Die GMDS wird 60 Klinische Studienforschung - Ein persönlicher Ausblick – Markus Löffler Köln 28.Oktober 2015.

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1 Die GMDS wird 60 Klinische Studienforschung - Ein persönlicher Ausblick – Markus Löffler Köln 28.Oktober 2015

2 Wie kam ich zur GMDS Ein kurzer Blick zurück

3 Studienzeit Köln 1972 - 1980 Medizin als Substrat Physik als das Paradigma der Naturbeschreibung Aber wie passt das zusammen ?

4 4 Kölner Erinnerungen Im Keller des LFI 1977 Erich Wichmann: Modelle !

5 Kölner Erinnerungen Im Keller des LFI-Gebäudes 1977 - 1984 Mein erster Kongressvortrag war auf der GMDS-Tagung 1978 in Köln Chairman: Prof Schneider aus Hannover Thema: Modell der Blutbildung

6 Mit Prof Dr Rudolf Gross 1980 Ein visionärer Kliniker, der die Mathematik liebte Diagnosen sind Modelle ! Gross, Löffler: Prinzipien der Medizin, Springer 1997

7 Mit Volker Diehl 1984 – 1994 in Köln klinische Studien !!!  Biometriker werden

8 GMDS War und ist meine wichtigste Fachgesellschaft multidisziplinär fächerverbindend unterstützend impulsgebend Sie ist entscheidend für die Positionierung unserer metrischen Fächer in den Medizinischen Fakultäten

9 Entwicklung Leipzig 1992 Ausschreibung und Gutachten * 1993 Ruf - Rundreise zu 9 Fachkollegen * 1994IMISE gegründet 1999Koordinierungszentrum für Klinische Studien (BMBF)* 2000Zentrum für Bioinformatik (DFG) 2006Jahrestagung der GMDS * 2008Zentrum für Klinische Studien (BMBF) * 2009LIFE-Zentrum für Zivilisationserkrankungen * und viele Projekt-Begutachtungen (BMBF, DFG)*  Danke an viele GMDS – Kollegen *

10 Herausforderung 1 Unabhängige Studienforschung iit-Studien fördern

11 iit-Studiengruppen stärken Akademische Studiengruppen kommen verbreitet in starke Anhängigkeit von der ausländischen Pharma-Industrie. Sie verlieren an Kraft und Gewicht. Grund 1: Die öffentlichen Fördermittel sind nicht im dem Masse mitgewachsen, wie es nötig wäre. Grund 2: Die Infrastrukturen zur Mitwirkung an Studien mit innovativen Behandlungskonzepten fehlen vielfach (zB omics) Grund 3: In den Kliniken setzt eine Erosion des EBM-Gedankens ein Wir brauchen eine Stärkung der unabhängigen Studienforschung

12 12 Sepsis ist der systemische Zusammenbruch der Mikrozirkulation und Immunbarriere infolge einer Invasion von Mikroorganismen Schwere Sepsis ist mit Multiorganversagen und höher Sterblichkeit assoziiert VISEP-trial: Stablisierung der Mikrozirkulation PI: Prof Konrad Reinhart (Jena) Studiengruppe: SEPNET VISEP-Sepsis-Trial

13 13 VISEP-Trial design Severe Sepsis Septic Shock (in last 24 h) Ringer´s Laktat HES (Pentastarch) Hydroxyethyl starch (HES): Hemohes ® 10%, B. Braun Melsungen, Germany Ringers` lactate: Sterofundin ® Fa. B. Braun Melsungen, Germany

14 Ringers´ lactate n=274 p=0.14 100 75 50 25 0 Survival rate % HES n=261 020 40 60 80 100 days VISEP Trial Interim analysis

15 15 0.001 <0.0016.09.98.74.07.26.6 Transfusions (no) 0.00131.02618118.627251Renal replacement (RR) 18.335546509.33471321Days with RR 0.525.0262133.627510Bleedings 0.0776.026219968.7275189Transfusions Acute renal failure63 n Ringers´ Laktat 272 N 23.2 % 91 n HES 261 N 34.9 % 0.003 p meanmedian % mean median %p VISEP Trial - Morbidity -

16 100 75 50 25 0 Survival rate % 020 40 60 80 100 days HES ≤ 22 ml/kg BW/day n=162 HES > 22 ml/kg BW/day * n=99 * on at least one study day P < 0.0001 VISEP Trial - Subgroup analysis - Survival HES 22 ml/kg/BW - DMSC : -Stop trial ! -Stop HES !

17 17 Over 2300 citations Findings replicated FDA banned HES in 2014

18 Infrastruktur für klinische Studien ausbauen Sicherung der Unabhängigkeit von Studiengruppen Ausbau der Klinischen Studienzentren zu forschungsaktiven Einrichtungen (publikationsorientiert) Ausbau von methodischer Infrastruktur an den Standorten – Experimentelle Plattformen (- omics) – Medizinische Bioinformatik Ausbau der Fort- und Weiterbildung in der Universitätsmedizin

19 Klinische Studienforschung ist Forschung ! Klinische Forschung ist das Alleinstellungsmerkmal der Universitätsmedizin und Klinische Studien sind die zentrale Methode MFT-Sicht, DFG-Sicht

