Evidenz-basierte Reproduktionsmedizin L. Wildt, P. Licht Univ. Klinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Department Frauenheilkunde Medizinische Universität Innsbruck

EBM und Metaanalysen als „heilige Kuh“ der modernen Medizin ?

Prinzipien der Evidence-based medicine expert opinions

Evidence-Based Medicine = Evidenz-basierte Medizin (EbM) Evidence-Based Medicine came to the fore in the early 1990s and has become a major driving force for many national healthcare organisations. The term and concept originated at McMaster University. It has been defined as "the integration of best research evidence with clinical expertise and patient values" (Sackett, 2000). Evidence-Based Medicine is a brain child of Clinical Epidemiology.

DAVID L. SACKETT et al., BMJ VOLUME 312, 13 JANUARY 1996, pp. 71-72 MMW Originalia, Editorial, Münch. Med. Wschr. 139 (1997) Nr. 44, S. 644-645

Meta - Analyse Forest - Plot 1 2 Studien 3 4 M 0.5 1.0 1.5 2.0 Effektstärke (odds ratio, OR) Wienker 2009

Szenario 1 Szenario 2 ? Szenario 3 B Szenario 3 A ? ? Wienker 2009

Dtsch Aerztebl 106(7), 13. Februar 2009, pg. 99 Dtsch Aerztebl 106(7), 13. Februar 2009, pp. 100-105 Dtsch Aerztebl 106(11), 13. März 2009, pp. 184-189

Epidemiological studies ... that just goes to show ! Wienker 2009 Vol. 19 No. 3 & 4, July – December 2002 BIOMETRIC BULLETIN, pp. 19-3 Epidemiological studies ... that just goes to show ! Wienker 2009

Absence of Evidence is N O T Evidence of Absence Evidence Based Medicine ...... Absence of Evidence is N O T Evidence of Absence Ein fehlender Nachweis der Wirksamkeit ist N I C H T der Nachweis der Nicht - Wirksamkeit

Kritik an der EBM- Religion Berücksichtigung englischsprachiger Arbeiten Prinzip der Randomisierung: Patienten sind keine genetisch homogene Versuchstiere Therapieentscheidungen beruhen auf der Entscheidung von Arzt und nicht randomisierter Patientin

Zeitgemäße ovarielle Stimulations- therapie in der Praxis ?

Ovarielle Stimulationstherapie in der Praxis Ist Clomifen noch zeitgemäß ? Cochrane Metaanalyse aus 12 adäquaten prospektiv randomisierten Studien (Beck et al. 2005, Cochrane Database) Clomifen erhöht die Schwangerschaftsraten signifikant gegenüber Placebo (OR 5.8, 95% CI 1.6 – 21.5) Die Kombination mit Dexamethason (OR 11.3, 95% CI 5.3 - 24) oder die Vorbehandlung mit einer Pille (OR 27.2, 95% CI 3.1 – 235.0) verbessern beim PCOS die Ergebnisse signifikant A Evidence Level 1 a Clomifen ist nach wie vor die Therapie der 1. Wahl bei anovulatorischer und idiopathischer Sterilität

Führen Sie bei einer ovariellen Stimulations- therapie immer Ultraschallkontrollen durch ! - Timing der Ovulation und des Konzeptions- optimums - Erhebliches Mehrlingsrisiko !!! auch bei Clomifen, besonders beim PCOS - Beurteilung des präovulatorischen Endometriums

Muss bei PCOS mit Insulinresistenz immer eine Basistherapie mit Metformin erfolgen ? The role of metformin in polycystic ovary syndrome Moll E, van der Veen F, van Wely M (2007) Hum Reprod Update (ahead of print) 27 RCTs Kein Unterschied in der Lebendgeburtenrate im Vergleich Metformin vs. Placebo (OR 0,73, 95% CI 0,51 – 1,1) Bei CC-resistenten Frauen führte die Vorbehandlung mit Meformin zu signifikant höhren Lebendgeburtraten (OR 6,4, 95% CI 1,2 – 35)

Muss bei PCOS mit Insulinresistenz eine Metformintherapie vor einer IVF erfolgen ? Kein Hinweis auf höhere Lebendgeburtraten wenn Metformin zusätzlich zu FSH oder HMG im IVF-Programm gegeben wurde Signifikante Reduktion der OHSS-Raten unter Metformin (OR 0,33, 95% CI 0,13 – 0,80) Fazit : Auch beim PCOS sollte zunächst mit Clomifen begonnen werden, bei Resistenz kann auf Metformin eingestellt werden

