EGFR-Inhibitor-vermittelte Hautreaktionen EGFR= Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor

Anwendungsgebiet (EU) Panitumumab ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC, metastatic colorectal cancer) mit RAS-Wildtyp in der Erstlinientherapie in Kombination mit FOLFOX oder FOLFIRI in der Zweitlinientherapie in Kombination mit FOLFIRI bei Patienten, die in der Erstlinientherapie eine Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie erhalten haben (ausgenommen Irinotecan) als Monotherapie nach Versagen von Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltigen Chemotherapieregimen Die Kombination von Panitumumab mit Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie ist bei Patienten mit RAS-mutiertem mCRC oder bei unbekanntem RAS-mCRC-Status kontraindiziert Die empfohlene Dosis von Panitumumab beträgt 6 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen Vectibix® Fachinformation

Inhalt EGFR Inhibitor-vermittelte Hautreaktionen: Pathogenese Übersicht Management Prophylaktische Behandlung Therapie und Prophylaxe: A German Expert Opinion

Einführung Hautreaktionen sind die häufigsten Nebenwirkungen bei EGFR-basierten Therapien Suboptimales Management dieser Nebenwirkungen kann zu unnötigen Dosisreduktionen oder Behandlungsunterbrechungen führen In einigen Studien konnte ein Zusammenhang der Hautreaktionen mit einem verbesserten Therapieergebnis beobachtet werden Zur Zeit existieren keine evidenzbasierten Leitlinien für das Management der EGFR Inhibitor-vermittelten Hautreaktionen Segaert S & Van Cutsem E. Ann Oncol. 2005;16:1425-33 Giusti RM et al. Clin Cancer Res. 2008;14:1296-302

Explorative Analyse: Gesamtüberleben nach Schwere der Hautreaktionen bei Patienten unter Panitumumab 1.0 0.9 Grad 2-4 0.8 Grad 1 0.7 Hazard Ratio =0.59 (95%KI: 0.42, 0.85) 0.6 Überlebenswahrscheinlichkeit 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 These data should be interpreted with caution since these are nonrandomized comparisons and there could be imbalance in prognostic factors between the patient groups Patients with more severe grades of skin-related adverse events (grade 2-4) had significantly better survival probability than patients with grade 1 skin toxicity Skin rash appears to be a pharmacodynamic marker that has been correlated with inhibition of the EGFr signaling pathway2 Hazard ratio adjusted for ECOG score and geographic region; analysis restricted to patients with at least grade 0 skin toxicity and with progression-free survival of at least 28 days Not shown here is that survival appears similar among patients with grade 2 vs 3 to 4 skin rash; therefore, skin rash above grade 2 appears to have no added survival benefit Patients with a worst grade of 0 were excluded (n=22). Grade 0 is assigned for patients with no rash reported, however, this could be due to lack of assessment for skin rash; therefore, there could be underreporting among these patients ECOG score was inversely associated with worst grade of skin rash, ie, patients with lower severity had higher baseline ECOG scores; the hazard ratio was adjusted for ECOG score to account for this issue Reference Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2007;25(13):1658-1664. Perez-Soler R, Saltz L. Cutaneous adverse effects with HER1/EGFR-targeted agents: Is there a silver lining? J Clin Oncol. 2005;23(22):5235-5246. 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Zeit (Monate) Risikopatienten: Grad 2-4 149 138 118 96 69 47 34 21 8 3 3 2 Grad 1 50 44 30 21 13 7 3 2 1 1 1 Van Cutsem E et al. J Clin Oncol. 2007;25:1658-64 5

Dosismodifikationen von Panitumumab im Falle von Hautreaktionen Auftreten von Haut-symptom(en): ≥Grad 3* Anwendung von Vectibix Ergebnis Dosisanpassung Erstmaliges Auftreten 1 oder 2 Dosen aussetzen verbessert (< Grad 3) Fortsetzen der Infusion mit 100% der Anfangsdosis nicht beendet Absetzen Beim zweiten Auftreten Fortsetzen der Infusion mit 80% der Anfangsdosis Beim dritten Auftreten Fortsetzen der Infusion mit 60% der Anfangsdosis Beim vierten Auftreten ---- * Größer als oder gleich Grad 3 wird als schwer oder lebensbedrohlich definiert Patienten, die schwere Hautreaktionen oder eine Weichteiltoxizität entwickeln oder deren Hautreaktion sich während der Behandlung mit Vectibix verschlechtert, müssen hinsichtlich entzündlicher oder infektiöser Folgeerscheinungen (einschließlich bakterieller Entzündung des Unterhautgewebes und nekrotisierender Fasziitis) überwacht werden; eine adäquate Behandlung ist ggf. unverzüglich einzuleiten. Vectibix® Fachinformation

