Exomorphine Peptide mit opioider Wirkung aus Gluten und Kasein.

Präsentation zum Thema: "Exomorphine Peptide mit opioider Wirkung aus Gluten und Kasein."—  Präsentation transkript:

1 Exomorphine Peptide mit opioider Wirkung aus Gluten und Kasein

2 Exomorphine Definition:
Exomorphine sind bioaktive Peptide, die bei der unvollständigen Hydrolyse von Nahrungsproteinen (v.a. Kasein und Gluten) entstehen können und mit den Opioidrezeptoren interagieren. Kasein ist das Hauptstrukturprotein der Milch (82% der Eiweiße). Es ist nicht tierartspezifisch. Gluten ist die Bezeichnung für das Klebereiweiß in verschiedenen Getreidesorten. Beim Weizen besteht es aus den Proteinfraktionen Gliadin und Glutenin.

3 Exomorphine Klinische Relevanz
Je nach Konzentration der Exomorphine und Durchlässigkeit der physiologischen Permeabilitätsbarrieren können sie lokal begrenzt auf den Darm wirken, eine systemische oder sogar zentralnervöse Wirkung im Gehirn entfalten. Stimulation der Opioidrezeptoren: verlängerte Darmtransitzeit gesteigerter Appetit verminderte Schmerzwahrnehmung Veränderungen im Neurotransmitter- / Hormonhaushalt Beeinflussung von Verhaltensweisen und Emotionen Bei Patienten mit Depressionen, Schizophrenie, Autismus oder ADS wurden erhöhte Exomorphinspiegel im Urin nachgewiesen. Häufig konnte eine Verbesserung der Symptomatik durch eine gluten- und kaseinfreie Diät erzielt werden. .

4 Die Opioidrezeptoren Begriffsdefinition:
Die Opioidrezeptoren wurden 1973 entdeckt und nach Ihren Liganden, den Opiaten und Opioiden, benannt. Opioid: alle Liganden der Rezeptoren -oid (gr.: eidos, -ähnlich) = „opiumartige / mit opiumähnlicher Wirkung“ Opiat: Alkaloide des Opiums (Schlafmohn Papaver somniferum) Ihre Wirkung kann durch Naloxon oder Naltrexon aufgehoben werden.

5 Die Opioidrezeptoren Lokalisation der Rezeptoren
ZNS, peripheres Nervensystem, endokrine Zellen, Immunzellen, Intestinaltrakt Ligandenbindung hat breitgefächerte physiologische Wirkung Opioid-Rezeptortypen µ-Rezeptor δ-Rezeptor κ-Rezeptor weitere Einteilung in Subtypen

6 Die Opioidrezeptoren Intrazelluläre Signaltransduktion
Aktivierung von inhibitorischen G-Proteinen (Gi) durch die Opioidrezeptoren Abbildungsquelle: Richard E. Klabunde, Ph.D.: Cardiovascular Physiology Web Resource

7 Die Opioidrezeptoren Hemmung der neuronalen Signalweiterleitung
Hemmung der Transmitterausschüttung Hyperpolarisation Abbildungsquelle: WIKIMEDIA COMMONS. Mu opioid receptor.

8 Exomorphine aus Milch und Gluten

9 Exomorphine aus Gluten
Aus einem In-vitro-Verdau mit den physiologischen Enzymen Pankreas-Elastase und Pepsin wurden die Produkte Gluten Exorphin A5, B5 und B4 nachgewiesen. Werden diese Peptidfragemente nicht durch andere Enzyme weiter abgebaut, so häufen sie sich im Darm an. Exorphin A5 Aus einem Glutenin-Polypeptid könnten 15 Exorphin-A5-Fragmente entstehen. Exorphin B5: Exorphin B5 hat die stärkste Bindungsaffinität zum Opioidrezeptor. Exomorphine aus Gluten binden bevorzugt an den δ-Opioidrezeptor.

