Hormonell – Aktuell 2009 Rationelle Diagnostik in der Endokrinologie L. Wildt Univ.Klinik für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin.

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1 Hormonell – Aktuell 2009 Rationelle Diagnostik in der Endokrinologie L. Wildt Univ.Klinik für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Department für Frauenheilkunde Medizinische Universität Innsbruck

2 Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden
Was ist Diagnose ? Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden Die Diagnose und das Verständnis der Pathophysiologie sind Voraussetzung für jede Therapie Die Stellung einer Diagnose stellt die eigentliche intellektuelle Herausforderung in der Medizin dar Es gibt viele Therapien, aber nur eine Diagnose

3 Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden
Was ist rationelle Diagnostik ? Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden Einsatz klinischer, bildgebender und biochemischer Verfahren die in kürzestmöglicher Zeit kosteneffizient zur Diagnose führen und in einer rationalen Therapieplanung resultieren

4 Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden
Wo brauchen wir rationelle Diagnostik ? Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden Abklärung von Zyklusstörungen und Ovarialinsuffizienz Abklärung bei Kinderwunsch Abklärung bei zyklusabhängigen Erkrankungen Abklärung in der Postmenopause vor HRT Abklärung vor Kontrazeption

5 Neuroendokrine Kontrolle der Ovarialfunktion
ZNS Hypothalamus Extern Licht Stress Umwelt Intern Nebenniere Schilddrüse Stoffwechsel GnRH Hypophyse Inhibin Activin FSH LH E2 Ovar

6 Ovarialinsuffizienz Störung der Follikelreifung und der Hormonsekretion mit Subfertilität und Zyklusstörungen Betroffen sind zumindest zeitweise 20 – 40 % der weiblichen Bevölkerung im reproduktionsfähigen Alter 6

7 – ein pathophysiologisches Kontinuum-
Ovarialinsuffizienz – ein pathophysiologisches Kontinuum-

8 Diagnostik der Lutealinsuffizienz
Prämenstruelle Schmierblutungen Basaltemperatur: Treppenförmiger Anstieg, hypertherme Pase < 12 Tage, Anstieg vor dem 12. oder nach dem 17 Zyklustag 3. Endometriumsbiopsie 4. Hormonanalytik (Progesteron an Tag < 10 ng/ml) 8

9 Diagnostik der Lutealinsuffizienz
Mittelwert von P < 10 ng/ml (Bestimmung 6. 8, 10 Tage nach LH- Peak) P < 10 ng/ml an Tag 21 – 23 des Zyklus Lutealer E2- Peak < 150 pg/ml

10 Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie 10

11 Differentialdiagnose der Ovarialinsuffizienz Hyperprolaktinämisch
SD Insulin, Glucose FSH LH LH/FSH-Ratio Prolaktin Testosteron SHBG DHEAS Nicht erhöht erhöht erhöht erhöht Hypothalamisch Hyperprolaktinämisch Hyperandro- genämisch Primär 11

12 Der menstruelle Zyklus der Frau
15 30 45 60 75 LH mIU/ml Der menstruelle Zyklus der Frau -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 2 4 6 8 10 12 14 Tage vom LH- Peak 50 100 150 200 250 300 350 E2 (pg/ml) 5 20 Progesteron (ng/ml) LH FSH P E2

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14 1

15 Hormonbasisdiagnostik
Blutabnahme am Vormittag Tag 3- 7 des Zyklus (kein Follikel > 10mm) Bestimmung von LH, FSH, Prolaktin, Testosteron, SHBG (FAI), DHEAS, TSH fT3, fT4, SD-AK Bei gleichzeitiger Bestimmung von Insulin/Glucose: Nüchternabnahme

16 Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie 16

17 Atresia Keimzellen ab der 5. SSW im Dottersack
Mitotische Teilung und Vermehrung während der Wanderung zum Ovar 5. SSW : 8. SSW : ,000 20. SSW: 6,000,000 Bildung der Oozyten mit dem 1. Lebensjahr abgeschlossen,danach Verlust durch Atresie Vorhanden Geburt: 1,000,000 Pubertät 17

18 Korrelation Menopausealter Mutter/Tochter (n=100)
18

19 Ätiologie der primären Ovarialinsuffizienz
Anlagestörungen Gonadenagenesie Chromosomale Störungen X0 Gonadendysgenesie XY Gonadendysgenesie XX Gonadendysgenesie Mosaike, Fragile X-Prämutation Autoimmunerkrankungen Polyglanduläres Autoimmun- Syndrom Typ I Syndrom Typ II (Schmidt-Syndrom) Autoantikörper Autoimmunoophoritis Stoffwechselstörungen Galaktosämie Resistenz Resistant Ovary Syndrome LH/FSH Rezeptor-Mutationen LH/FSH Mutationen Enzymdefekte 17alpha-Hydroxylase-Mangel 17-20 Lyase- Mangel Infekte Mumps-Oophoritis Virusinfekte Noxen Chemotherapie Radiatio Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe 19

