Turner Syndrom Genetischer Defekt, Frauen vom Typ X0.

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1 Turner Syndrom Genetischer Defekt, Frauen vom Typ X0.
Prävalenz: ca. 1:2500 Erstbeschreibung: 1938 durch Henry Turner Identifikation des Gendefekts 1960. Phänotyp: Kleinwüchsig (<150cm), unterentwickelte sekundäre Geschlechtsmerkmale, Unfruchtbarkeit (-> Hormonbehandlung), Schilddrüsenprobleme, Herz und/oder Niereninsuffizienz. Kognitiv: Normale verbale Intelligenz, aber häufig Probleme im visuo-spatialen Bereich sowie beim Rechnen, insgesamt aber im normalen IQ Bereich.

2 Emotion-Sozialverhalten Turner:
Emotional/sozial: Im großen und ganzen klinisch unauffällig, allerdings Probleme im Knüpfen und erhalten von Freundschaften und bei der Interpretation non-verbaler Kommunikation, eventuell weniger Augenkontakt in der Interaktion. Laborexperimentell: Reduktion im Erkennen von emotionalem Gesichtsausdruck, besonders Furcht. Untersuchung zur Interpretation der Augenpartie bei Turner Syndrom: Lawrence, K., Campbell, R., Swettenham, J. et al. (2003). Interpreting gaze in Turner syndrome: Impaired sensitivity to intention and emotion, but preservaration of social cueing. Neuropsychologia, 41: Hypothese: Turner-Frauen zeigen ähnliche Auffälligkeiten wie Autisten. Aufgaben: a) Interpretation des Augenausdrucks (Read the Mind in the Eye, Baron-Cohen Aufgabe). Zuschreibung von komplexen Eigenschaftsbegriffen zum Augenausdruck. b) Zuschreibung von Basisemotionen zum Augenausdruck. c) Verwendung der Blickrichtung als Aufmerksamkeitscue.

3 Autismus als Folge einer frühen Hyperplasie und mangelhafter nachgeschalteter Apoptose / Pruning

4 Symptomspektrum des frühkindlichen Autismus (DSM-IV)
Beginn der Störung vor dem 3. Lebensjahr Beeinträchtigungen der sozialen Interaktion Beeinträchtigungen der Kommunikation und Sprache eingeschränktes Verhaltensrepertoire und stereotype Handlungen 75% der Betroffenen haben komorbide geistige Behinderung, bzw. selektive Einschränkungen der Intelligenz 20-35% haben epileptische Anfälle

5 Ätiologische Theorien (I): Theorie der fehlenden „Theory of Mind“ (Baron-Cohen, 1985)
kann lediglich die zentralen sozialen Defizite erklären hypothetischer Defekt einer spezifischen Komponente des „sozialen Gehirns“, die fürs „mentalizing“ zuständig ist Folge: Unfähigkeit, sich in die Gefühle und mentalen Zustände anderer Personen hineinzuversetzen  dies verhindert eine adäquate Kontaktaufnahme und Interaktion zugrundeliegende Hirnstruktur: medialer Präfrontalcortex (PFC)

6 Ätiologische Theorien (II): Theorie der dysfunktionalen exekutiven Funktionen (Rogers, 1991)
erklärt insbesondere die Rigidität und den Drang nach Gleicherhaltung der Umwelt, sowie Perseveration und die repetitiven, stereotypen Verhaltensweisen frontale exekutive Funktionen sind dysfunktional steht in Zusammenhang mit einer hypothetischen lokalen Dysfunktion des PFC

7 Stärken und besondere „Begabungen“ von Autisten
relative Stärken in visuell-räumlichen und perzeptuellen, organisatorischen Fähigkeiten in IQ-Tests trotz massiver Defizite in anderen Bereichen Beispiele für Tests, in denen Autisten signifikant bessere Leistungen zeigen als Kontrollprobanden: Mosaiktest (Shah, 1993) Embedded Figures Test (Jolliffe, 1997) Titchener Circles (Happé, 1996) 10% der Betroffenen zeigen außerordentliche perzeptuelle „Hochbegabungen“