Wann sollte man auf Gonadotropine umsteigen ? - primär bei hypothalamischer oder hypophysärer Ovarialinsuffizienz (HMG !) - bei Clomifen-Versagern - falls nach 3-6 Zyklen Clomifen keine SS eintritt - falls das Endometrium nicht optimal aufgebaut wird Die meisten Schwangerschaften unter Clomifen erreicht man in den ersten drei Zyklen.

Welches Gonadotropin sollte eingesetzt werden ? Human menopausal gonadotropin versus recombinant follicle stimulation hormone for ovarian stimulation in assisted reproductive cycles Van Wely M, Westergaard LG, Bossuyt PMM, Van der Veen F (2003) 8 RCT Kein signifkanter Unterschied in der Lebendgeburtenrate zwischen HMG und r-FSH (OR 1,27, 95% CI 0,98 – 1,64) r-FSH HMG Keine Verbesserung der Lebendgeburtenrate durch den Zusatz von r-LH zu r-FSH in Agonistenprotokollen (OR 0,92, 95% CI 0,65 – 1,31) Kolibianakis et al. (2007) Hum Reprod Update 13: 445-52

Andrologische Sterilität

Varikozelen-OP Sinn oder Unsinn ? Kein Vorteil der Varikocelentherapie Surgery or embolisation for varicocele in subfertile men Evers JL, Collins JA (2004) Cochrane Database 9 RCTs Kein Vorteil der Varikocelentherapie gegenüber expektativem Vorgehen (OR 1,10, 95% CI 0,73 – 1,68) Die operative Sanierung einer Varikocele sollte allenfalls in ausgeprägten Fällen empfohlen werden.

Ist die Insemination im ART-Zeitalter obsolet ? 17 RCT mit 3662 Zyklen Die IUI im natürlichen Zyklus erhöht die SS-Raten gegenüber VZO (OR 2.43, 95% CI 1.54-3.83) Eine zusätzliche ovarielle Stimulationstherapie führt zu einer Versechsfachung der SS-Raten (OR 6.23, 95% CI 2.35-16.52) Wenn mehr als 1 Mio. bewegliche Spermatozoen vorhanden sind, sollte die IUI mit aufbereiteten Spermatozoen bevorzugt im stimulierten Zyklus empfohlen werden.

Ist es sinnvoll im Rahmen der assistierten Reproduktion grundsätzlich die ICSI einzusetzen ? Indikation : - < 1 Mio. progressiv motile Spermatozoen - bei Azoospermie mit MESA oder TESE - Keine Befruchtung im IVF ICSI versus conventional techniques for oocyte insemination during in vitro fertilisation in patients with non-male subfertility Van Rumste MME, Evers JLH, Farquhar CM (2003), Cochrane Database 1 RCT Bei normalem Spermiogramm ist die ICSI der konventionellen IVF nicht überlegen (OR 1,40, 95% CI 0,95 – 2,2)

Verbessert der Blastozystentransfer die Ergebnisse im IVF ? Cleavage stage versus blastocyst stage embryo transfer In assisted conception Blake D, Proctor M, Johnson N, Olive D (2005) Cochrane Database 45 RCTs Kein Unterschied in der Lebendgeburtenrate (OR 1,16, 95% CI 0,74 – 1,44) (Tag 2/3 34,3% vs. Tag 5/6 35,4%) Kein Unterschied in der Schwangerschaftrate (OR 1,05, 95% CI 0,88 – 1,26) (Tag 2/3 38,8% vs. Tag 5/6 40,3%)

Idiopathische Sterilität und intrauterine Insemination Intrauterine Insemination for unexplained infertility Verhulst SM et al. (2006) Cochrane Database 6 RCTs Signifikante Erhöhung der SS-Rate nur in stimulierten Zyklen (OR 1,68, 95% CI 1,13 – 2,50) Signifikant höhere Lebendgeburtenrate in stimulierten vs. natürlichen IUI-Zyklen (OR 2,07, 95% CI 1,22 – 3,50) Inseminationen bei unklarer Sterilitäts- ursache bevorzugt im stimulierten Zyklus