Pathogenese der EGFR-Inhibitor-vermittelten Hautreaktionen

EGFR-Expression und Funktion in der Haut EGFR wird exprimiert auf: Gesunden epidermalen und follikulären Keratinozyten Talgdrüsen Epithel Schweißdrüsen Epithel Dendritischen Antigen-präsentierenden Zellen Verschiedenen verbindenden Gewebszellen EGFR spielt eine Rolle in der Entwicklung und der Physiologie der Epidermis und der äußeren Schicht der Haarfollikel EGFR is important in the proliferation, differentiation, migration, and survival of normal keratinocytes Stimulation of epidermal growth Inhibition of differentiation Acceleration of wound healing Stimulation of keratinocyte migration Activation of phosphatidylinositol turnover Diacylglycerol formation Kerotinocytes are living epidermal cells that produce keratin in the process of differentiating into the dead and fully kerotinatized cells of the stratum corneum, the outer-most layer of the epidermis. EGFR inhibitors are thought tact on basal keratinocytes leading to the development of some of the cutaneous side effects.3 References: Pérez-Soler R, Delord JP, Halpern A, et al. HER1/EGFR inhibitor-associated rash: future directions for management and investigation outcomes from the HER1/EGFR Inhibitor Rash Management Forum. Oncologist. 2005;10:345-356. Peréz-Soler R, Saltz L. Cutaneous adverse effects with HER1/EGFR-targeted agents: is there a silver lining? J Clin Oncol. 2005;23(22):5235-5246. Lacouture ME. Mechanisms of cutaneous toxicities to EGFR inhibitors. Nat Rev Cancer. 2006;6(10):803-812. Übernommen aus Lacouture ME. Nat Rev Cancer. 2006;6:803-812. Lacouture ME. Nat Rev Cancer. 2006;6:803-12 Pérez-Soler R et al. Oncologist. 2005;10:345-56 Pérez-Soler R et al. Clin Oncol. 2005;23:5235-46 8

Wirkung der EGFR-Inhibition in der Haut EGFR Inhibierung kann führen zu : Wachstumsstillstand und verfrühter Differenzierung bei basalen Keratinozyten Leukozyteninfiltration, Apoptose und Gewebeschäden Abnahme der epidermalen Dicke ...einer Erhöhung von: Apopotose, Entzündung, Atrophie, Teleangiektasien ...einer Verringerung von: Photoprotektion The effects of EGFR inhibition in skin: Before treatment, the basal layer expresses EGFR and proliferation factors such as MAPK (mitogen-activated protein kinase), the proliferation marker Ki67, the cyclin-dependent-kinase inhibitor p27, KRT1 (keratin 1), and STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) During EGFR inhibitor therapy, EGFR is abolished in all epidermal cells and the expression of MAPK is reduced. Inhibition of EGFR in basal keratinocytes leads to growth arrest and premature differentiation, as demonstrated by upregulated p27KIP1, KRT1, and STAT3 in the basal layer Subsequently, the release of inflammatory cell chemoattractants (such as CXCLs and CCLs) recruits leukocytes that release enzymes, causing apoptosis and tissue damage, with consequent apoptotic keratinocytes and ectatic (dilated) vessels A decrease in epidermal thickness is observed, with a thin stratum corneum that lacks its characteristic basket-weave configuration, indicating abnormal differentiation Reference: Lacouture ME. Mechanisms of cutaneous toxicities to EGFR inhibitors. Nat Rev Cancer. 2006;6(10):803-812. Übernommen aus: Lacouture ME. Nat Rev Cancer. 2006;6:803-812. Lacouture ME. Nat Rev Cancer. 2006;6:803-12 9 9

Belege für Mechanismus-basierten Wirkstoffklassen-Effekt Ähnliche dosisabhänigige Nebenwirkungen zeigen sich bei allen EGFR (HER1/ ErbB1) Inhibitoren Antikörper: Cetuximab (ErbB1-spezifisch - Erbitux®) Panitumumab (ErbB1-spezifisch - Vectibix®) Tyrosinkinase Inhibitoren: Gefitinib (ErbB1-spezifisch - Iressa®) Erlotinib (ErbB1-spezifisch - Tarceva®) Lapatinib (dualer ErbB1/ErbB2 Inhibitor - Tykerb®) Vandetanib (dualer ErbB1/ErbB2 + VEGFR Inhibitor - Zactima®) Keine dieser Nebenwirkungen wurde unter Therapie mit dem ErbB2 Inhibitor Trastuzumab (Herceptin®) beobachtet Ähnliche phänotypische Auswirkungen bei EGFR-inhibierten transgenen Mäusen Segaert S & Van Cutsem E. Ann Oncol 2005;16:1425-33 Perez-Soler R et al. J Clin Oncol 2005;23:5235-46 Murillas R et al. EMBO J 1995;14:5216-23

EGFR-Inhibitor-vermittelte Hautreaktionen

EGFR-Inhibitor-vermittelte Reaktionen Hautveränderungen Akneiformer Hautausschlag Xerose, Fissuren, Ekzeme Pruritus Hyperpigmentierung Nekrotisierende Fasziitis Schleimhautveränderungen Schleimhauttrockenheit und Mukositis/Stomatitis Nagel-/Nagelbettveränderungen Nagelbettentzündung Paronychie Weichteiltoxizität Haarveränderungen Trichomegalie Hypertrichose Alopezie Glossary: Erythema redness of skin Pruritus itching Xerosis dry skin Paronychia inflammation of nail bed Trichomegaly growth of eyelashes Hypertrichosis abnormal hair growth References: Peréz-soler R, Saltz L. Cutaneous adverse effects with HER1/EGFR-targeted agents: is there a silver lining? J Clin Oncol. 2005;23(22):5235-5246. Mitchell EP, Perez-Soler R, Van Cutsem E, et al. Clinical presentation and pathophysiology of EGFRI dermatologic toxicities. Oncology (Williston Park). 2007;21(11 suppl 5):4-9. Pérez-Soler R et al. J Clin Oncol. 2005;23:5235-46; Mitchell EP et al. Oncology. 2007;21(11suppl 5):4-9; Segaert S & Van Cutsem E. Ann Oncol. 2005;16:1425-33; Vectibix® Fachinformation