8 Mosaiktest Controls Autists

9 Embedded Figures Test Titchener Circles
Autisten / Lernstörungen / Gesunde

10 Autistische „Hochbegabungen“
Hochbegabungen treten ausschließlich auf Ebene basaler (low-level) kognitiver und v.a. perzeptueller Prozesse auf Kalenderberechnungen (Hermelin, 1986) Gedächtnis für Listen visuelle Mustererkennung (z.B. Hyperlexie; Whitehouse, 1984) basale Diskriminationsaufgaben (z.B. absolutes Gehör; Heaton, 1998)

11 Hypothese: Mangelhafte Interkonnektivität und exzessive Intrakonnektivität von neuronalen Funktionsarealen als Grundlage des Autismus (Courchesne & Pierce, 2005) die autistischen Symptome und Begabungen resultieren nicht aus der Dysfunktion eines lokal umgrenzten Hirnareals (PFC), sondern aus einem systemischen Defekt abnorme Spezialisierung perzeptueller Funktionsareale mit hohem Ausmaß an neuronaler Intrakonnektivität verminderte Synchronisation zwischen Hirnarealen, speziell zwischen frontalen und sensorischen Assoziationsarealen aufgrund unzureichender funktionaler Interkonnektivität Folge: mangelhafte Informationsintegration und Fokussierung auf basale perzeptuelle Prozesse

12 Gehirnentwicklung autistischer Kinder im Längsschnitt (Courchesne, 2004)
normales oder kleineres Gehirnvolumen zum Geburtszeitpunkt im Alter von 2-3 Jahren weisen 90% der autistischen Kinder ein signifikant größeres Gehirnvolumen auf 37% erfüllen in diesem Alter das Kriterium der Makroencephalie v.a. betroffen: frontaler Cortex und höhere Assoziationsareale im Alter von 3-16 Jahren stagniert das Gehirnwachstum von Autisten; Kontrollkinder zeigen ein kontinuierliches Wachstum gesunde Probanden Autisten weiße Substanz + 60% + 10% graue Substanz + 12% - 2%

13 Wachstum des Kopfumfanges bei Kleinkindern mit Autismus
(Courchesne, 2003)

14 Frühe autistische Hyperplasie in verschiedenen Cortices (Carper, 2002)

15 Volumen des dorsolateralen PFC in Abhängigkeit vom Alter Autisten
gesunde Kontrollprobanden (Carper, 2004)

16 Histologische Abnormitäten der cortikalen Organisation
höhere neuronale Zelldichte in frontalen Arealen abnorme Orientierung der Pyramidenzellen in frontalen Arealen (Bailey, 1998) übergroßes Maß an weißer Substanz in frontalen und (höheren) sensorischen Arealen (Herbert) die „zusätzliche“ weiße Substanz stellt vornehmlich kurze Verbindungen dar (Casanova, 2004)

17 Frühkindliche Hyperaktivität von Neurotrophinen und Neuropeptiden bei Autisten (Nelson, 2001; Tsai, 2005) Wachstumsfaktoren (Neurotrophine und Neuropeptide) beeinflussen die Genese und das Überleben von Neuronen die synaptische Elimination die dendritische Komplexität Analyse archivierter neonataler Blutproben zeigt deutlich erhöhte Konzentrationen diverser Wachstumsfaktoren bei Autisten Autisten (N=69) Kontrollgruppe (N=54) VIP (24.8) (6.9) CGRP (19.9) (7.0) BDNF (19.9) (5.0) NT4/5 (35.0) (9.1)

18 Chronologie der Synaptogenese in verschiedenen Cortexarealen
Synaptische Dichte in Abhängigkeit vom Alter visueller Cortex auditorischer Cortex X PFC (Huttenlocher, 1997)

19 Der Einfluss von Erfahrungen auf die Ausformung neuronaler Netzwerke
die meisten frühen synaptischen Verknüpfungen entstehen zufällig aufgrund endogener Zellaktivität die Stabilisierung und Erhaltung von zufälligen Synapsen ist abhängig von Aktivierung, die durch sensorische Stimulation in einer mehrjährigen sensiblen Phase der Plastizität induziert wird Beispiel: Remodellierung des visuellen Systems durch monokulare Deprivation bei Katzen (Hubel und Wiesel, 1965) das übermäßige, beschleunigte Gehirnwachstum und die Störung des Prozesses der Apoptose / Pruning bei Autisten vermindert stark den organisierenden Einfluss („shaping“) von Erfahrungen insbesondere die neuronale Interkonnektivität ist beeinträchtigt

