Energy Metabolism & Diseases of Modern Civilization: Part II: Pathophysiology Johannes Klein, University of Lübeck, Germany

What causes „Diabesity“?

Equation of Energy Homeostasis Energy Influx = Energy Efflux Hormones Genes Food Intake = Energy Expenditure Food Intake = RMR + PA + T Where RMR = Resting Metabolic Rate PA = Physical Activity T = Thermogenesis Energy Influx = Energy Efflux

Energy Intake

1 Knife Tip of Butter = 1 g of Fat, i. e. 9 kcal Average Energy Expenditure per Day: 2700 kcal 9 kcal represent just 0,3 % of the Daily Energy Expenditure Let´s assume: Energy Intake: Energy Expenditure + 1 Knife Tip of Butter 365 x 1 g = 365 g Weight Gain per Year After 30 Years: approx. 10 – 12 kg Weight Gain This is exactly what a 50 y/o average European man used to put on in weight as compared to the time when he was 20 y/o. The organism can sense the difference of 1 knife tip of butter per day over a period of 30 years!

Energy Expenditure

Brennwerte: 1 g KH = 4 kcal 1 g Fett = 9 kcal 1 g Protein = 4 kcal Umrechnung: 1 kcal = 4,1868 kJ 1 kJ = 0,2338 kcal

Konsequenzen einer „0-Diät“ Wieviel Gewicht verliert man ungefähr in einer Woche? Gesamtgrundumsatz pro Tag: 25 – 35 kcal/kg KG

Empfohlene Nährstoffzusammensetzung? Kohlenhydrate: 50 – 55 % Fette: 25 – 30 % Eiweiß: 20 – 25 % Wieviel Gramm der einzelnen Nährstoffe bedeutet das pro Tag?

What are essential elements in a regulatory circuitry?

Sympathisches Nervensystem Regulationsprinzipien der Energiehomöostase Ghrelin Leptin NPY AgRP - aMSH/ ACTH CART + Neuropeptide/ Sympathisches Nervensystem NPY-/ MC4-Rez.- Neuronen Sättigung Endokrine Aktivität Insulinsensitivität Thermogenese Insulin Glukose

Improving the Prognosis of Patients with Type 2 Diabetes Pathogenese des Typ-2-Diabetes Improving the Prognosis of Patients with Type 2 Diabetes Slide 42. Metformin and Insulin Resistance. CNS Interactions Fettgewebe Pankreas Veränderte Hormonsekretion Insulinsekretion  Hyper- glykämie Glukose- aufnahme  Glukose- ausschüttung  Muskel Leber

Equation of Energy Homeostasis Food Influx = Energy Efflux Environment Genes Fat Fat

Disturbances and Therapeutic Options – Afferent Limb

A schematic representation of arcuate nucleus of the hypothalamus (e. g. Ghrelin) Leptin Deficiency Melanocortin (MC-)4 Receptor Mutations (5 – 8%!) Human Obesity: Stanley, S. et al. Physiol. Rev. 85: 1131-1158 2005; doi:10.1152/physrev.00015.2004 Copyright ©2005 American Physiological Society

„Thrifty Gene Hypothesis“ The ability to gain weight quickly when food is abundant confers an advantage for survival. Selection has favoured appropriate genes during evolution.

Mögliche Ursachen einer Dysregulation des Energiestoffwechsels I) „Afferenz“ gestört: - veränderte Regulation der Energieaufnahme/-verwertung Mögliche Ursachen: - genetisch: Leptin-Mangel, Melanokortin-Rezeptor-Mutationen (MC4), Ghrelin? - Umwelt: - Medikamente: Cortison, Cannabis - Lifestile bei kumulativem Effekt von „Meßfehlern“ (Insuffizienz des Systems, Regelschwankungen zu korrigieren)

Sympathisches Nervensystem Regulationsprinzipien der Energiehomöostase Ghrelin Leptin NPY AgRP - aMSH/ ACTH CART + Neuropeptide/ Sympathisches Nervensystem NPY-/ MC4-Rez.- Neuronen Sättigung Endokrine Aktivität Insulinsensitivität Thermogenese Insulin Glukose