Zeit bis zum Auftreten spezifischer Hautreaktionen Akneiformer Hautausschlag Pruritus Trockene Haut Fissuren Paronychie Rash usually occurs within the first 2 weeks of treatment. Rash resolves following discontinuation – resolution can take up to a month. Kinetics of the rash are related to both agent and dose; however there exists substantial inter-individual variability. Reference: Van Cutsem E. Challenges in the use of epidermal growth factor receptor inhibitors in colorectal cancer. Oncologist. 2006;11:1010-1017. 1 2 3 4 5 6 7 8 Zeit (Wochen) Modifiziert nach Van Cutsem E. Oncologist. 2006;11:1010-7 13 13

NCI-CTCAE Klassifikation (Version 4.0, 2009) Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4 Haut-trockenheit Bedeckt <10% BSA ; kein assoziiertes Erythem oder Pruritus vorhanden Bedeckt 10-30% BSA und assoziiert mit Erythem oder Pruritus; eingeschränkte instrumentelle ADL Bedeckt >30% BSA und assoziiert mit Pruritus; eingeschränkte selbstversorgende ADL --- Paronychie Nagelfalzödem oder Erythem; Risse in der Nagelhaut Lokalisierte Intervention indiziert; orale Intervention indiziert (z.B., antibiotisch, antimykotisch, antiviral; Nagelfalzödem oder Erythem mit Schmerzen; verbunden mit Ausfluss oder Nagelablösung; eingeschränkte instrumentelle ADL Chirurgische Intervention oder IV Antibiotika indiziert; eingeschränkte selbstversorgende ADL Pruritus Leicht oder lokal begrenzt; topische Intervention angezeigt Stark oder ausgedehnt; intermittierend; Hautveränderungen durch Kratzen (z.B. Ödem, Papelbildung, Hautabschälung, Lichenifikation, nässend/verkrustend); orale Intervention indiziert; eingeschränkte instrumentelle ADL Stark oder ausgedehnt; konstant; eingeschränkte selbstversorgende ADL oder Schlafstörungen; orale Corticosteroide oder immunosuppressive Therapie indiziert Akneiformer Ausschlag Papeln und/oder Pusteln bedecken <10% BSA, mit oder ohne Pruritus und gespannter Haut Papeln und/oder Pusteln bedecken 10-30% BSA, mit oder ohne Pruritus oder gespannter Haut; psychosoziale Auswirkungen; eingeschränkte instrumentelle ADL Papeln und/oder Pusteln bedecken >30% BSA, mit oder ohne Pruritus und gespannter Haut; eingeschränkte selbstversorgende ADL; assoziiert mit lokalen Superinfektionen; lokale Antibotika indiziert Papeln und/oder Pusteln bedecken beliebig % BSA, mit oder ohne Pruritus und gespannter Haut assoziiert mit schwerer Superinfektion; IV Antibiotica indiziert; lebensbedrohliche Konsequenzen ADL: Activities of daily life (Aktivitäten des täglichen Lebens) BSA: Body surface area (Körperoberfläche) NCI-CTCAE V.4.0. Available at: http://ctep.cancer.gov

Management der EGFR-Inhibitor-vermittelten Hautreaktionen Die hier beschriebenen Behandlungsempfehlungen basieren auf einer Literaturübersicht oder aus persönlichen Erfahrungen sowie Einzel- oder Kleingruppen-Fallberichten; es existieren nur wenige evidenzbasierte Empfehlungen aus kontrollierten Studien

Akneiformer Hautausschlag Tritt bei ca. 90% der Patienten auf Entsteht gewöhnlich während der ersten 2-4 Therapiewochen Eruptionen sind follikulär, papulopustulös und auf seborrhoische Hautareale beschränkt Häufig im Gesicht und oberen Brustkorb lokalisiert Kann sich bei Fortsetzen der Therapie spontan verbessern oder ausheilen Heilt nach Behandlungsabbruch für gewöhnlich innerhalb weniger Wochen aus Segaert S & Van Cutsem E. Ann Oncol 2005;16:1425-33

Akneiformer Hautausschlag Grad 3 akneiformer Hautausschlag (Panitumumab) Verwendung mit Einverständnis von S. Segaert, Leuven, Belgium

Akneiformer Hautausschlag: Behandlung Behandlung sollte schellst möglich begonnen werden Antibiotische Creme (Metronidazol) kann bereits bei milden Reaktionen eingesetzt werden Bei moderat bis schweren Reaktionen können orale Tetracycline aufgrund ihrer entzündungshemmenden Eigenschaften eingesetzt werden Saline Kompressen (15 Minuten, 2 bis 3 mal/Tag) können äußerst hilfreich für eine rasche Besserung der Entzündung sein Juckreiz kann symptomatisch mit Mentholcreme oder einem oralen Antihistaminikum behandelt werden Wenn eine S. aureus Superinfektion belegt ist, sollte eine unverzügliche Behandlung mit Cefuroxim axetil oder Flucloxacillin erfolgen Segaert S & Van Cutsem E. Oncology. 2007;21(11suppl5):22-6