10 Beta-Casomorphine (BCMs)
Exomorphine aus Kasein Beta-Casomorphine (BCMs) ß-Casomorphine binden bevorzugt an den µ-Opioidrezeptor Bindungsaffinität zum Opioidrezeptor: BCM5 BCM4 BCM8 BCM7 Bindungsaffinität der bovinen Peptidvarianten zum Opioidrezeptor ist 3-30 x stärker als die der humanen Peptide

11 BCMs in humaner Muttermilch
Exomorphine aus Kasein BCMs in humaner Muttermilch Kolostrum enthält 5x mehr BCM5 und 8x mehr BCM7 als reife Muttermilch Der BCM-Gehalt der Muttermilch sinkt mit fortschreitender Laktation.

12 Exomorphine aus Kasein
BCMs in humaner Muttermilch „Drogen aus der Milchflasche“ „… Exorphine scheinen also die Fähigkeit zu besitzen, das soziale Verhalten zu beeinflussen. Als morphinähnliche Verbindung könnten Exorphine den Säugling aber auch regelrecht abhängig von der Muttermilch machen. Sie sind die Belohnung für den Säugling, ermuntern ihn, weiterzutrinken, stärken so die Mutter-Kind-Bindung und machen das Baby schläfrig. Vielleicht ist die Nadel für den Süchtigen das, was die Mutterbrust für den Säugling ist.“ Aus: Prost Mahlzeit! Krank durch gesunde Ernährung. Von U. Pollmer, A. Fock, U. Gonder, K. Haug. erschienen bei Kiepenheuer & Witsch, Köln 2001

13 Exomorphine aus Kasein
Einfluss von BCM7 auf die kindliche Entwicklung Vergleich boviner und humaner BCMs

14 Exomorphine aus Kasein
Studienumfang: 90 Kinder (Ernährung: 37 gestillt, 53 kuhmilchhaltige Säuglingsnahrung) Messung (Serum): 1. BCM7 Basalwert, 2. BCM7 3h nach dem Füttern Ergebnisse: 1. In den ersten 3 Monaten konnten erhöhte BCM7-Werte nach dem Füttern nachgewiesen werden. 2. Die höchste Basalwerte von humanem BCM7 wurde bei gestillten Säuglingen mit einer normalen psychomotorischen Entwicklung und einem normalen Muskeltonus nachgewiesen. 3. Die höchsten Basalwerte von bovinem BCM7 wurde bei Flaschenkindern mit verzögerter psychomotorischer Entwicklung und einem erhöhten Muskeltonus nachgewiesen. Fazit: Bezüglich der kindlichen Entwicklung hat Stillen Vorteile gegenüber Säuglingsnahrung mit bovinem Kasein Hypothese: Ein verminderter Abbau von bovinen beta-Casomorphinen ist ein Risikofaktor für eine verzögerte psychomotorische Entwicklung und andere Erkrankungen wie z.B. Autismus

15 Exomorphinbildung und Wirkebenen
Normalzustand: Gluten und Kasein aus der Nahrung werden im Darm nahezu vollständig abgebaut. nur wenige Peptidbruchstücke liegen im Darm vor nur wenige Peptide passieren das Darmepithel nur wenige Peptide passieren die Blut-Hirn-Schranke keine nennenswerte Wirkung auf den Körper

16 Exomorphinbildung und Wirkebenen
Lokale Wirkung von Exomorphinen auf den Darm Durch eine erhöhte Zufuhr von Gluten und Kasein und/oder eine eingeschränkte Enzymaktivität (z.B. Dipeptidylpeptidase IV) häufen sich Morphinderivate im Darm an. Einflussfaktoren der Enzymaktivität: genetische Enzymdefekte oder Polymorphismen suboptimaler intestinaler pH-Wert Mangel an Cofaktoren Hemmung durch Schwermetallbelastung Hemmung durch Medikamente (z.B. Dipeptidylpeptidase-IV-Hemmer bei Typ-II-Diabetes) Maldigestion Maldigestion

17 Exomorphinbildung und Wirkebenen
Lokale Wirkung von Exomorphinen auf den Darm Mögliche Folge: Obstipation Obstipation ist eine bekannte Nebenwirkung der Schmerztherapie mit Opioiden Bindung der Opioide an den µ-Rezeptor verminderte Ausschüttung des Neurotransmitters Acetylcholin verminderte Darmmotilität verlängerte Darmtransitzeit, erhöhte Flüssigkeitsresorption, Verfestigung des Stuhls Wirkung kann durch Naloxon aufgehoben werden.

