Der Mensch und sein Mikrobiom W. Florian Fricke, Nutrigenomics w.florian.fricke@uni-hohenheim.de 5. Juni, 2014 Studium Generale, Hohenheim

Übersicht Demographischer Wandel und Mikrobiom? Was ist das Mikrobiom? Das Mikrobiom in Wissenschaft, Medizin und öffentlicher Wahrnehmung Demographischer Wandel: Etablierung des Mikrobioms und altersbedingte Veränderungen des Mikrobioms

Demographischer Wandel Aus medizinischer Sicht: 1. Mehr alte Menschen mit altersspezifischen Problemen 2. Heranwachsende Generationen mit neuen Gesundheitsproblemen

gesellschaftlicher Krankheitsprofile Veränderungen gesellschaftlicher Krankheitsprofile Bach (2002). NEJM 347:911-20 Rückgang klassischer Infektionskrankheiten Anstieg entzündlicher Krankheiten, z.B. Allergien/Asthma, Auto-Immunerkrankungen Veränderte medizinische Anforderungen der heranwachsenden im Vergleich zur heutigen Bevölkerung.

These: Das menschliche Mikrobiom spielt eine entscheidende Rolle für die spezifischen Gesundheitsproblematiken der alternden und einer verändert heranwachsenden jungen Bevölkerung.

Definitionen: Die Gesamtheit aller nicht-menschlichen DNA (Mikrobiom) bzw. allen nicht-menschlichen Lebens (Mikrobiota / Mikroflora) am menschlichen Körper.

Mikrobiom Was und wo? Bakterien, Viren/Phagen, Hefen/Pilze, Protisten, Würmer, Parasiten etc... am ganzen Körper: wo man auch sucht, findet man Mikroorganismen...

Wo steckt das Mikrobiom? Mikrobiom-Komponenten stellen adaptierte Ökosysteme mit Nutzen für den gesamten menschlichen Organismus dar.

Paradigmen-Wechsel Ehemals „steril“ geglaubte Körperstellen beherbergen komplexe Mikrobiome: Bakterium ≠ Infektion traditionelle mikrobielle Diagnostik beruht auf der Kultivierung von Bakterien, Sequenz-basierten Methoden identifizieren auch nicht-kultivierbare Bakterien Beispiele: Lunge, Magen, Fruchtblase, Harnblase... Beispiel Harnblase: symptomatische Patienten oft negativen Kultur-basierten Tests, asymptomatische Patienten oft mit komplexem (protektivem?) Mikrobiom Die Identifizierung von Bakterien in vielen klinischen Proben ist nicht gleichbedeutend mit einem medizinischen Problem!

Komplexität 1-2 kg Weight of microbes on human person 10x More microbial than human cells 100x More microbial than human genes 10,000 Microbial species Die Mehrheit aller Bakterien des Mikrobioms kann (noch) nicht kultiviert werden.

Wahrnehmung des Mikrobioms in der Öffentlichkeit Gute Keime – böse Keime (Bakterien = Bazillen, Keime, Kulturen, Stämme,...) Antibiotika Wirtschaft ($$$)

Gute Keime gesundheitlicher Nutzen von Probiotika im Menschen bisher kaum belegt Gefahr gering, Nutzen nicht unwahrscheinlich...

Böse Keime

Antibiotika Einerseits: „Antibiotika helfen nicht bei Erkältung!” Andererseits: „Warum verschreibt sie mir dann mein Arzt?“ – „Der Husten ist wirklich unangenehm und nächste Woche muss ich fit sein wegen der Prüfung...“

Antibiotika ≠ Mikrobiom

„Einige meiner besten Freunde sind Keime...“ Michael Pollen (2013); http://www.nytimes.com/2013/05/19/magazine/ say-hello-to-the-100-trillion-bacteria-that-make-up-your-microbiome.html

Industrie Pharmazeutische Industrie sieht enormes diagnostisches und therapeutisches Potential des Mikrobioms und hat begonnen, selbst massiv in Forschung und Entwicklung zu investieren.

Gesundheitliche Bedeutung des menschlichen Mikrobioms 1. Beispiel: Adipositas / Fettleibigkeit Mikrobiom zur Unterstützung des menschlichen Stoffwechsels

Maus-Modelle ob/ob-Maus: keimfreie Mäuse Appetit-Regulation fehlt, stark übergewichtig gutes Modell für menschliche Fettleibigkeit keimfreie Mäuse herangezogen unter sterilen Bedingungen, Mikrobiom-frei! können nachträglich durch Fütterung besiedelt werden z.B. “humanisierte” Mäuse

Fettleibigkeit übergewichtige Mäuse haben ein verändertes Mikrobiom Fettleibigkeit ist durch das Mikrobiom übertragbar auf keimfreie Mäuse Henne-Ei-Problem: führt Fettleibigkeit zu Mikrobiom-Veränderungen? ...oder ist Fettleibigkeit eine Folge von Mikrobiom-Veränderungen? Mikrobiom-Komponente der Fettleibigkeit eröffnet neue medizinische Ansätze für Diagnostik und Therapie!

