Hormonell – Aktuell Zypern 2008 Ursachen, Diagnostik und Therapie Pubertas tarda Ursachen, Diagnostik und Therapie Prof. Dr. Ludwig Wildt Univ. Klinik für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Medizinische Universität Innsbruck, Österreich

Tilak GsmbH: Definition vollständiges Ausbleiben oder verzögertes Eintreten der sexuellen Reifung Abklärungsbedürftig, wenn: bis zum 14. Geburtstag die Entwicklung der Brust- und Schambehaarung noch nicht eingesetzt hat oder bis zum 16. Geburtstag die Menarche noch nicht eingetreten ist plötzlicher Stillstand der bereits begonnen sexuellen Reifung über mehr als 6 Monate

Ursachen ► organische/funktionelle Läsionen im Bereich Tilak GsmbH: Ursachen ► organische/funktionelle Läsionen im Bereich Hypothalamus und Hypophyse ► Läsionen auf ovarieller Ebene ► konstitutionelle Entwicklungsverzögerung

Cave bei Kraniopharyngeomen und allen Tumoren, die den Tilak GsmbH: Cave bei Kraniopharyngeomen und allen Tumoren, die den Hypophysenstiel komprimieren → Begleithyperprolaktinämie!

Tilak GsmbH: Mattle et al 2006

Systemerkrankungen ► Histiocytose X ► Hämochromatose ► Morbus Wilson Tilak GsmbH: Systemerkrankungen ► Histiocytose X ► Hämochromatose ► Morbus Wilson ► Sichelzellanämie ► Septooptische Dysplasie

Kallmann Syndrom 1944 von Psychiater und Genetiker Franz J. Kallmann Tilak GsmbH: Kallmann Syndrom 1944 von Psychiater und Genetiker Franz J. Kallmann beschriebenes Syndrom mit: ► olfactogenitale Dysplasie mit Anosmie ► Atrophie der Bulbi olfactorii ► Hypogonadismus ► primäre hypothalamische Amenorrhoe ► evtl. auch Mittelliniendefekte wie Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, unilaterale Nierenagenesie, Epilsepsie

Kallmann Syndrom: Genetik Tilak GsmbH: Kallmann Syndrom: Genetik X-chromosomal vererbte KAL-1 Syndrom: inaktivierende Mutation des KAL1 Gens, das für Anosmin kodiert. autosomal dominant vererbte KAL-2 Syndrom: inaktivierende Mutation des KAL2 Gens auf Chromosom 8, welcher für den Rezeptor des Fibroblasten-Wachstumsfaktor 1 kodiert.

Trauma und Läsionen von Hypophyse und Hypothalamus Tilak GsmbH: Trauma und Läsionen von Hypophyse und Hypothalamus ► Schädeltraumen ► entzündliche Prozesse ► Strahlenbehandlung ► ungünstiger Geburtsverlauf mit perinataler Asphyxie

Gonadale Ursachen der Pubertas tarda Tilak GsmbH: Gonadale Ursachen der Pubertas tarda ► Ullrich Turner Syndrom ► XX/XY Gonadendysgenesie ► Inaktivierende Mutationene der Gene, die für LH- und FSH-Rezeptoren kodieren

Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung Tilak GsmbH: Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung ► normaler, verspätet einsetzender und verzögert ablaufender Prozess der Pubertät ► häufigste Ursache der Pubertas tarda ► Ausschlussdiagnose

Für Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung sprechen: Tilak GsmbH: Für Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung sprechen: Anamnese und Verlauf Späte Pubertät bei Eltern und Geschwistern Verlangsamtes aber stetiges Wachstum Größe entspricht dem Knochenalter Chronologisches Alter höher als Knochenalter Normales Geruchsempfinden Bildgebende Verfahren Keine Raumforderung im ZNS Ovarien mit Follikeln 0,5 – 1 cm Labor Nicht hypergonadotrop Normaler Karyotyp Euthyreose 24-Stundenmuster der Gonadotropinsekretion, entspricht dem Knochenalter

