effektorgene/proteine der Langzeit-Sensitivierung in Aplysia ApCAM Zelladhäsionsprotein Synthese reduziert, vorhandenes Protein wird internalisiert Restrukturierung der axonalen Membranen, Ausbildung weiterer Synapsen wird stimuliert ApTBL Tolloid-artige Protease, extrazelluläre Aktivierung von „latentem“ TGF-b Positive Feedback-Schleife durch MEK Aktivierung via TGF-b signalling ApUch Ubiquitin-Hydrolase Abbau der inhibitorischen (regulatorischen) Untereinheit von PKA ...und einige mehr

Classical conditioning of proboscis extension in the honeybee

Conditioning of proboscis extension Odor CS proboscis extension CR Odor CS (no CR) US

Lernen und Gedächtnis: Invertebraten-Modelle Stephan Sigrist Bio-Imaging Center/Rudolf Virchow Zentrum Inst. f.klinische Neurobiologie Universität Würzburg Stephan.sigrist@virchow.uni-wuerzburg.de VL 8.6. und 15.06. und 22.6.07 Lernen und Gedächtnis: Invertebraten-Modelle Erinnerungssysteme des Säugergehirns (“Memory systems”) Synaptische Plastizität und Erinnerung Mechanismen - Kausalität?