20 Neuronale Interkonnektivität als Funktion der Gehirngröße (Ringo, 1991)
die Aufrechterhaltung des Maßes „Prozent Konnektivität“ in großen Gehirnen würde zur Ineffizienz führen (schlechtere Konduktivität) außerdem müsste dies mit einem unverhältnismäßigen Anstieg an Verbindungsfasern einhergehen (Volumenproblem) Adaptation: nur innerhalb funktionaler Areale wird die volle Konnektivität erhalten; zwischen Arealen wird sie verringert  stärkere Spezialisierung a b c Prozent Konnektivität = 100%

21 Strukturelle Anomalien der interregionalen Verbindungsfasern (Barnea-Goraly, 2004)
Diffusion Tensor Imaging visualisiert die interregionalen Verbindungsfasern niedrigere Diffusions- Anisotropie weist auf abnorme Morphologie hin niedrigere Anisotropie zwischen Regionen, die für soziale Kognition zuständig sind (z.B. fusiformer Gyrus, Amygdala, PFC,…) bei Autisten hellgraue Bereiche: abnorme Verbindungsfasern

22 Fazit Autismus ist gekennzeichnet durch frühe Hyperplasie und anschließende Stagnation des Gehirnwachstums dies und die mangelhafte Apoptose verhindern den formenden Einfluss von Erfahrungen auf die neuronale Architektur Autisten zeigen mangelhafte interregionale und exzessive intraregionale Verbindungen Resultat: Beeinträchtigung der Informationsintegration + perzeptuelle „Hochbegabungen“

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24 Experimentelle Überprüfung der mangel-haften Interkonnektivität (Just, 2004)
Synchronität in der Aktivierung zweier Hirnareale ist ein Maß für die funktionelle Kooperation in einer Satzverständnisaufgabe ist das Wernicke Areal für die lexikalische, das Broca Areal für die integrative syntaktische und semantische Verarbeitung zuständig 17 „high-functioning“ Autisten vs 17 gesunde Probanden mit identischem verbalen IQ im fMRI Wernicke Aktivierung stärker bei Autisten, Broca Aktivierung stärker bei Kontrollpersonen geringeres Ausmaß an funktioneller Konnektivität bei Autisten

25 A Autism group A Participant with autism, r = 0.31 B Control group B Control Participant, r = 0.79

26 Ausmaß der funktionellen Konnektivität zwischen
verschiedenen Hirnregionen (Just, 2004)

27 Reduzierte funktionale Konnektivität zwischen V1 und dem inferioren frontalen Cortex (Villalobos, 2005) die dorsale visuelle Verarbeitungsbahn stellt die Brücke dar zwischen visuellem Input und motorischem Output eine defizitäre Konnektivität visueller und motorischer Areale sollte zu Beeinträchtigungen in Aufgaben der visuo-motorischen Koordination führen 8 Autisten mit normalem non-verbalen IQ vs 8 Kontrollprobanden fcMRI zeigt geringere Konnektivität zwischen V1 und dem inferioren frontalen Cortex bei Autisten Autisten zeigen im Vergleich zu Kontrollprobanden signifikant schlechtere Leistung in der visuo-motorischen Aufgabe (Fehlerrate vs 5.7%)

28 Funktionale Konnektivität der dorsalen visuellen Verarbeitungsbahn
während einer visuo-motorischen Aufgabe (Villalobos, 2005) r = 0.78 r = 0.19

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30 Mögliche Rolle der Androgene
Androgene beeinflussen die Apoptose, die neurale Konnektivität, die Bildung synaptischer Dornen und die Zellproliferation (Vries, 2002) Androgene erhöhen die Ausschüttung von BDNF Androgen-Rezeptoren finden sich vermehrt in frontalen und temporalen Arealen in Neuronen-Kulturen verhindert Testosteron die durch Serum- Deprivation induzierte Apoptose über direkte Wirkung an Androgen-Rezeptoren (Hammond, 2001) die Wirkungskaskade beinhaltet vermutlich die Erhöhung von BDNF und NGF (Tirassa, 1997)

31 die Zugabe von Testosteron zu
ZNS Neuronen-Kulturen verhindert Deprivations-induzierte Apoptose obere Reihe: rote Punkte sind ZNS-Neurone untere Reihe: gelbe Punkte markieren abgestorbene Zellen (LeBlanc, 2002)