Management des EGFR-Inhibitor-vermittelten akneiformen Hautausschlag Mild Moderate Schwer Schweregrad Orale Tetracycline können wegen ihrer entzündungshemmenden Effekte angewandt werden Milder lokaler Juckreiz kann durch eine Menthol-haltige Creme abgemildert werden Orale Antihistaminika können moderaten/schweren Juckreiz lindern Orale Antibiotika - Tetracycline (basierend auf klinischer Indikation für insuffizientes Ansprechen auf topisches Metronidazol oder ausgedehnte Erkrankung) Produkte z.B.: Minocyclin 100 mg einmal täglich Doxycycline 100 mg einmal tägl. Lymecycline 300 mg einmal tägl. In einigen Fällen mag es hilfreich sein, Papeln oder Pusteln mit einem topischen Antibiotikum zu behandeln, um die Schwere der Hautläsionen zu mildern Topisches Antibiotikum wie Metronidazol – zweimal täglich oder nach Bedarf Produkte, z.B.: 2.0% Metronidazol in Cetomacrogol Creme 0.75% Rozex® Creme Wenn Haustausschlag nicht auf orale Antibiose reagiert, kann die Tetracyclindosis verdoppelt werden und die EGFR Inhibitor-Behandlung sollte möglicherweise vorübergehend ausgesetzt werden Bei Hautausschlag sollte nach S. aureus Superinfektion untersucht werden; falls positiv, unverzügliche antibiotische Behandlung Produkte, z.B.: Cefuroxim axetil Flucloxacillin Intervention Segaert S & Van Cutsem E. Oncology. 2007;21(11suppl5):22-6 19 19

Xerose, Ekzem, Fissuren Treten gewöhnlich 1 bis 2 Monate nach Therapiebeginn auf Xerose und Ekzem betreffen die Extremitäten und Areale, an denen auch der akneiforme Hautausschlag auftritt Fissuren enstehen durch Trockenheit der Haut in Bereichen, an denen die Epidermis äußerst dick ist und daher einreisst References: Mitchell EP, Perez-Soler R, Van Cutsem E, et al. Clinical presentation and pathophysiology of EGFRI dermatologic toxicities. Oncology (Williston Park). 2007;21(11 suppl 5):4-9. Van Cutsem E. Challenges in the use of epidermal growth factor receptor inhibitors in colorectal cancer. Oncologist. 2006;11:1010-1017. Verwendung mit Einverständnis von Mitchell EP, et al. Oncology. 2007;21(suppl 5):4-9. Prävention: - lauwarmes Wasser, Bade-/Dusch-Öl zur Körperhygiene; aufweichendes Mittel Behandlung: - Xerose: aufweichendes Mittel - Ekzem: schwache topische Steroide - Fissuren: Salicylsäure, 50% Propylenglycol Segaert S & Van Cutsem E. Oncology. 2007;21(11suppl5):22-6

Nagelveränderungen Paronychie tritt bei 12% bis 40% der Patienten auf Entwickelt sich 4 bis 8 Wochen nach Therapiebeginn Grad 1 Grad 2 Grad 3 Reference: Mitchell EP, Perez-Soler R, Van Cutsem E, et al. Clinical presentation and pathophysiology of EGFRI dermatologic toxicities. Oncology (Williston Park). 2007;21(11 suppl 5):4-9. Verwendung mit Einverständnis von Mitchell EP, et al. Oncology. 2007;21(suppl 5):4-9. Nägel zu Therapiebeginn gründlich untersuchen (Hände und Füße) Rechtzeitig tägliche topische Behandlung mit antiseptischen Seifen oder Cremes

Nagelveränderungen: Behandlung Trockenpaste aus Antiseptikum (z.B. Chlorhexidin), Antimykotikum (z.B. Nystatin) und/oder topischem Corticosteroid Silbernitrat für Pyogenes Granulom Orale Tetracycline können die Schwere der Paronychie mildern NSAID* können symptomatisch eingesetzt werden Anti S. aureus Antibiotica (z.B. Flucloxacillin oder Cefuroxim axetil) im Falle einer Superinfektion References: Lacouture ME, Cotliar J, Mitchell EP. Clinical management of EGFRI dermatologic toxicities: US perspective. Oncology. 2007;21(11,suppl 5):17-21. Segaert S, Van Cutsem E. Clinical management of EGFRI dermatologic toxicities: the European perspective. Oncology. 2007;21(11, suppl 5):22-26. *NSAID: non steroidal anti inflammatory drugs = nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) Lacouture ME et al. Oncology. 2007;21(11suppl5):17-21 Segaert S & Van Cutsem E. Oncology. 2007;21(11suppl5):22-6

Haarveränderungen Trichomegalie: Gesteigertes Wimpernwachstum Kürzen Hypertrichose: Gesteigertes Haarwachstum im Gesicht Eflornithin Creme Laser-Epilation Reference: Mitchell EP, Perez-Soler R, Van Cutsem E, et al. Clinical presentation and pathophysiology of EGFRI dermatologic toxicities. Oncology (Williston Park). 2007;21(11 suppl 5):4-9. Verwendung mit Einverständnis von Roe E et al. J Am Acad Dermatol. 2006;55:429-37 Verwendung mit Einverständnis von Mitchell EP et al. Oncology. 2007;21(11suppl 5):4-9

