4. Deutscher Sjögren- Tag Sjögren- Syndrom- Schwerpunktheft der „Aktuellen Rheumatologie“ Versuch der Führung durch eine medizinische Fachzeitschrift. W.Miehle 5. März 2005 B A D I L N G 4. Deutscher Sjögren- Tag Rehabilitationsklinik Wendelstein der BfA, Rheumazentrum

Entstehung und Entwicklung des Sjögren Syndroms (Arbeiten von Vitali und Bredberg:Seiten 15-26) Schwerpunkt: Seite 20 Exokrine2 Drüsen erkranken auto- immun1 durch lokale Ansammlungen von Lymphozyten3, die Drüsengewebe funktionsunfähig machen Frauen/Männer : 9 zu 1 Erbanlagen (HLA- Gene) wie HLA - Genotypen4 könnten Kaukasier5 für das SS „empfänglich“ machen Virusinfekte könnten das SS aus- lösen Immunreaktion gegen körpereigene Eiweiße1 Nach „außen“ absondernd2 Zellen mit rundem Kern und schmalem Saum3 Hormone (Androgene, Östrogene) Gesamtes von beiden Eltern stam- mendes Erbgut4 bei Menschen,die europäischer5 Abstammung sind. Z.B. Entero- oder Retroviren

Entstehung und Entwicklung des Sjögren Syndroms Fortsetzung Autoimmun zugrunde gehende Drüsenzellen setzen Autoantigene6 frei, die für die Krankheitsentwick- lung wichtig sein könnten. Zwischen den dominierenden T7- Lymphozten, die Zytokine8 frei- setzen finden sich auch überstim- mulierte B-Lymphozyten9 Die Kombination der Fehlfunktion des noch nicht betroffenen Drüsen- gewebes + die Störung erkrankter Drüsenanteile führt zur Trockenheit Drüsenzellen oder –zellteile,die vom körpereigenen Immunsystem nicht als körpereigen anerkannt werden6 So können SSA und SSB- Anti- körper entstehen. von der Thymusdrüse(„Bries“) aus- gehend7 setzen Botenstoffe8 frei B-Lymphozyten können „Gedächt- niszellen“ werden9 Erkranktes und/oder falsch funktionierendes Drüsengewebe münden in Trockenheit.

Virusinfekte (z.B. Coxsackie)? Hormone (z.B.Androgene)? Entstehung und Entwicklung des SS: Was weiss, was vermutet man Zusammenfassung ? ? Voraussetzung Erbanlagen ? ? Autoimmune Reaktion Virusinfekte (z.B. Coxsackie)? Hormone (z.B.Androgene)? Auslösung ? Entwicklung Autoantigene T-Lymphozyten B-Lymphozyten Zytokine Erkranktes und fehl- funktionierendes Drüsengewebe Resultat Trockenheit

3Bei ca. 80 Millionen Deutschen und Epidemiologie1 und Prognose des Sjögren- Syndroms (Arbeit von Manthorpe/Manthorpe:Seite 27-31) Epidemiologie1 Epidemiologie1 Prävalenz2 liegt zwischen 0.33 %(China) und 4.5% (Griechenland) Häufigkeit in Deutschland3 ? Probleme diese Häufigkeit zu erfassen ? -Art der Erfassung4 ? - Rauchen5 ? - Medikamente6? Deshalb(4,5,6) +Eigenheiten des SS die große Spannweite 1Lehre von der Verbreitung einer Krankheit 2 Häufigkeit einer Krankheit bei Menschen in einem Jahr 3Bei ca. 80 Millionen Deutschen und einer Prävalenz von ca.0.4%- 1.0%: ca. 500000- 600000 4 Telephonbuch, e- mail, Krankenhaus, Allgemeinbevölkerung 5 Rauchen reduziert den SS-A und SS-B Nachweis(Vorsicht: grenzwertige Befunde) Rauchen verfälscht die Lippenbiopsie 6 Viele Medikamente“produzieren“ Trockenheit

SS-A, SS-B sind Antikörper Parotis = Ohrspeicheldrüse 5C3 und C4 sind Stoffe die bei einer aktiven Autoimmuner- erkrankung verbraucht werden ( = erniedrigt sind). RF =Rheumafaktor SS-A, SS-B sind Antikörper Immunglobuline Parotis = Ohrspeicheldrüse Epidemiologie1 und Prognose des Sjögren- Syndroms (Arbeit von Manthorpe/Manthorpe:Seite 27-31) Prognose(Schwerpunkt: Seiten 29, 31) In einer griechischen Studie wurden 723, - in einer schwedischen Studie wurden 484, - insgesamt also 1207 Patienten mit primärem SS untersucht. 1Fragestellung 1 : erhöht das SS das Risiko an einer Herz/ Kreislauf, oder anderen Erkrankung zu sterben ? 2Fragestellung 2: Ist das Risiko ein Lymphom3 zu entwickeln erhöht? 4Gibt es zur Früherkennung dafür Zeichen? 1: Antwort- nein! 2 : Antwort- ja – in Unter- gruppen des SS 3) Lymphdrüsenmalignom 4) : Antwort- ja – C3, C4, RF-, Antikörper- und Immun- Globulinabfall, akute Parotisdrüsenschwellung5