Tilak GsmbH: Mattle et al 2006

Substitution abwarten Abklärung bei Pubertas Tarda LH FSH Normogonadotrop Hypogonadotrop Hypergonadotrop Chromosomenanalyse Ovarialbiopsie Anosmie GnRH-Test MRT Schädel Positiv Auffällig Follikel XO XX XY Konstitutionell abwarten Gonadectomie Kallmann-Syndrom Neurochirurg Substitution abwarten

Therapie Hypo-/Hypergonadotroper Hypogonadismus Tilak GsmbH: Therapie Hypo-/Hypergonadotroper Hypogonadismus dauernde Östrogen/Gestagensubstitution pulsatile GnRH Applikation Mattle et al 2006

Therapie Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung: Tilak GsmbH: Therapie Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung: abwartende Beobachtung Gestagentest evtl. Ethinylestradiol, Estradiolvalerat, mikronisiertes Estradiol für 3 Monate zur Induktion der Brustentwicklung

Wachstumshormontherapie Tilak GsmbH: Wachstumshormontherapie ► bei konstitutioneller Entwicklungsverzögerung nur unwesentliche Zunahme der Endgröße ► bei Turner Syndrom und frühem Beginn Zunahme der Endgröße erreichbar ► bei Wachstumshormonmangel, z.B. nach OP indiziert

Zusammenfassung Berücksichtigung der schwierigen Patientensituation Tilak GsmbH: Zusammenfassung Berücksichtigung der schwierigen Patientensituation Vorsicht mir Äußerungen zur Prognose, da keine Daten vorliegend Zusammenarbeit zwischen Gynäkologen und Pädiatern wesentlich

Hormonell – Aktuell Zypern 2008 Das PCO- Syndrom – Eine Erkrankung mit Beginn im Kindesalter L. Wildt Univ.Klinik für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Department für Frauenheilkunde Medizinische Universität Innsbruck

Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom NIH- Kriterien (1990) Chronische Anovulation Klinische und biochemische Zeichen des Hyperandro genismus und Ausschluss anderer Ursachen Beide Kriterien müssen erfüllt sein Rotterdam-Kriterien (2003) Oligo- oder Anovulation Hyperandrogenämie Klinische und biochemische Zeichen des Hyperandrogenismus Polycystische Ovarien (1) 2 von 3 Kriterien müssen erfüllt sein

Etiology of Ovarian Failure in Infertility Primary Hyper prolactinemia Hyperandro- genemia 9 % 12 % 45 % 34 % Hypothalamic

Hyperandrogenemia and PCO Klinik : Akne, Hirsutismus, Alopezie, Ovarialinsuffizienz Infertilität Polycystische Ovarien Akne Alopezie Hirsutismus

Hirsutismus bei Mädchen in Haupt und Berufsschulen Nürnbergs

Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom Nomenklatur,Pathophysiologie und Diagnostik PCOS bei jungen Mädchen Fetales Imprinting Therapie

Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom NIH- Kriterien (1990) Chronische Anovulation Klinische und biochemische Zeichen des Hyperandro genismus und Ausschluss anderer Ursachen Beide Kriterien müssen erfüllt sein Rotterdam-Kriterien (2003) Oligo- oder Anovulation Hyperandrogenämie Klinische und biochemische Zeichen des Hyperandrogenismus Polycystische Ovarien (1) 2 von 3 Kriterien müssen erfüllt sein

Corpus luteum Insufficiency Hyperandrogenemic Ovarian Failure and PCOS - A Pathophysiological Continuum - Normal Cycle Corpus luteum Insufficiency Anovulatory Cycle Oligomenorrhea Amenorrhea

Prevalence of PCO in Hyperandrogenemia

Die Hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz - Regulation des SHBG - Stimulation Hemmung Östrogene Testosteron T3, T4 SHBG Hypothyreose Insulin Insulinresistenz

Ätiologie der Hyperandrogenämie und des PCO-S Adrenal ovarielle Enzymdefekte Insulin-Resistenz Hormonproduzierende Tumoren Ovarielle Rezeptordefecte (LH/FSH) Androgen-Rezeptor: CAG- repeats Schilddrüsenfunktionsstörungen Anormale venöse Drainage des Ovars Umweltfaktoren (3ß-HSD Inhibitoren) Idiopathisch