32 Plasma-Androgen-Konzentrationen bei Autisten (Tordjman, 1997)
Hyperandrogenie bei prä- (und post-) pubertären autistischen Jungen und Mädchen Vorverlagerung der Pubertät somatische Hypermaskulinisierung Autistisches Kind Kontrollgruppe M, 10 Jahre M, 17 Jahre F, 13 Jahre

33 „Extreme-male-brain“ Theorie (Baron-Cohen, 1996)
Männer sind bessere „Systemiker“, Frauen bessere „Empathiker“ – Autisten sind extreme Systemiker die Grundlage der kognitiven Unterschiede liegt in einem Übermaß lokaler und einem Mangel an Langstrecken-Verbindungsfasern Ursache für Geschlechtsunterschiede in der neuronalen Struktur sind pränatale Androgene

34 Spiegelneuronen, Imitation, Empathie:
Was und wo sind Spiegelneuronen? Neuronen, die sowohl bei der Ausführung, als auch bei der Beobachtung einer Handlung feuern.

35 Korrelate im Menschen Buccino, 2004

36 Können Spiegel- neuronen Intentionen codieren? (sind sie kontext- sensitiv ...) Iacoboni et al., 2005

37 Video minus Baseline

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39 Zeitverlauf der Aktivierung im IFG.
Stärkste Aktivierung für Trinkintention....

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41 Neural mechanisms of empathy in humans: A relay
from neural systems for imitation to limbic areas Laurie Carr†, Marco Iacoboni†‡§¶, Marie-Charlotte Dubeau†, John C. Mazziotta†§**††, and Gian Luigi Lenzi‡‡, 2005 Beobachten versus Imitation von emotionalen Gesichtern

42 Empathie ~ Einfühlung/innere Imitation (Theodor Lipps)
Innere Imitation als Mechanismus für Empathie. Empathie als Produkt von Handlungsrepräsentation, die den ‚emotionalen Inhalt (?)‘ moduliert. Neuronales Substrat von Handlungsrepräsentation: superio-temporale Neuronen + fronto-parietales System.

43 Annahme: Visuelle Repräsentation (superio-temporal) -> kinästethische Repräsentation (posterio-parietales Spiegelsystem) -> Zielrepräsentation (inferio-frontales Spiegelsystem). Efferenzkopie IFG -> STS -> Imitation. Verbindung zum limbischen System: Insula. Test: fMRI - Das gesamte Spiegelnetzwerk ist aktiver während der Imitation als beim Betrachten. Spiegelareale: gleichzeitige Beobachtung und Planung. STS: Efferenzkopien. Insula: Mehr limbische Verbindungen. Limbisches System: Mehr Input/mehr Output.

44 Design: 11 Versuchspersonen (7m, 4w): Ekman/Friesen Gesichter in 6 Emotionen (Vollansicht, Augen, Mund). Sechs 24 sec Blöcke mit je 6 Gesichtern für 4 s oder leerer Bildschirm (Baseline), alternierend. Beginnend mit leerer Bildschirm. Aufgabe: Betrachten oder Einfühlen und Imitieren.

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48 Das Spiegelsystem scheint in irgendeiner Weise auch kontext
und intentions-sensitiv zu sein.

49 aus verschiedenen Beurteilungsperspektiven
Meilensteine: Mimik und Empathie Mimische Reaktionen aus verschiedenen Beurteilungsperspektiven M.orbicularis M. epicranius Schreckreflex M.orbicularis M. epicranius Schreckreflex Subjektiv – Objektiv Reaktionen aus der subjektiven Perspektive scheinen Reaktionen beim Mitfühlen zu entsprechen

50 Reaktionen auf soziale / nicht-soziale Stimuli
Meilensteine: Mimik und Empathie Reaktionen auf soziale / nicht-soziale Stimuli 1.5 s height threshold p = 0.005, Signifikante cluster 6 s

51 Reaktionen auf soziale / nicht-soziale Stimuli
Meilensteine: Mimik und Empathie Reaktionen auf soziale / nicht-soziale Stimuli 1.5 s Hineinversetzen ! Verstärken ! Amygdala Putamen height threshold p = 0.005, Signifikante cluster Neuronale Aktivität in Hirnregionen, die eine Rolle bei der Verarbeitung sozialer Stimuli spielen, wird durch aktive Prozesse verstärkt 6 s 6 s

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