Idiopathische Sterilität Besser gleich IVF ? In vitro fertilisation for unexplained infertility Pandian Z et al. (2005) Cochrane Database 10 RCTs Signifikante Erhöhung der SS-Rate gegenüber abwartendem Verhalten (OR 3,24, 95% CI 1,07 – 9,80) Kein Unterschied in der Lebendgeburtenrate zwischen IVF und Insemination (OR 1,15, 95% CI 0,55 – 2,40) Bei idiopathischer Sterilität sollten zunächst Inseminationen im stimulierten Zyklus versucht werden

Operative Therapie bei Sterilität Primum nihil nocere

Ja ! Sollte eine Hydrosalpinx vor einer Sterilitätstherapie entfernt werden ? Ja ! Johnson et al. (2004), Cochrane Database Die Schwangerschafts- und Lebendgeburtsraten steigen nach einer laparoskopischen Salpingektomie vor IVF signifikant an. (OR 2.13, 95% CI 1.24 - 3.65) A Vor einer assistierten Reproduktion sollte eine Sactosalpinx operativ entfernt werden Evidence Level 1 a

Müssen Myome vor einer Sterilitätstherapie grundsätzlich entfernt werden ? Kein Einfluß von Myomen ohne submuköse Komponente auf das Fertilitätspotential Signifikante Reduktion der SS-Rate bei Frauen mit submukösen Myomen (OR 0.30, 95% CI 0.13-0.70) Signifikante Verbesserung der SS-Raten nach Resektoskopie submuköser Myome (OR 1.72, 95% CI 1.13-2.58) Kein Einfluß der Myomenukleation im Gesamtkollektiv Pritts EA (2001) Obstet Gynecol Surv 56: 483-91 A Nur Myome mit submuköser Komponente sollten vor einer Kinderwunschbehandlung entfernt werden. Evidence Level 1 a

Spielt die Endometriose im IVF eine Rolle ? Metaanaylse aus 22 Studien Die Chance mit IVF/ET schwanger zu werden ist für Endometriosepatientinnen signifikant geringer als im Normalkollektiv (OR 0.56, 95% CI 0.44-0.70) Patientinnen mit schwerer Endometriose hatten signifikant geringere SS-Raten im Vergleich zu Patientinnen mit milder Endometriose. (OR 0.60, 95% CI 0.42-0.87) A Die Chancen durch IVF schwanger zu werden reduzieren sich bei Endometriose auf etwa die Hälfte Evidence Level 1 a Barnhart et al. Fertil Steril 2002; 77: 1148-55

Ist die operative Sanierung einer leichten Endometriose sinnvoll ? Laparoscopic surgery for subfertility associated with endometriosis Jacobson TZ, Barlow DH, Koninckx PR, Olive D, Farquhar C (2002) Cochrane Database 2 RCT !!! Die operative Sanierung einer leichten Endometriose scheint eine leichte Verbesserung der Schwangerschaftraten zu bewirken (OR 1.64, 95% CI 1.05 to 2.57) Die operative Sanierung einer leichten Endometriose sollte im Rahmen der diagnostischen Laparoskopie erfolgen.

Sollte eine Endometriose bei Kinderwunsch medikamentös behandelt werden ? Ovulation suppression for endometriosis Hughes E, Brown J, Collins JJ, Farquhar C, Fedorkow DM, Vandekerckhove P Cochrane Database (2007) 24 RCTs Die Ovulationsunterdrückung mit GnRH-Analoga, Pille oder Gestagenen führt nicht zu einer Erhöhung der SS-Raten gegenüber Placebo (OR 0,79, 95% CI 0,54 – 1,14) A Bei Kinderwunsch und Endometriose sollte primär eine Kinderwunschtherapie erfolgen. Eine Therapie mit GnRH-Analoga als alleinige Maßnahme ist bei Kinderwunsch nicht indiziert ! Evidence Level 1 a

Sollte eine Endometriose vor einer IVF medikamentös behandelt werden ? Long-term pituitary down-regulation before in vitro-fertilisation (IVF) for women with endometriosis Sallam HN, Garcia-Velasco JA, Dias S, Arici A (2006) Cochrane Database 3 RCTs Die Vorbehandlung mit GnRH-Analoga führt zu einer signifikanten Erhöhung sowohl der SS-Raten … (OR 4,28, 95% CI 2,00 – 9,15) … als auch der Lebendgeburtenrate in der IVF (OR 9,19, 95% CI 1,08 – 78,22)

