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Veröffentlicht von:Liese Wolfgram Geändert vor über 11 Jahren
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T-Lymphozyten-Entwicklung, positive und negative Selektion im Thymus
Martina Mathews Master-Modul Immunologie Nikolaus-Fiebiger-Zentrum
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Übersicht allgemeine Information zur T-Lymphozyten-Entwicklung
zellulärer Aufbau des menschlichen Thymus Entwicklung menschlicher α:β-T-Lymphozyten Vergleich α:β- und γ:δ-T-Lymphozyten positive und negative Selektion
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allgemeine Informationen
Entwicklung im Thymus im Fötus und bei Heranwachsenden entstehen rießige Mengen neuer T-Lymphozyten bei Erwachsenen geht Entwicklung neuer T-Lymphozyten im Thymus zurück
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allgemeine Informationen
zwei verschiedene Zelllinien mit unterschiedlichen Rezeptortypen (α:β- und γ:δ-T-Lymphozyten) α:β-T-Lymphozyten entwickeln sich zu CD4- oder CD8-T-Lymphozyten 98% der sich entwickelnden T-Lymphozyten sterben in Thymus
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Thymus – zellulärer Aufbau
oberhalb des Herzens Cortex, äußerer Bereich, enthält verzweigte corticale Epithelzellen, unreife Thymocyten und Makrophagen Medulla, zentraler Bereich, enthält medulläre Epithelzellen, reife Thymocyten, Makrophagen und dendritische Zellen
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Schematische Darstellung
Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002)
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Entwicklung T-Lymphozyten
Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002) Stammzelle keine Genumordung keine charakteristischen Oberflächenmarker
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Entwicklung T-Lymphozyten
Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002) früher doppelt negativer Thymozyt β-Kettengen: D-J umgeordnet Oberflächenmarker: CD2, c-Kit, CD44hi, (CD25)
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Entwicklung T-Lymphozyten
Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002) später doppelt negativer Thymozyt β-Kettengen: V-DJ umgeordnet Oberflächenmarker: CD44lo, CD25
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Entwicklung T-Lymphozyten
Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002) großer aktiver doppelt positiver Thymozyt α-Kettengen: V-J umgeordnet Oberflächenmarker: Prä-Tα, CD3, CD4, CD8
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Entwicklung T-Lymphozyten
Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002) kleiner ruhender doppelt positiver Thymozyt Genumordnung abgeschlossen Oberflächenmarker: TCR, CD3, CD4, CD8
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Entwicklung T-Lymphozyten
Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002) einfach positiver T-Lymphozyt Oberflächenmarker CD4 Oberflächenmarker CD8
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α:β- und γ:δ-T-Lymphozyten
gehen aus einem Vorläufer hervor unterschiedliche genetische Loci für Zusammenstellung der T-Zell-Rezeptor-Gene β-, γ- und δ-Gene nahezu gleichzeitig umgeordnet Regulationsmechanismen, die eine Zelle auf bestimmte Zelllinie festlegen, nicht bekannt α:β-Lymphozyten ca. 95%, γ:δ-T-Lymphozyten ca. 5% γ:δ-T-Lymphozyten besitzen keine CD4- und CD8-Corezeptoren
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Positive Selektion im Stadium der kleinen doppelt positiven Thymozyten
positiv selektiert werden Zellen, die Selbst-MHC-Moleküle erkennen findet im Thymuscortex statt entscheidend ist Stromazelltyp (corticalen Epithelzellen des Thymus) bestimmt Expression von CD4 bzw. CD8
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Negative Selektion im Stadium der kleinen doppelt positiven Thymozyten
negativ selektiert werden Thymozyten, deren Rezeptor körpereigene Antigene erkennt körpereigene Antigene von Makrophagen und dendritische Zellen präsentiert (teilweise auch von Zellen des Thymusepithels) findet in Thymusmark statt verhindert, dass autoreaktive reife T-Lymphozyten entstehen
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Ergebnis es entwickeln sich Thymozyten zu reifen T-Lymphozyten, die
Komplexe aus Selbst-MHC-Molekülen und Peptiden erkennen keine autoreaktiven Rezeptoren besitzen ca. 2% der doppelt positiven Thymozyten überleben diese Selektion
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Problematik Wechselwirkungen des T-Zell-Rezeptors, die zur positiven Selektion führen, müssen ein breiteres Spektrum von Rezeptorspezifitäten umfassen, als die Wechselwirkungen, die zur negativen Selektion führen Interaktionen, die positive oder negative Selektion nach sich ziehen, müssen sich unterschiedlich auswirken: Zellen, die Selbst-MHC:Selbst-Peptid-Komplexe auf den corticalen Epithelzellen erkennen, müssen heranreifen, während Zellen, deren Rezeptor eine Autoreaktivität vermitteln könnten, sterben
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Hypothesen Aviditätshypothese
Wirkung der Bindung des MHC:Peptid-Komplexes an die T-Zell-Rezeptoren der Thymozyten von der Stärke des Signals, das der Rezeptor nach der Bindung aussendet, abhängig Signalstärke hängt von Affinität des T-Zell-Rezeptors für MHC:Peptid-Komplexe ab und davon, wie dicht die Komplexe auf der corticalen Thymusephitelzelle gedrängt sind schwaches Signal führt zur positiven Selektion starkes Signal führt zur Apoptose
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Hypothesen Differenzielle Signalhypothese
Art/Qualität des Signals, das der Rezeptor aussendet, entscheidet darüber, ob es zu einer positiven oder negativen Selektion kommt die Anzahl der beteiligten Rezeptoren ist nicht entscheidend
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Zusammenfassung T-Lymphozyten-Entwicklung findet im Thymus statt
man unterscheidet zwischen α:β- und γ:δ-T-Lymphozyten ca. 2% der T-Lymphozyten überleben Selektion durch Selektion wird Selbst-Toleranz erzeugt
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Vielen Dank für die Aufmerksamkeit
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