Gesundheitliche Bedeutung des menschlichen Mikrobioms 2. Beispiel: Antibiotika-assoziierte Durchfallerkrankungen Mikrobiom zum Schutz vor der Invasion pathogener Bakterien

Clostridium difficile- Infektion

Stuhl-Transplantation Mikrobiom als Ökosystem: Störung - Behandlung mit Antibiotikum Resistenz – Rückkehr zum Normalzustand oder Krankheit Manipulation – Stuhl-Transplantation (Mikrobiom- Therapie)

Was macht ein Mikrobiom „gut“ oder „schlecht“? 1. Beispiel: Benennung von bakteriellen Spezies Fokus auf Bakterien vom “wer ist da?” wird geschlossen auf “was wird gemacht?” Idee: verwandte Bakterien üben ähnliche Funktionen aus

Spezies-Zusammensetzung Mikrobiom: Spezies-Zusammensetzung Human Microbiome Project >100 gesunde Menschen Referenz für Normalzustand Normale/gesunde Menschen zeigen extreme Unterschiede in der Spezies-Zusammensetzung ihres Mikrobioms.

Was macht ein Mikrobiom „gut“ oder „schlecht“? 2. Beispiel: Benennung von genetischen Funktionen Charakterisierung aller Gene (aller Organismen) des Mikrobioms um bioinformatisch Funktions-Zusammensetzung zu bestimmen = Metagenom

Mikrobiom: Funktions-Zusammensetzung Human Microbiome Project >100 gesunde Menschen Referenz für Normalzustand Unterschiedliche Bakterien üben ähnliche Funktionen aus.

Das Mikrobiom im Kontext des demographischen Wandels 1. Beispiel: Gesellschaftliche Veränderungen des Mikrobioms

Woher bekommen wir unser Mikrobiom? Exposition und Selektion sind entscheidend für die Etablierung eines „guten“ Mikrobioms: gestillte Menschen weisen noch im Erwachsenenalter eine andere Struktur des Darm-Mikrobioms auf Kaiserschnitt, Verzicht auf Stillen und Antibiotika im 1. Lebensjahr erhöhen das Risiko, später Allergien oder Asthma zu entwickeln

Hygiene-Hypothese Herkunft bestimmt das Risiko, Allergien/Asthma und Autoimmunerkrankungen zu entwickeln Geographie: Geburt/Jugend in industrialisiertem Land und städtischem Milieu, statt Entwicklungsland und ländlichem Milieu / Bauernhof Infektionskrankheiten: geringes Risiko klassischer Infektionen (Würmer/Parasiten, Helicobacter pylori)

Das Mikrobiom im Kontext des demographischen Wandels 2. Beispiel: Altersbedingte Veränderungen des Mikrobioms

Wohnform + Gesundheit im Alter Klinische Entzündungs-parameter Gesundheit Selbständig wohnend Ambulante Pflege Pflegeheim <6 Monate >6 Monate Claesson (2012) “Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly.” Nature 488, 178-185

Veränderungen des alternden Mikrobioms nach Wohnform Selbständig wohnend Ambulante Pflege Pflegeheim <6 Monate >6 Monate

Wohnform + Mikrobiom im Alter Ernährung + Wohnform + Mikrobiom im Alter Selbständig wohnend Ambulante Pflege Pflegeheim <6 Monate >6 Monate Fett Ballaststoffe

Ausblick: Über eine ausgewogene Ernährung können wir unser Mikrobiom im Alter positiv beeinflussen und damit entscheidend zu einem gesunden Altern beitragen.

Zusammenfassung Das Mikrobiom kann sowohl über taxonomische („wer?“) als auch funktionelle („was?“) Zusammensetzungen charakterisiert werden. Das menschliche Mikrobiom ergänzt und erweitert den menschlichen Metabolismus (Übergewicht) und schützt vor Infektionen (Antibiotika-assoziierte Durchfall-Erkrankungen). Gesamt-gesellschaftliche Veränderungen des Mikrobioms (gestiegene Hygiene-Standards, veränderte Ernährung im Alter) tragen zu den medizinischen Herausforderungen des demographischen Wandels bei. Häufung entzündlicher Erkrankungen könnten aus dem Wegfall typischer Infektionskrankheiten in industrialisierten Ländern resultieren. Veränderte Ernährungsgewohnheiten im Alter könnten die Entstehung altersspezifischer Erkrankungen begünstigen.