Verdacht auf Sjögren Syndrom (Arbeit von Manthorpe: S. 32- 37) Verdacht auf Sjögren Syndrom (Arbeit von Manthorpe: S.32- 37) ? Fallstricke (Grundlagen:S.33) Was ist zur Diagnose nötig? Von Ihnen empfundene - Augen und Mundtrockenheit Untersuchungsergebnisse von - Schirmer und Saxon- Test -Speichelflussmessung -Blutuntersuchungen - Lippenbiopsie - Bengalrosa/Lissamingrün-Test ( - Szintigraphie/MRT) Klassifikationskriterien Was wird dazu eingesetzt? Anamnese/Befund Tests - kennen Sie - Sialometrie - SS-A, SS-B, anti-- Fodrin u.s.w. -pathologisches Ergebnis - positiv - (Zusatzuntersuchungen) Europäische,Amerikanische, Griechische, Japanische u.s.w.

SS-A und SS-B Antikörper Sind nicht zu finden Verdacht auf Sjögren Syndrom (Arbeit von Manthorpe: S.32- 37) ? Fallstricke- oder hängt alles vom SS-A/SS-B- Nachweis ab? (Seiten:34, 36) SS-A und SS-B Antikörper Der Nachweis von SS-A/SS-B Antikör- pern ist „Pflicht“.Er wird bei Patienten ,deren Krankengeschichte für ein SS spricht oft als erste (und einzige) Unter- suchung durchgeführt. Frage: Was geschieht wenn SS-A und SS-B nicht nachweisbar sind ? Sind nicht zu finden Werden SS-A/SS-B nicht nachgewiesen - werden die Drüsenfunktionen oft nicht mehr untersucht - kann der Patient keine autoimmune Er- krankung, kein Sjögren Syndrom haben? Obwohl andererseits - eine rheumafaktor- negative chronische Polyarthritis, - eine Arthritis psoriatica oder - eine (HLA-B 27 negative) Spondylitis ankylosans(Bechterew) „seronegativ“ sind

Verdacht auf Sjögren Syndrom (Arbeit von Manthorpe: S. 32- 37) Verdacht auf Sjögren Syndrom (Arbeit von Manthorpe: S.32- 37) ? Fallstricke- oder ist die Interpretation einer Lippenbiopsie einfach? (Seiten:34, 35) Kontra: Die Interpretation ist sehr schwer, sie hängt von der Erfahrung des biopsierenden Arztes und unter- suchenden Pathologen ab! Was tun, wenn - keine kleine Speicheldrüse ge- funden wird ? - eine Gegenanzeige gegen eine Lippen- biopsie besteht ? - der/die Patient(in) raucht ? Pro : Sind bei unklaren Krankheitsbildern feingewebliche Untersuchungen (wie im Rahmen derLippenbiopsie) möglich helfen deren Ergebnisse oft entscheidend .

Diagnostik des Sjögren Syndroms und seiner Manifestationen(Arbeit von Witte:S. 38-40) Zwei Hauptprobleme: die Suche nach SS-A/SS-B und einem pathologischen Ergebnis der Lippenbiopsie ist oft schwierig. 2. die Symptome von Augen-und Mundtrockenheit sind unspezifisch: - sie finden sich z.B. häufig bei Patienten mit Fibromyalgie oder Depression - eigentliche Symptome des Sjögren- Syndroms, wie z.B neurologische, werden oft übersehen. Ablauf der Diagnostik Anamnese(Bindehautentzün- dungen,Atemwegsinfekte, neu- rologische Zeichen) Antikörperbestimmungen, wie gegen alpha-Fodrin und SS-A SS-B Schirmer- Test Saxon- Test

Mundtrockenheit verursacht Störungen des Ökosystems Mundhöhle Die orale1 Komponente des Sjögren- Syndroms... (Arbeit: Stiller. S. 41-45) Mundtrockenheit verursacht Störungen des Ökosystems Mundhöhle Speichel wirkt antibakteriell, als Gleitmittel, gleicht Säure- reize aus, “hygienisiert“, begünstigt die Gewebereparatur, hemmt die Kariesentwicklung, vermittelt Durstgefühl und ermöglicht die Geschmacksfunktion, da Substanzen erst in gelöster Form geschmacklich beurteilt werden können. 1Oral = auf den Mund bezogen