EGFR-Inhibitor-vermittelte Hautreaktionen: Präventive Maßnahmen - Tipps für den Patienten Lauwarmes Wasser, Bade-/Dusch-Öl zur Körperhygiene Milde Seifen und Shampoos für den täglichen Gebrauch Makeup darf benutzt werden außer in floriden Phasen Feuchtigkeitscremes für Hände, Füße und Extremitäten Exzessive Sonnenexposition sollte vermieden werden; ein Sonnenschutz LSF ≥20 sowie eine Kopfbedeckung werden empfohlen Vermeidung rezeptfreier Akne-Präparate (zu hautreizend) Avoid acne medications Over-the-counter acne medications (eg, benzoyl peroxide) are not advised. This rash is not acne vulgaris-these treatments could make it worse. Makeup May cover rash with hypoallergenic makeup. Remove makeup with a hypoallergenic, moisturizing liquid cleanser, such as Ivory Skin Cleansing Liqui-Gel®, Dove®, etc. Moisturizer Use creams or emollients to prevent or alleviate skin dryness. Moisturizers should be perfume-, alcohol-, and dye-free. Examples: Vaseline Intensive Care Advanced Healing Lotion®, Lubriderm®, etc. To prevent paronychia Advise patients to keep hands dry and out of water as much as possible. Avoid friction and pressure on the nail fold. Patients should not pick or manipulate the nail. Encourage emolliation with topical petrolatum (eg, Vaseline®, etc.) around nails References: Lacouture ME, West DP, Tigue CC, et al. Cutaneous toxicities of targeted cancer therapies. Commun Oncol. 2008;5(7):413-414. Pérez-Soler R, Delord JP, Halpern A, et al. HER1/EGFR inhibitor-associated rash: future directions for management and investigation outcomes from the HER1/EGFR Inhibitor Rash Management Forum. Oncologist. 2005;10:345-356. Lacouture ME. Insights into the pathophysiology and management of dermatologic toxicities to EGFR-targeted therapies in colorectal cancer. Cancer Nurs. 2007;30(4 suppl 1):S17-S26. Lacouture ME et al. Commun Oncol. 2008;5:413-14 Pérez-Soler R et al. Oncologist. 2005;10:345-56 Lacouture ME. Cancer Nurs. 2007;30(suppl1):S17-S26 Segaert S & Van Cutsem E. Oncology. 2007;21(11suppl5):22-6

Prophylaktische Behandlung der EGFR-Inhibitor-vermittelten Hautreaktionen

Prophylaktische Hautbehandlung Reaktive Hautbehandlung STEPP: Panitumumab + FOLFIRI oder Irinotecan in der Zweitlinientherapie des mCRC (Phase 2) Primäres Studienziel : Unterschied der Inzidenzraten von ≥ Grad 2 Hauttoxizitäten Sekundäre Studienziele: Sicherheit und Wirksamkeit 6 Wochen R A N D O M I S E U G Prophylaktische Hautbehandlung n = 48 vorbehandelte mCRC Patienten n=95 Tumoransprechen Q8W or Q9W Reaktive Hautbehandlung Regime zur prophylaktischen Hautbehandlung Frequenz Feuchtigkeitscreme täglich Topisches Steroid (1% hydrocortisone) Doxycycline (100 mg) 2 x täglich Sonnenschutz (SPF ≥15) Vor Licht- Exposition n = 47 The phase 2 open-label STEPP trial was designed to evaluate the difference in incidence rates of ≥ grade 2 skin toxicities among metastatic colorectal cancer patients treated with panitumumab Q2W plus FOLFIRI (6 mg/kg) or panitumumab Q3W plus irinotecan (9 mg/kg). The primary objective evaluates the incidence of ≥grade 2 skin toxicity of interest between patients in the prophylactic and reactive skin treatment arms during the 6-week skin treatment period. Secondary objectives include safety and efficacy by skin treatment and KRAS status. Prophylactic skin treatment regimen was administered during weeks 1 to 6 (beginning on day -1): Skin moisturizer – apply to face, hands, feet, neck, back, and chest daily in the morning upon rising Sunscreen [(PABA free, Sun Protection Factor (SPF) ≥15, UVA/UVB protection)] – apply to exposed skin areas before going outdoors Topical steroid (1% hydrocortisone cream) – apply to face, hands, feet, neck, back, and chest at bedtime Doxycycline 100 mg BID Reactive skin treatment was administered anytime during weeks 1-6 based on investigator assessment of skin toxicity. From week 7 and thereafter, investigators had the option to continue patients on the assigned skin treatment regimen. Eligibility included measurable disease per modified RECIST criteria, unresectable disease at time of randomisation, failure of first-line treatment containing fluoropyrimidine and oxaliplatin-based chemotherapy with or without bevacizumab, and no prior treatment with irinotecan. References Lacouture M et al. ASCO GI 2009, Abstract #291 Mitchell EP, LaCouture M, Shearer H, Iannotti N, Piperdi B, Pillai MV, et al. Updated results of STEPP, a phase 2, open-label study of prophylactic versus reactive skin toxicity treatment in metastatic colorectal cencer (mCRC) patients receiveing panitumumab + FOLFIRI or irinotecan-only chemotherapy as second-line treatment. J Clin Oncol. 2008;26:Abstract O-021. ClinicalTrials.gov identifier: NCT00332163. www.amgentrials.com; protocol ID: 20050184. Wöchentliche Kontrolle der Haut in Woche 1-7 1:1 Stratifikation mittels CT (im Ermessen des Forschers) Mitchell E et al. J Clin Oncol 28:1351-1357

Inzidenz von Hautreaktionen (≥ Grad 2) im prophylaktischen vs reaktiven Behandlungsarm Prophylaktische Hautbehandlung n = 48 Reaktive Hautbehandlung n = 47 Patienten mit Grad 2 oder schwererer Hauttoxizität1 – n (%) 14 (29) 29 (62) Odds Ratio (95% KI) 0.3 (0.1, 0.6) Grad 2 – n (%) 11 (23) 19 (40) Grad 3 – n (%) 3 (6) 10 (21) 1 Spezielle Hautreaktionen laut Protokoll Die Inzidenz von spezifischen ≥ Grad 2 Hautreaktionen während der 6-wöchigen Hautbehandlung konnte im prophylaktischen Arm im Vergleich zum reaktiven Arm um mehr als 50% reduziert werden Mitchell E et al. J Clin Oncol 28:1351-1357