Erfassung der Insulinresistenz ogTT (Insulin/Glucose) HOMA- Index (Homöostasis Model Assessment) nüInsulin [µIU/ml] x nüBZ [mg/dl] 405 Normal < 2

Korrelation zu den verschiedenen Symptomen des PCOS und des Metabolischen Syndroms I nüchtern G/I basal HOMA AUCi BMI ,511** -,444** ,454** ,402** T ,445** -,269** ,499** ,264** fT ,427** -,273** ,436** ,270** Trigliceride ,448** -,333** ,451** ,441** SHBG -,243* - -,261** - WHR - ,225* - Androgenisierung ,335* - ,307* - Zyklus - - - ,325* RRs ,257* -,257* ,254* - RRd ,271* -,291* ,285* - Harnsäure ,237* -,227* ,276** - HDL -,314** - -,322** -299** LDL ,254* - ,425** - Cholesterin - - ,271** - * auf dem Niveau 0,05 (2-seitig) signifikant, ** auf dem Niveau 0,01 (2-seitig) signifikant

BMI in young women with hyperandrogenemic and hypothalamic ovarian failure n=400 Wildt et al 1987

BMI und Insulinresistance in Hyperandrogenämia n=800

Diagnostik: PCO- Syndrom Klinische Untersuchung und Dokumentation Sonographie der Ovarien Hormonbasisdiagnostik: LH, FSH, Prolaktin, Testosteron, SHBG, FAI, DHEAS, SD- Hormone - basales Insulin + Glucose (HOMA-Index) 4. Funktionsdiagnostik: oGTT, ACTH- Test, Tagesprofil 5. Bei Verdacht: Molekulargenetik, Organvenenkatheter

Androgene und Präcursoren bei prä- und peripubertalen Mädchen mit und ohne späterem PCO 17OHP DHEAS Insulin Lourdes-Ibanz et al, Sir-Petermann et al

PCOS MOTHERS FETUS PLACENTA? NEWBORN POSTNATAL LIFE Source of high androgens and insulin for the fetus FETUS Hyperandrogenic fetal ovary PLACENTA? NEWBORN High prevalence of low-birth weight POSTNATAL LIFE Reproductive function

CONCLUSIONS Diese Daten lassen vermuten, dass Töchter von Müttern mit PCO bereits präpuberal einen excessiven Anstieg von Östradiol nach Stimulation aufweisen . Dieser exzessive E2- Anstieg könnte auf eine enzymatische Veränderung im Ovar oder auf eine erhöhte Follikelanzahl hinweisen

CONCLUSIONS These data show that AMH serum concentrations are increased during early stages of sexual development in daughters of women with PCOS. This phenomena could reflect an increase in folicular mass from birth until puberty. AMH could be used as an early marker of ovarian dysfunction in these girls. The increase of growing folicular mass reflected by elevated levels of AMH could be a common reproductive phenotype between PCOS and birth weight

Zusammenfassung PCOS - Mütter vermitteln ein hyperandrogenämisches und hyperinsulinämisches Milieu an den weiblichen Feten Dieses ungünstige intrauterine Milieu induziert möglicherweise ein “Fetal programming”, welches für das niedrige Geburtsgewicht und spätere Störungen der Ovarialfunktion verantwortlich ist . Insulin Excess und daraus resultierende metabolische Folgen in der Schwangerschaft können zu diesem “Fetal Programming” beitragen

Zusammenfassung I Die Erforschung der endokrinen und metabolischen Einflüsse der PCO-S – Mutter auf den weiblichen und männlichen Feten im Sinne des Fetalen Programming steht erst in den Anfängen. Die vorliegenden Daten sind punktuell zu bestimmten Zeiten der Entwicklung. Auch hier sind Frauenärzte gefordert, die Bedeutung dieser Vorgänge zusammen mit Neonatologen, Pädiatern Genetikern und anderen Disziplinen aufzuklären. Diese Untersuchungen dürfen nicht nur punktuell sein, sondern müssen durch Verlaufsuntersuchungen von der Geburt bis zur Reproduktion ergänzt werden.

Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom Nomenklatur Diagnostik und Pathophysiologie Therapie Prognostische Bedeutung

Behandlung der hyperandrogenämischen Ovarialinsuffizienz ovulatorisch Prednisolon 5 mg 23:00 EE2 35 µg + CPA 2 mg 1 – 3 Monate Metformin Prednisolon 5 mg 23:00 Zykluskontrolle ovulatorisch Anovulatorisch Clomiphen 50-100 mg/d Anovulatorisch Bis zur Schwangerschaft Low dose FSH /HMG Pulsatile FSH / HMG ART

Metformin Prednisolon 5mg EE2 + CPA 2 mg Prednisolon 5 mg 3 Monate Prednisolon 5 mg Ovulatorisch Zykluskontrolle Anovulatorisch Clomiphen 50 - 100 mg Anovulatorisch Prednisolon Low dose FSH- HMG- HCG bis 12. SSW Low dose FSH HMG Pulsatil

Prednisolon 5 mg abends Wildt & Neuwinger 1996

Wildt & Neuwinger1996

Die ovarielle Steroidbiogenese Gonadotrope Achse Die ovarielle Steroidbiogenese CYP 17: rate limiting enzyme – Hemmung durch Metformin

Zusammenfassung II Die primäre Betreuung der Patientin mit PCO-S und Hyperandrogenämie gehört in die Hand der Frauenärzte !!!!!! Die mit dem PCO-S assozierten metabolischen Veränderungen erfordern die Kooperation mit dem internistischen und pädiatrischen Endokrinologen,den Dermatologen,Labormedizinern, Genetikern und vielen anderen mehr...

Therapie des Hirsutismus Hormonelles Kontrazeptivum mit antiandrogenem Gestagen (CPA, Chlormadinonazetat, Drospirenon) + CPA 10 mg oder 50 / 100 mg (Hammerstein Schema) Oder: Fugerel, Spironoloacton, Cimetidin, Ketoconazol Metformin Lokale Therapie: 17alpha E2, Progesteron Epilation Metformin (?)

Korrelation zu den verschiedenen Symptomen des PCOS und des Metabolischen Syndroms I nüchtern G/I basal HOMA AUCi BMI ,511** -,444** ,454** ,402** T ,445** -,269** ,499** ,264** fT ,427** -,273** ,436** ,270** Trigliceride ,448** -,333** ,451** ,441** SHBG -,243* - -,261** - WHR - ,225* - Androgenisierung ,335* - ,307* - Zyklus - - - ,325* RRs ,257* -,257* ,254* - RRd ,271* -,291* ,285* - Harnsäure ,237* -,227* ,276** - HDL -,314** - -,322** -299** LDL ,254* - ,425** - Cholesterin - - ,271** - * auf dem Niveau 0,05 (2-seitig) signifikant, ** auf dem Niveau 0,01 (2-seitig) signifikant

Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom Nomenklatur Diagnostik und Pathophysiologie Therapie Prognostische Bedeutung

Hirsutismus......... 1000 Haare am Bart des Mannes sind 1000 mal 1000 zu wenig 1 Haar am Bart oder Busen der Jungfrau sind 1000 x 1000 Haare zuviel (Kaukasisches Sprichwort)

Insulinresistenz Antikörper gegen Insulinrezeptor (Typ B Syndrom) Abnahme der Anzahl und/oder Affinität der Bindungsdomänen (Typ A Syndrom; Leprechaunismus) Defekte der Autophosphorylierung der ß-Untereinheit des Rezeptors Abnahme der intrazellulären Glukosetransportermoleküle (GLUT 4) Serin-Phosphorylierung des Insulinrezeptors ohne Mutation des Insulinrezepteptor-Gens Genetische Abnormalitäten der Insulin-Rezeptor-Signal-Transduktion jenseits des Rezeptors (A. Dunaif)

Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom Nomenklatur Diagnostik und Pathophysiologie Therapie Prognostische Bedeutung

Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom Therapie a. kein Kinderwunsch b. Kinderwunsch

Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom Therapeutische Optionen bei Kinderwunsch 1. Ovariell-adrenale Suppression + Release (OC, GnRH- analoga) 2. Operativ (Wedge-resection, drilling....) 3. Low- dose Stimulation 4. In- vitro- Fertilisation 5. Metformin