„... Patienten mit einem SS werden fast doppelt so viele Die orale1 Komponente des Sjögren- Syndroms... (Arbeit: Stiller. S. 41-45) Gebisssituation „... Patienten mit einem SS werden fast doppelt so viele Zähne gezogen wie gesunden Vergleichspersonen...“ „....die Betreuung durch eine zahnmedizinische Prophylaxehelferin ist unbedingt nötig...“ „.....zahnärztliche Implantate scheinen nicht kontraindiziert....“

Ein schwieriger aber sehr wichtiger Aspekt Sjögren- Syndrom: wie hoch ist das Risiko ein Lymphom zu entwickeln? (Arbeit von Hansen u. Mit.S.46-48) Schwerpunkt: S.48 Ein schwieriger aber sehr wichtiger Aspekt Was müssen Ihr Arzt und Sie beachten ? Sind Haut- oder Schleimhautblutungen tastbar? Ist Serumkomplement (C4) erniedrigt ? Fällt der vorher erhöhte Rheumafaktor drastisch? Ist das Abwehreiweiß IgM niedrig ?

Neurologische Symptome... (Arbeit von Willeke und Mit. S.50-55) 1Peripheres Nervensystem Am häufigsten- mit 10 bis 20% - in Form einer sensomotorischen (Poly) neuropathie (Missempfin- dungen, Störungen des Fühlens) 2Zentrales Nervensystem Sehr schwierig zu diagnostizieren Chronisch: „Denkstörungen“ Akut: wie Schlaganfall 3Mögliche Ursachen: 1Nerven des Körpers 2Sehnerv, Rückenmark, Gehirn 3Lymphozyteninfiltrate, Gefäßentzündungen

Systemischer Lupus erythematodes :Primäres oder sekundäres Sjögren – Syndrom? Sekundäres SS: Nach/Zweit/Folgeerkrankung z.B. im Rahmen eines Lupus oder einer chronischen Polyarthritis Primäres SS: SS ohne andere Ersterkrankung vielleicht auch als „primäres SS -Lupus- Krankheit zu interpretieren

2Beim primären SS selten ! 3Schmerzen beim Koitus- Gynäkologische und geburtshilfliche Probleme beim Sjögren- Syndrom (Arbeit von Specker u. Fischer- Betz; S. 56-58) 1Beim primären SS eine Rarität! 2Beim primären SS selten ! 3Schmerzen beim Koitus- vermeintlich durch SS ver- ursacht 4können auf das ungeborene Kind in 1-2% übertragen werden und bei ihm zu Störungen im Reizleitungs- system des Herzens führen 5 .........sind 1+2 häufiger 1Antiphospholipid- Syndrom? 2Verschlechterung des SS in der Schwangerschaft ? 3Dyspareunie ? Scheidentrockenheit? 4Sie haben SS- A Antikör- per und werden schwanger 5...............und SLE

Differenzierte Therapie der Keratokonjunktivitis sicca beim Sjögren- Syndrom (Arbeit von Messmer; S.59-65) Ursachen des trockenen Auges Fehlende oder „untaugliche“Tränen Entzündung Hormonale Störung Androgenmangel Defizit der wässrigen Phase des Tränenfilms Therapie des trockenen Auges Tränenersatz Kurzfristige Kortisongabe am Auge; ciclosporinhaltige Augentropfen(USA) Bei SS- Patientinnen ist ein Andro- genmangel nachgewiesen (Androgene wirken antientzündlich und sind für die normale Funktion der Tränen- drüsen wichtig). Lokal anzuwendende Tropfen sind in Erprobung Punctum Plugs (Silikonstöpsel)

Die kurz- und mittelfristige Zukunft (Messmer/Mavragani) (Augen +Mund) Besserung der Augen- trockenheit Augentropfen mit Ciclosporin(USA:Restasis) Androgenhaltige Tropfen Diquafosol-Tetrasodium(III) 15(S)- HETE(II) Ziduvin Virostatika + Besserung der Mundtrockenheit - Gurgeln mit Cevimeline Besserung von Mund- und Augen- Trockenheit -Cholinergica, wie- Pilocarpin (Salagen) und Cevimeline (USA) - Interferon- (III) II = dauert noch + ? III = steht kurz bevor + (?) (USA) = dort zugelassen

Immunsuppressive Therapie: Medikamente: Immunsuppression und Immunmodulation...... Lindert sie die Sicca Symptome? (Arbeit von Mavragani u. Moutsopoulos; S. 66-70) Immunsuppressive Therapie: Ciclosporin Methotrexat Azathioprin Kortison Hydroxychloroquin TNF- Hemmer Medikamente: z.B. Sandimmun Optoral : als Tab. nein, als Tropfen- ja z.B. Lantarel: subjektiv- ja, objektiv nein z.B. Imurek: nein z.B. Ultralan : nein z.B. Quensyl: nein; aber: dämpft die Hyperaktivität der B- Zellen, be- einflusst Arthritiden Arthralgien z.B. Enbrel, Humira, Remicade : Nein (Subtypen?)