Kaplan-Meier Kurve der Zeit bis zum ersten Auftreten von ≥ Grad 2 Hautreaktionen Ereignisse Median (95% KI) n (%) Wochen Prophylaktisch 14 (29) NR Reaktiv 29 (62) 2.1 (2.1, 6.3) Time to event 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 2 4 6 8 Wochen Prophylaktisch n 48 44 36 27 Reaktiv n 47 36 18 16 Mitchell E et al. J Clin Oncol 28:1351-1357

EGFR-Inhibitor-vermittelte Hautreaktionen: Zusammenfassung Wirkstoffklassen-Effekt von EGFR-Inhibitoren Akneiformer Hautausschlag ist die häufigste Reaktion Korrelation der Hautausschlagsinzidenz/-schwere und des Therapieergebnisses wurde beobachtet Andere häufige Nebenwirkungen sind Xerose, Ekzeme, Fissuren, Pruritus, Weichteiltoxizität und Veränderungen der Haare, der Nägel und der Schleimhäute EGFR-Inhibitor-vermittelte Hautreaktionen sind in den meisten Fällen erfolgreich behandelbar Verfügbare Leitlinien basieren eher auf Expertenmeinungen und klinischer Erfahrung als auf klinischer Evidenz Die Rolle der prophylaktischen Hautbehandlung ist weiter zu untersuchen

Therapie und Prophylaxe EGFR-Inhibitor-induzierter Hautreaktionen Therapie und Prophylaxe EGFR-Inhibitor induzierter Hautreaktionen: A german expert opinion Interdisciplinary management of EGFR-inhibitor-induced skin reactions: a German expert opinion K. Potthoff, R. Hofheinz, JC Hassel, M. Volkenandt, F. Lordick, JT Hartmann, M. Karthaus, H. Riess, HP Lipp, A. Hauschild, T. Trarbach, A. Wollenberg Therapie und Prophylaxe EGFR-Inhibitor-induzierter Hautreaktionen K. Potthoff, JC Hassel, A. Wollenberg und R. Hofheinz Potthoff K et al. Annals of Oncology 22: 524–535, 2011 Arzneimitteltherapie 2010;28:191-8 Potthoff K et al. Arzneimitteltherapie 2010;28:191-8 Potthoff K et al. Annals of Oncology 2011; 22: 524–535

Therapie und Prophylaxe von Hautreaktionen Hautreaktionen sind reversibel und meist in jedem Stadium behandelbar Besserung durch Behandlung schon nach 3-5 Tagen, nach 1 Woche klinisch relevanter Benefit Komplette Abheilung nach Absetzen der Therapie i.d.R. nach 4 Wochen Beeinflussbar durch präventive Maßnahmen Adäquates Hautmanagement unterstützt den Therapieerfolg und kann die Lebensqualität verbessern Therapieempfehlungen basieren auf Expertenmeinungen und klinischer Erfahrung, nicht auf kontrollierten, randomisierten klinischen Prüfungen Potthoff K et al. Arzneimitteltherapie 2010;28:191-8

Typischer Zeitverlauf der EGFR-Inhibitor- induzierten Hautreaktionen Art der EGFR-Inhibitor induzierten Hautreaktionen variiert in Abhängigkeit von der Therapiedauer Hautreaktionen in früher Phase und später Phase unterscheidbar Wochen Monate Zeit Symptomintensität Paronychie Akneiformer Hautausschlag Hauttrockenheit/Juckreiz Hautreaktionen treten in der Regel in den ersten 2-4 Therapiewochen auf: akneiforme Exanthem bevorzugt lokalisiert in den seborrhoischen Arealen (Gesicht und obere Thoraxapertur) In der späten Phase entwickelt sich zunehmend Hauttrockenheit (Xerosis cutis), welche vorallem die Extremitäten und Körperstamm befällt. Zudem treten Fissuren an Fingerkuppen, Fersen sowie Finger- und Zehengelenke Modifiziert nach Potthoff K et al. Annals of Oncology 2011; 22: 524–535

Frühe Phase: Allgemeine Empfehlungen Ab Beginn der EGFR-Inhibitor Therapie empfohlen Prävention: Basispflege und ausreichend Sonnenschutz Waschen mit lauwarmem Wasser Verwendung von pH5-neutralen Bade-/Duschölen oder Syndets, z.B. Dermowas Seife® Regelmäßige und konsequente Hautpflege (morgens und abends, insbesondere nach dem Waschen/Duschen Frühe Phase: Gesicht: Tagescreme (parfümfrei, schnell einziehend, nicht fettend), z.B. Hydroderm® Gesichtsfluid Körper: z.B. Bepanthol® Körperlotion Späte Phase: Gesicht: Tagescreme rückfettend, bei ausgeprägter Trockenheit ggf. Bepanthen® Wund- und Heilsalbe Körper: Körperlotion rückfettend mit 5-10% Urea, z.B. Excipal U Lipolotio®, pH5- Eucerin Lotion®, Allergika Lipolotio® Konsequenter Lichtschutz: Tagescreme mit LSF ≥ 30, UVA/UVB-Schutz (z.B. Daylong®), entsprechende Kleidung, ggf. Sonnenhut Was wird empfohlen? Was sollte gemieden werden ? Heißes Föhnen der Haare Starkes Rubbeln mit dem Handtuch Direkte Sonneneinstrahlung, Hitze und Feuchtigkeit Manipulationen (Steigerng der Infektgefahr, Narbenbildung) Rasieren (Mikrotraumatisierung) Okklusionseffekte Zu enges Schuhwerk Modifiziert nach Potthoff K et al. Arzneimitteltherapie 2010;28:191-8