Behandlung der Insulin-Resistenz bei Hyperandrogenämie 1. Gewichtsreduktion 2. Metformin 3. Troglitazon 4. Naltrexon

Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom Nomenklatur Diagnostik und Pathophysiologie Therapie Prognostische Bedeutung

Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom Prognostische Bedeutung PCOS/Hyperandrogenämie werden mit der Entwicklung folgender Erkrankungen in Zusammenhang gebracht: Gestationsdiabetes 2. Typ 2 Diabetes 3. Kardiovaskuläres Risiko 4. Endometrium, Mamma, Ovarial-Ca 5. Hypertonus, Adipositas 6. u.v.a.m..............................

Das Metabolische Syndrom - Diagnose erfordert >= 3 Kriterien - Risikofaktor Kriterium Taillenumfang > 88 cm Triglyceride > 150 mg/dl HDL < 50 mg/dl Blutdruck >130/>85 mmHg Nüchternglucose > 110 mg/dl

Hyperandrogenämie /PCOS : Eine Herausforderung für Gynäkologie, Pädiatrie und Innere Medizin Hyperandrogenämie/PCO ist die häufigste Ursache einer Ovarialinsuffizienz und endokriner Infertilität Es manifestiert sich erstmals in der Pubertät Der Verlauf ist progressiv ohne Spontanremission Frühdiagnostik erfordert das Erkennen klinischer Zeichen, Sonographie und Hormonanalyse Frühzeitige Behandlung ist entscheidend für den weiteren Verlauf der Erkrankung Es ist bislang unklar, ob die metabolischen Abnormalitäten kausal oder assoziiert sind und ob sie prognostische Bedeutung haben Weitere Klärung durch interdisziplinäres Vorgehen ist erforderlich

Metformin in PCO Results are not significantly better than conventional treatment Rationale (sensitization to insulin) in most studies not part of the protocol Mechanism of action different from rationale of studies Better efficacy of therapy with Meformin has so far not been proven

Arrested Foll. Maturation Increased Opiate Activity Stimulation of Insulin Secretion Inhibition of Pulse- generator Downregulation hep. Insulin Rezeptors Increased LH Hyperinsulinemia l Increase LH/FSH Androgen production Aromatase Stimulation ovarian Androgen Production Arrested Foll. Maturation Arrested Foll. Maturation Ovarian Failure

Behandlung der Insulin-Resistenz bei Hyperandrogenämie Gewichtsreduktion Normalisierung der Ovarialfunktion bei ~ 10 % aller Frauen

Die Behandlung der Hyperandrogenämie: Patientinnen ohne Kinderwunsch frauenheilkunde Die Behandlung der Hyperandrogenämie: Patientinnen ohne Kinderwunsch Die Therapie der Wahl der Hyperandrogenämie ist – unabhängig von der Ursache – die ovarielle Suppression mit einem monophasischen Kontrazeptivum mit antiandrogen wirksamem Gestagen Die Behandlung sollte bis zum Auftreten von Kinderwunsch erfolgen Die Effektivität der Behandlung ist hinsichtlich der Verhinderung von Androgenisierungserscheinungen umso besser, je früher sie begonnen wird. Dies gilt mit hoher Wahrscheinlichkeit auch für die Ovarielinsuffizienz und die damit verbundene Sterilität

PCO- Syndrom ? Hirsutismus Akne Seborrhoe Adipositas (?) Oligo-Amenorrhoe Polycystische Ovarien Hypertonus Adipositas Diabetes Mellitus Endometriumkarzinom Insulinresistenz Sterilität Akanthosis nigricans

Behandlung der hyperandrogenämischen Ovarialinsuffizienz ovulatorisch Prednisolon 5 mg 23:00 EE2 35 µg + CPA 2 mg 1 – 3 Monate Metformin Prednisolon 5 mg 23:00 Zykluskontrolle ovulatorisch Anovulatorisch Clomiphen 50-100 mg/d Anovulatorisch Bis zur Schwangerschaft Low dose FSH /HMG Pulsatile FSH / HMG ART