18 Exomorphinbildung und Wirkebenen
Systemische Wirkung von Exomorphinen Eine erhöhte intestinale Permeabilität (Leaky-Gut-Syndrom) führt zu einer gesteigerten Aufnahme von Exomorphinen über das Darmepithel in die Blutbahn. Risikofaktoren für ein Leaky-Gut-Syndrom: latente oder chronische Entzündung der Mucosa Nahrungsmittelallergien Zöliakie Stress

19 Exomorphinbildung und Wirkebenen
Systemische Wirkung von Exomorphinen Bezüglich der systemischen Wirkung von Exomorphinen wird ein erhöhtes Risiko für folgende Krankheitsbilder diskutiert: Arteriosklerose BCM7 fördert die Oxidation von LDL pseudoallergische Hautreaktionen BCM7 ist ein Histaminliberator Typ-I-Diabetes Einige Studien setzen das Auftreten dieser Form des Diabetes mit ernährungsbedingten Risikofaktoren wie einer kurze Stillperiode oder der Höhe des Milchkonsums in Beziehung. Jeder 20. Diabetiker leidet an einer Zöliakie  Gluten wird ebenfalls als Risikofaktor diskutiert.

20 Exomorphinbildung und Wirkebenen
Zentralnervöse Wirkung von Exomorphinen Durch einen erhöhten Blutspiegel und eine gesteigerte Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke sind Wechselwirkungen von Exomorphinen mit den Opioidrezeptoren des Gehirns möglich. Risikofaktoren für eine erhöhte Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke: oxidativer Stress Infektionen/Entzündungen lokale Zerstörung des Endothels, z.B. Schädel-Hirn-Trauma ggf. elektromagnetische Wellen (Handy, WLAN)

21 Exomorphinbildung und Wirkebenen
Zentralnervöse Wirkung von Exomorphinen Analgesie alle BCMs, Wirkung durch Naltrexon reversibel Amnesie i.c.v. Gabe von BCM5 im Tiermodell Verhaltensveränderungen BCM7 Infusionen im Tiermodell Wirkung auf Neurotransmitter/-Hormonsysteme Interaktion von BCM7 mit dem dopaminergen und serotonergen System Erhöhte Exomorphin-Urinspiegel und in vielen Fällen eine Verbesserung der Symptomatik durch eine gluten- und kaseinfreie Diät wurden bei Folgenden Krankheitsbildern nachgewiesen: Autismus ADS Schizophrenie Depression

22 Exomorphine und Autismus
Studiengröße: 20 autistische Kinder mit erhöhten Urin-Exomorphin-Werten 10 machten eine kasein- und glutenfreie Diät 10 gehörten der Kontrollgruppe an Studiendauer: 1 Jahr

23 Exomorphine und Autismus
Fig. 1: Problematik bezüglich der Aufmerksamkeit 1 Geistige Abwesenheit 2 Ablenkbarkeit Bedürfnis nach Routine & Ritualen 4 Reaktion auf Unterricht

24 Exomorphine und Autismus
Abb. 2: Problematik bezüglich sozialer und emotionaler Faktoren 1 Peer Beziehung 2 Wutausbrüche 3 Paradoxe emotionale Expressionen 4 Ängstlichkeit 5 Empathie 6 Verweigerung von physischen Kontakt

25 Exomorphine und Autismus
Abb. 3: Problematik bezüglich der Kommunikationsfaktoren 1 Nonverbale Kommunikation 2 Abnormaler Augenkontakt 3 Reaktion auf Ansprache 4 Sprachliche Besonderheiten 5 Ungewöhnliche Interessen

26 Exomorphine und Autismus
Fig. 4: Problematik bezüglich kognitiver Faktoren: 1 Kausale Zusammenhänge 2 Beurteilung gefährlicher Situationen 3 Ausdruck von Imagination 4 Restringierte Anzahl von Interessen

27 Exomorphine und Autismus
Fig. 5: Problematik bezüglich sensorischer/motorischer Faktoren: 1 Erhöhter Reizempfindlichkeit 2 Außergewöhnlicher Ruhelosigkeit oder Passivität Ungewöhnliche Bewegungen 3 Grobmotorik 4 Feinmotorik

28 Exomorphine und Autismus
Fazit: Alle Kinder der Diätgruppe zeigten eine Verminderung der autistischen Verhaltensweisen. Viele dieser Veränderungen waren statistisch signifikant. Der deutlichste Unterschied zwischen der Diät- und der Kontrollgruppe konnte auf Ebene der sozialen und emotionalen Faktoren beobachtet werden.