Stufenschema* zur Behandlung des akneiformen Exanthems Phasen – und gradspezifische symptomatische Therapie Bei Impetiginisation gezielte Antibiotikatherapie nach Antibiogramm Grad 4 Schwer Tripel-Therapie mit Isotretinoin* (z.B. Aknefug® Iso) plus Nadifloxacin-Creme plus Prednicarbat-Creme oder systemische Glucocorticoide oder Antibiotika nach Antibiogramm Grad 3 Zusätzlich orale systemische Antibiotikatherapie: Tetracyclin per os, z.B. Doxycyclin 100 mg 1-0-1 oder Minocyclin 50 mg 1-0-1 (z.B. Minakne®), oder Nadifloxacin-Creme plus Prednicarbat-Creme (z.B. Dermatop®) Moderat Grad 2 Topische Behandlung: Antibiotika-haltige Creme 2 x täglich, z.B. Metronidazol (z.B. Metrocreme®) oder Nadifloxacin (Nadixa®) morgens und abends, oder Erythromycin topisch (z.B Aknemycin®, Aknefug® EL) morgens und abends Grad 1 Mild Basispflege (hydratisierend, schnell einziehend, nicht fettend) * CAVE: Isotretinoin darf aufgrund der Gefahr eines gefährlichen Anstiegs des Hirndrucks nicht mit oralen Tetracyclinen kombiniert werden! * Therapieempfehlung basierend auf Expertenmeinungen und klinischer Erfahrung, nicht auf kontrollierten, randomisierten klinischen Prüfungen Modifiziert nach Potthoff K et al. Arzneimitteltherapie 2010;28:191-8

Therapieempfehlung* bei Pruritus Frühzeitige und konsequente Behandlung kann Juckreiz deutlich lindern und damit die Lebensqualität verbessern Zusätzlich topische Glucocorticoide, z.B. Prednicarbat-Creme 0,25% (z.B. Dermatop®) Grad 3 Schwer Orale Antihistaminika (Auswahl siehe Grad 1), ggf. zusätzlich topische Glucocorticoide, z.B. Prednicarbat-Salbe 0,25% (z.B. Dermatop®) Moderat Grad 2 Ggf. zusätzliche orale Antihistaminika, z.B. Diphenhydramin, Dimetinden, Cetrizin, Levocetrizin, Desloratadin, Fexofenadin, Clemastin Grad 1 Mild Basispflege (Polidocanol-haltige Creme und Lotion, z.B. Optiderm® Lotion) * Therapieempfehlung basierend auf Expertenmeinungen und klinischer Erfahrung, nicht auf kontrollierten, randomisierten klinischen Prüfungen Modifiziert nach Potthoff K et al. Arzneimitteltherapie 2010;28:191-8

Späte Phase: Basispflege zur Prävention der Xerosis cutis und ihrer Folgeerscheinungen Die für Spätphase charakteristischen Hautreaktionen bedürfen anderer Basispflege als die der Frühphase Prävention von Xerose, Exzem und Fissuren Lauwarmes Wasser Körperhygiene mit Bade-/Duschöl, z.B. Eucerin® pH5 Duschöl, Balmandon® Ölbad Feuchtigkeitsspendende, rückfettende Hautpflege Urea 5-10%), z.B. Optiderm® Creme, Bepanthol® Körperlotion, Allergika Lipolotio® Urea 5%, Excipal U Lipolotio® Prävention von Mukositis/Stomatitis: Mundhygiene: Zähneputzen mit weicher Zahnbürste, Mundspülung 3-mal täglich, z.B. mit Glandomed® Mundspüllösung Vermeidung schlecht sitzender Zahnprothesen Prävention von Paronchychien: Nägel zu Therapiebeginn gründlich untersuchen (Hände, Füße) Weite Schuhe, Druck vermeiden! Auf Hygiene achten, z.B. täglich desinfizierende Maßnahmen, z.B. mit Dermowas® Seife, antiseptischen Bädern (Betaisadona® /Octenisept® Lösung) Modifiziert nach Potthoff K et al. Arzneimitteltherapie 2010;28:191-8

Therapieempfehlung* für Hautreaktionen der späten Phase Xerose und Ekzem (1) Grad 1 (mild) Hautreaktion Xerosis cutis Grad 2 (moderat) Grad 3 (schwer) Gesicht: rückfettende feuchtigkeitsspendende Tagespflege Körper: Feuchtigkeitslotion mit 5-10% Urea, z.B. Eucerin® 10% Urea, Allergika Lipolotio® Urea 5%, Excipal U Lipolotio Bei xerotischer –entzündlichen Veränderungen ggf. zusätzlich topische Glucocorticoide, z.B. Prednicarbat-Salbe 0,25% Bei xerotischer Dermatitis zusätzlich topische Glucocorticoide mit höherem Wirkungspotenzial, z.B. Mometason-Furoat (z.B. Ecural Salbe® bzw. Fettcreme Empfohlene Therapie Trockenheit der Mundschleimhaut Antiphlogistika, z.B. Kamille, Salbeitee Mundspülung mit Glandomed® Spüllösung Lokalanäthetsika: z.B. Lidocain (z.B. Xylocain® Gel 2 , Dynexan® Mundgel bzw. Salbe® ), Benzocain (z.B. Anaesthesin Lutschtabletten Bei Soor ggf. zusätzlich Antimykotika: z.B. Ampho Moronal® 3-mal täglichoder Fluconazol per os Bei Schmerzen ggf. systemische Analgetika: z.B. transdermales Fentanyl-Pflaster (z.B. Durogesic® Pflaster, Beginn mit Wirkstärke 12 µg/h) Ekzem Topische Glucocorticoide, z.B. Prednicarbat-Salbe 0,25% Die für Spätphase charakteristischen Hautreaktionen bedürfen anderer Basispflege als die der Frühphase * Therapieempfehlung basierend auf Expertenmeinungen und klinischer Erfahrung, nicht auf kontrollierten, randomisierten klinischen Prüfungen Modifiziert nach Potthoff K et al. Arzneimitteltherapie 2010;28:191-8