Disturbances and Therapeutic Options – Efferent Limb

Adipocyte Biology

Funktionen des Fettgewebes Energiespeicherung Insulinsensitivität Energieabgabe (Lipolyse, Thermogenese) Adrenerge Sensitivität Energiehomöostase, Entzündung, Gerinnung, Atherosklerose Hormonsekretion

Protection against Obesity Example 1: Classical Insulin Signalling Protection against Obesity Increased Longevity Blood Glucose Molecules Insulin Membrane Cytoplasm P Glut4 Glucose Uptake Lipid Accumulation IRS Signaling Cascade

New cell system Characteristic Functions Thermogenesis Differentiation (10 days) Preadipocytes Fat Stain Microscopy Adipocytes Different Mouse Models 4 weeks Retroviral Immortalization Characteristic Functions Basal Thermogenesis Isoprot. mRNA UCP-1 Expression Cl-b3 Protein Klein, Mol Endocrinol 2000 Hormone Secretion Kraus, J Endocrinol 2002 Klein, Bioessays 2002 Leptin Secretion (µg/l/day) Days of Differentiation Klein, J Biol Chem 1999 Insulin Sensitivity 1 2 3 4 5 6 7 Basal 10nM 1nM 100nM Glucose Uptake (x Basal) Insulin

Insulin receptor substrate-1 is essential for fat accumulation Klein J, Mol Cell Biol 2001

Funktionen des Fettgewebes Energiespeicherung Insulinsensitivität Energieabgabe (Lipolyse, Thermogenese) Adrenerge Sensitivität

What Evidence do we have of Brown Fat Playing a Role in Human Pathophysiology? Present in Adults (Cannon et al., 2004) Induced by Cold, Disease States, Medications (Huttunen et al., 1981, Lean et al., 1986, Digby et al., 1998) Brown Fat Gene Expression associated with IR (Yang et al., 2003)

Funktionen des Fettgewebes Energiespeicherung Insulinsensitivität Energieabgabe (Lipolyse, Thermogenese) Adrenerge Sensitivität Energiehomöostase, Entzündung, Gerinnung, Atherosklerose Hormonsekretion

Inflammation Energy Homeostasis Sexual Hormone Balance Food Intake Angiogenesis Haemopoesis Sexual Maturation Osteogenesis Immune System Inflammation Energy Homeostasis Blood Pressure Salt-/Water Balance Interleukin-6: Renin-Angiotensin-System / Aldosteron-secreting Factor Leptin Steroid Metabolism Adiponectin PAI-1 Cortisol Metabolism Sexual Hormone Balance Atherosklerosis Energy Homeostasis Insulin Sensitivity Haemostasis Atherosklerosis

Mögliche Ursachen einer Dysregulation des Energiestoffwechsels I) „Afferenz“ gestört: - veränderte Regulation der Energieaufnahme/-verwertung Mögliche Ursachen: - genetisch: Leptin-Mangel, Melanokortin-Rezeptor-Mutationen (MC4), Ghrelin? - Umwelt: - Medikamente: Cortison, Cannabis - Lifestile bei kumulativem Effekt von „Meßfehlern“ (Insuffizienz des Systems, Regelschwankungen zu korrigieren) II) „Efferenz“ gestört: - Effektormechanismen der Energieabgabe gestört Mögliche Ursachen: - genetisch: b3-Adrenozeptor-, UCP-1-Mutationen - Umwelt: - Medikamente: beta-Blocker - Lifestile bei inadäquater „Sympathikus-Adaptation“

Adipocyte-Based Therapies Obesity, Insulin Resistance Premature Mortality Lipogenesis Alteration of Insulin/EC/GIP Signalling Obesity Insulin Resistance Thermogenesis b3-Adrenoceptor Agonists/TZD/CNTF Conversion of WAT to BAT Insulin Resistance, Dyslipidemia, Obesity Amenorrhea, Hypertension, Atherosclerosis Hormone Secretion Leptin/Adiponectin/Visfatin Analoga 11b-HSD-1 Inhibitors PAI-1/RAS/Adipotensin Blockers RBP4 Urinary Excretion Enhancer

Sie sollten nach der heutigen Vorlesung Fragen zu folgenden Themen beantworten können: Grundkomponenten der Energiehomöostase-Gleichung Brennwerte, Diät-Zusammensetzung von Hauptnährstoffen Regelelemente der Energiehomöostase Fettzellfunktionen