29 Labornachweis mittels LC-MS/MS
Erhöhte endogene Konzentrationen sind über eine erhöhte Ausscheidungen der Peptide im Urin nachweisbar.

30 Labornachweis mittels LC-MS / MS
Methode: Liquid-Chromatographie-Tandem- Massenspektroskopie (LC-MS/MS) Ultra Performance Liquid Chromatography (UPLC): Auftrennung über Trennsäule 2. Tandem-Massenspektroskopie Die gesuchten Moleküle werden in einer Stoßzelle in spezielle Tochterfragmente zerlegt, die einzeln und sehr spezifisch gemessen werden können.

31 Labornachweis mittels LC-MS / MS
Vorteil zum ELISA: sensitiverer Nachweis spezifischere Unterscheidung und exaktere Konzentrationsbestimmung [ng] der einzelnen, sehr kurzen Peptidfragmente

32 Labornachweis mittels LC-MS/MS

33 Therapie Erhöhte Exomorphin-Konzentrationen im Urin: Therapeutische Maßnahmen Therapie der Grunderkrankung Testung der klinischen Relevanz einer kasein- und/oder glutenfreien Diät Erfahrungsberichte empfehlen eine Einhaltung der Diät für mindestens 1 Jahr, da sich die Symptome häufig erst längere Zeit nach der Umstellung verbessern eine Erstverschlechterung ist möglich

34 Therapie Erhöhte Exomorphin-Konzentrationen im Urin: Therapeutische Maßnahmen 1. Welche Grunderkrankungen liegen vor? Erweiterte Labordiagnostik Gesundheitscheck Darm Laktulose-Mannitol-Test Gliadin-/Transglutaminase-AK Vitamin- und Mikronährstoffdiagnostik (Cofaktoren) Oxidativer Stress Oxidatives Stress-Profil (antioxidative Kapazität (ImAnOx), Lipidperoxidation (PerOx), Desoxyguanosin) Anti-Oxidantien-Status (antioxidative Kapazität (ImAnOx), Lipidperoxidation (PerOx), Vitamin E, Kupfer, Selen, Zink, kl. BB Einzelparameter: Glutathionperoxidase, Superoxiddismutase, Vitamin C, Q10

35 Therapie Erhöhte Exomorphin-Konzentrationen im Urin: Therapeutische Maßnahmen Kaseinfreie Ernährung Auf folgende Produkte sollte verzichtet werden: Milch (Kuh-, Schafs-, Ziegen-, Stutenmilch) Milchprodukte Lebensmittel, die Milch oder Milchbestandteile enthalten Alternativen: Sojadrinks und Sojaprodukte Reisdrinks und Reisprodukte Hirsedrinks Kokosmilch Mandelmilch

36 Therapie Erhöhte Exomorphin-Konzentrationen im Urin: Therapeutische Maßnahmen Glutenfreie Ernährung Auf folgende Produkte sollte verzichtet werden: Weizen Roggen Hafer Alternativen: Reis Mais Hirse Quinoa Gerste Grünkern Dinkel Emmer Kamut Einkorn Buchweizen Amaranth Kastanien Wildreis Produkte mit durchgestrichener Ähre

37 Therapie Erhöhte Exomorphin-Konzentrationen im Urin:
Therapeutische Maßnahmen Glutenfreie Ernährung Folgende weitere Lebensmittel können Gluten enthalten: Senf, Ketchup Schokolade, Eiscreme, Puddingpulver Wurst und Wurstwaren Soßen, Suppen, Salatdressing Verarbeitete Kartoffelprodukte (Kroketten, Chips)

38 für Ihre Aufmerksamkeit.
Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.