Therapieempfehlung* für Hautreaktionen der späten Phase: Fissuren und Paronchien (2) Empfohlene Therapie Grad 1 (mild) Fissuren Grad 2 (moderat) Grad 3 (schwer) Antiseptische Bäder, z.B. mit Kaliumpermanganat (Verdünnung 1:100000), Octenisept-Lösung Feuchtes Okklusivmilieu, z.B. Hydrokolloid-Verbände zur Nacht (z.B. mit Varihesive® extradünn), Baumwollhandschuhe Touchieren mit Silbernitratlösung Noch experimentell; Cyanoacrylatkleber (z.B. Dermabond®, Truglue®) Ggf. zusätzlich orale Antibiotikatherapie, z.B. Doxycyclin 100 mg 1-0-1 Zusätzlich orale Antibiotikatherapie, z.B. Doxycyclin 100 mg 1-0-1 Grad 1 (mild) Paronychien Grad 2 (moderat) Grad 3 (schwer) Antiseptische Lokaltherapie (z.B. Octenisept®, Kaliumpermanganat, Braunovidon®) Bei n.a. mykotische Superinfektion: z.B. Batrafen® -Creme oder –Lösung Bei v.a. gramnegative Erreger: topische Aminoglykosid-Antibiotika Ggf. orale Tetracycline (können die Schwere der Paronychie durch immunmodulierende und antientzündliche Effekte mildern) Bei starken Schmerzen: ggf. symptomatisch nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B. Ibuprofen, Diclofenac) ggf. Ruhigstellung durch vorsichtiges „Tapen“ Orale Antibiotikatherapie nach Antibiogramm, kalkuliert orale Cephalosporine oder orale Chinolone Schienung des Nagels in Röhrchentechnik Ultima ratio: chirurgische Nagelextraktion in Leitungsanästhesie Grad 4 (lebens-bedrohlich) i.v. Antibiotika nach Antibiogramm, individuelle Therapie Die für Spätphase charakteristischen Hautreaktionen bedürfen anderer Basispflege als die der Frühphase * Therapieempfehlung basierend auf Expertenmeinungen und klinischer Erfahrung, nicht auf kontrollierten, randomisierten klinischen Prüfungen Modifiziert nach Potthoff K et al. Arzneimitteltherapie 2010;28:191-8

Zusammenfassung EGFR-Inhibitor-induzierte Hautreaktionen Wirkstoffklassen-Effekt von EGFR-Inhibitoren Häufigste Nebenwirkung: Akneiformes Exanthem (ca. 90 %) z.T. Korrelation von schweren Hautreaktionen mit besserem Therapieergebnis1 Hautreaktionen sind reversibel und meist in jedem Stadium behandelbar Hautreaktionen bilden sich i.d.R. nach Absetzen der Therapie vollständig zurück Adäquates Hautmanagement unterstützt den Therapieerfolg und kann die Lebensqualität verbessern 1 Price T et al. J Clin Oncol 2010;28(suppl.15) abstract 3529 Douillard JY et al. J Clin Oncol 2010;28(suppl.15) abstract 3528

Zusammenfassung (Fortsetzung) Folgerungen für die Praxis Frühzeitige Invervention unbeding indiziert Prophylaxe Sonnenschutz; Basispflege mit pH-neutraler Feuchtigkeitslotion Symptomatische Therapie: phasen – und schweregradspezifisch Basispflege, v.a. gute Hygiene & Feuchtigkeitslotion Phasenspezifische Therapie: Frühe Phase: Feuchtigkeitslotion (v.a. hydratisierend) Späte Phase: Rückfettende Feuchtigkeitslotion 5-10 % Urea, ggf. Fettsalbe Antihistaminika (lokal, oral) Spezifische Therapie der akneiformen Hautreaktion Topische Antibiotika frühzeitig, d.h. möglichst ab Grad 1. Systemische Antibiotika per oral spätestens ab Grad 2 ! Potthoff K et al. Arzneimitteltherapie 2010;28:191-8

Fachinformationen Die aktuellen Fachinformationen zu unseren Produkten erhalten Sie zum Download auf amgen.de im Bereich Medizinische Fachkreise unter http://www.amgen.de/Medizinische-Fachkreise/Fachinformationen/index.html Der Fachkreisbereich ist aus rechtlichen Gründen (HWG) zugangsgeschützt. Wir bitten Sie, sich zunächst mit Ihren Zugangsdaten über DocCheck® einzuloggen. Falls Sie noch kein Passwort bei DocCheck® haben, so bitten wir Sie, sich hier zu registrieren. PMO-DEU-AMG-1125-2010