20 20 © KKSN 2015 – Pharmadialog – Impulsvortrag „Klinische Forschung“ 20 KKS-Netzwerk: 1998 - 2015  Anzahl Mitglieder: 19 Mitglieder an universitären Standorten sowie das CHIR-Net  Anzahl Mitarbeiter: Rund 600 Mitarbeiter  Anzahl Fachgruppen: 10 Fachgruppen  Prozesse optimieren  Innovative Themen aufgreifen

21 Studienzentrale für IIT- Studiengruppen Biometrie Datenbank Datenmanangement Projektmanagement Monitoring/QM  Publikation Studienbetreuung in den Kliniken Studienassistenz Prüfärzte Prozesskoordination Vertragsmanagement Studienakquise QM Zentrum für Klinische Studien Leipzig Geschäftsführender Direktor Unterstützung durch IMISE: Biometrie, IT-Tools, Systemadministration, Lehre SMOKKS Kursangebote MSC- Studiengang Akademie

22 Master of Science Klinische Forschung und Translationale Medizin Biowissenschaften und Medizin Biometrie und StatistikManagement, Ökonomie und Recht  Molekularbiologie  Arzneimitteltherapie  Regenerative Medizin  Translationale Medizin  Präklinische Entwickung  Entstehung und Therapie von Krankheiten  Medizinische Statistik  Biometrische Modellierung  Clinical Trial Design  Genetische Epidemiologie  Funktionelle Genom- analyse  GCP, Ethik und Recht  Clinical Trial Conduct  Arzneimittelzulassung  Personalmanagement  Gesundheitsökonomie  Grundlagen des Management 120 ECTS – berufsbegleitend – 3.Matrikel Klinische Studienforschung ist Forschung

23 Herausforderung 2 Innovative Studien mitgestalten interdisziplinär

24 Präzisionsmedizin Studienbedarf für die Etablierung von Biomarker basierten klinischen Therapieentscheidungen Siehe auch: Leopoldina - Stellungnahme 2014 zur Individualisierten Medizin

25 Melanoma mutational profile (WES) Cell 2015 Kernfrage: Was ist eine Krankheitsentität ?

26 Betroffene Signalwege (und weitgehend unverstandene Kausalität ! )

27 Was soll man tun ? Wie soll man wählen ? „Actionable targets“  Es ist erforderlich zügig intelligente Studien durchzuführen, um eine („beste“) Therapieentscheidungs-Strategie zu finden

28 Slide 3 Presented By Sumithra Mandrekar at 2015 ASCO Annual Meeting Umbrella trial design for many targetable subgroups in one disease

29 Phase 2 – Selection designs (eg many drugs for one target) Select a promissing experimental therapy from a list of candidates for one phase 3 RCT Randomisation ExpTh 2 ExpTh 1 ExpTh 3 ExpTh 4 ExpTh 5 1.Stage Meets specified minimum success rate 2.Stage Meets specified success rate STOP Select best Phase 3 RCT STOP Frühe Endpunkte

30 Herausforderung 3 Wir sollten uns um quantitative Modelle zur Integration von Wissen und Daten kümmern und so einen Beitrag zur Planung von Studien leisten

31 Modelle Risikomodelle Pathway- Modelle Organfunktionsmodelle Krankheitsmodelle Klinische Entscheidungsmodelle Erfordert den Aufbau von Fachkompetenz zB mit Medizinischer Bioinformatik

32 Herausforderung 4 Verbesserung klinischer Studienforschung durch bessere Datenbereitstellung

33 Lancet series: Avoidable waste in clinical research Editorial: MacLeod et al 2014 Faktoren, die zu vermeidbarer Verschwendung von Ressourcen führen mehr als 50% aller RCT werden ohne Bezug zu vorhandenen systematischen Reviews geplant (  oft unnötige Studien) Mehr als 50% aller Studien werden nie vollständig publiziert und mehr als 50% der geplanten Endpunkte werden nie berichtet (  oft unnötige Studien) die meisten Studien gehen von viel zu optimistischen Effekten aus (  inkonklusive Studien wegen fehlender Power)

34 Konsequenzen 1. Systematische Reviews nutzen 2. Konklusive Studien planen 3. Alle Studienergebnisse berichten 4. Data sharing

35 Data Sharing – erste Schritte zB BMBF-Fördermaßnahme im Rahmen von e:MED „Integrative Datensemantik in der Systemmedizin“  Leipzig Health Atlas (I:DSEM) -Metadaten (zB annotierte Case Report Forms) -Phänotyp-Ontologien -Daten aus klinischen und epidemiologischen Studien -Auswerte-Werkzeuge -Simulationsmodelle bereit stellen  Integration von Versorgungsdaten und Forschungsdaten (zb Nationale Initiative Medizinische Informatik)

36 Herausforderung 5 Integration unserer Disziplinen Biometrie Med Bioinformatik Med Informatik Dokumentation Ontologie Modellierung Epidemiologie Klinische Studien

37 Herausforderung 5 Integration der Disziplinen (Ziel) Med Bioinformatik Dokumentation Ontologie Biometrie Med Informatik Modellierung Epidemiologie Klinische Studien Wir können viel mehr bewegen, wenn wir Verbünde miteinander bilden und wir müssen eng mit klinischen Studiengruppen interagieren und uns auf die Medizin einlassen (Wissen & Skills)

38 Integration ist eine zentrale Aufgabe für die GMDS und die Fachinstitute

39 Alles messen, was messbar ist Alles messbar machen, was es noch nicht ist, Galieo Galilei