Assistierte Reproduktion und Endometriose ESHRE-guidelines for diagnosis and treatment of endometriosis Intra-uterine insemination In vitro fertilisation Die intrauterine Insemination (IUI) erhöht die Schwangerschaftsraten bei milder Endometriose Nur die IUI im stimulierten Zyklus ist effektiv A Evidence Level 1 a B Die IVF ist eine effektive Behandlung, V.a. bei Verschluß der Tuben, eingeschränktem Spermiogramm und nach erfolgloser IUI Evidence Level 2 b Frauen mit Endometriose sollten im stimulierten Zyklus inseminiert und ggf. rasch in das IVF-Programm aufgenommen werden. Die Stimulation sollte aus einer 3-6 monatigen down-regulation heraus erfolgen.

Implantationsversager und Habituelle Aborte

Therapeutische Ansätze Reduktion der Abortraten allein durch „tender loving care“ von ca. 68% auf ca. 26 % Keine validen Daten zum Einfluß der Betreuungs- intensität und Zuwendung auf die Implantationsraten im IVF/ICSI-Programm !!! „Die Droge Arzt“

Achten Sie auf eine adäquate Lutealphase

Denken Sie wieder vermehrt an hCG ! Renaissance von hCG in der Lutealphasen- substitution

Klinische Hinweise auf einen direkten Einfluß von hCG auf die Implantation Implantations- Rate / Embryo Art. Zyklus + 5000 IU hCG Oocyten derselben Donorin randomisiert verteilt 30,6 % Oozyten- donation Art. Zyklus + Plazebo 20,7 % Die Verabreichung von hCG scheint u.a.durch direkte Effekte am Endometrium zu besseren Implantationsraten zu führen Tesarik et al. 2003 Reprod Biomed Online 7: 59-64

Ist die Gestagengabe in der Frühschwanger-schaft bei drohenden Aborten sinnvoll ? Progestogen for preventing recurrent miscarriage Oates-Whitehead RM, Haas DM, Carrier JAK (2003) Cochrane Database 14 RCTs Kein signifikanter Unterschied zwischen Progesteron und Placebo im Gesamtkollektiv (OR 1,05, 95% CI 0,83 – 1,34) Bei den Frauen mit 3 oder mehr Aborten in der Vorgeschichte war Progesteron wirksam (OR 0,39, 95% CI 0,17 – 0,91)

Immunologische Therapieansätze entbehren Haben immunologische Therapien einen gesicherten Stellenwert bei habituellen Aborten ? Immunotherapy for recurrent miscarriage, 23 RCTs Porter TF, LaCoursiere Y, Scott JR (2006), Cochrane Database Paternale Immunisierung Keine nachgewiesene Wirkung in prospektiven Studien (OR 1,23, 95% CI 0,89 – 1,70) Immunglobuline (Kosten: bis € 20.000) Keine nachgewiesene Wirkung in prospektiven Studien, Teuer, gravierende Nebenwirkungen (OR 0,98, 95% CI 0,61 – 1,58) Leukonorm® (Kosten: bis € 6000) Soll die Implantationsrate erhöhen, zugelassen für habituelle Aborte. aber: keine RCTs, keine peer-reviewed Publikationen, Wirkmechanismus unklar Immunologische Therapieansätze entbehren bislang jeder abgesicherten Grundlage

Nachgewiesener Effekt für Heparin, bzw. Antiphospholipidsyndrom Antikoagulanzien Anticoagulants for the treatment of recurrent pregnancy loss in women without antiphospholipid syndrome Di Nisio M, Peters LW, Middeldorp S, Cochrane Database (2005) 2 RCT Kein Unterschied zwischen ASS 100 und Placebo bei habituellen Aborten ohne APL-Antikörper OR 1,00, 95% CI 0.78 - 1.29 Nieder-molekulares Heparin führte zu signifikant höheren Lebendgeburtenraten als Placebo OP 10,0, 95 % CI 1,56 – 94,2 B Nachgewiesener Effekt für Heparin, bzw. für Heparin + ASS beim Antiphospholipidsyndrom Evidence Level 1 b