20 Normaler Zyklus Primäre Ovarialinsuffizienz
Inhibin B (pg/ml) AMH (ng/ml) 20

21 21

22 Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie 22

23 Hypothalamische Ovarialinsuffizienz
Primär Sekundär Tumor Kallmann-Syndrom Perinatales Trauma Stress Anorexie Pubertas Tarda Idiopathisch Allgemeinerkrankung Leistungssport Hämochromatose

24 Schweregrad der Hypothalamischen Ovarialinsuffizienz
Gestagentest (10 mg MPA/d für 10 Tage) Blutung Keine Blutung Clomiphen-Test GnRH-Test (100 mg/d Tag 5-9) µg iv Blutung Keine Blutung Adult Puberal Fehlend Grad Grad Grad 3a b c

25 GnRH- Test Mattle et al JRE

26 Hypothalamische Ovarialinsuffizienz - Weiterführende Diagnostik -
Schweregradbestimmung (Gestagen- und Clomiphen-Test) Bildgebung: MRT (Ausschluss Hypophysentumor) Knochendichte GnRH- Test (nur bei Gestagen-negativer Amenorrhoe)

27 Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie 27

28 Monomeric prolactin demonstrated by column chromatography
What is prolactin? Monomeric peptide hormone1 23 kDa (199 residues) Closely related to growth hormone and placental lactogen Secreted from lactotrophs in the anterior pituitary2 Main role to promote milk secretion2 Monomeric prolactin demonstrated by column chromatography Keeler C, Dannies PS, Hodsson ME, The tertiary structure and backbone dynamics of human prolactin J Mol Bio 2003; 328: 1From Li CH. In Greep RO (ed): Handbook of Physiology IV, part 2. Baltimore, Williams & Wilkins, 1974. 2Freeman et al. Physiol Rev 2000; 80(4): 1523–1631.

29 Rule out macroprolactinaemia
Prolactin molecules can aggregate on non-specific antibodies (Defined as Macroprolactin) Macroprolactin is an inactive form of prolactin Column chromatography or polyethylene glycol precipitation can identify macroprolactin 30 % of cases. Does not require treatment Column chromatography of prolactin molecules in four women Fraction Prolactin (μg/L) Macro- prolactinaemia Monomeric Monomeric and macro Macro and monomeric Rodriguez Espinosa et al. Gestion del laboratorio clínico MAPFRE Ed. Madrid 2000.

30 Prolactinomas Prolactinoma in the pituitary
Prolaktinome1,2 Häufigste Ursache der Hyperprolaktinämie (~50%) Primär benigne 25–30% der funktionellen Hypophysentumoren <10 mm Mikroprolaktinom ≥10 mm Makroprolaktinom Prolaktin meist > 100 ng/ml OC=optic chiasm; arrow points to prolactinoma 1Mah and Webster. Semin Reprod Med 2002; 20(4): 365–374. 2Asa and Ezzat. Nat Rev Cancer 2002; 2(11): 836–849. Figure:

31 Prolactinom Pseudoprolactinom
Prolactin: > 100 ng/ml < 100 ng/ml Dopaminag Prolactin: Tumorgröße

32 Hyperprolaktinämische
Ovarialinsuffizienz Ätiologie : - Mikro- / Makroprolaktinome der Hypophyse - ZNS Raumforderungen (mit Begleithyperprolaktinämie durch Beeinflussung der dopaminergen Hemmung) - Medikamente (Psychopharmaka, Antiemetika) - (latente) Hypothyreose Klinik : Galaktorrhoe Zyklusstörungen Chiasmasyndrom (bitemporale Hemianopsie) Diagnostik : Prolaktin erhöht > 25 ng/ml (Ausschluß Makroprolaktinämie Begleithyperprolaktinämie bei PCO) Kernspintomographie der Hypophyse

33 Ovarialinsuffizienz Pathophysiologie 33

34 Pituitary Adrenal Chronic Anovulation PCO
Adipose Tissue Ovary Adrenal Hyperinsulinemia Chronic Anovulation PCO

35 (mod. Ferriman & Gallwey)
Hirsutism Score (mod. Ferriman & Gallwey) Score 1 2 3 Lokalisation 4 5 6 7 8 9 10 Score: minimal moderate severe

36 Polycystic Ovaries in Hyperandrogenemia
Sonographic Criteria of PCO: > 8 pearlstring Follicles < 10 mm Hyperdensity of Stroma Increased Volume, smooth surface Glatte Oberfläche Differential diagnosis: Multicystic Ovary with random distribution of follicles in hypothalamic amenorrhea

37 Normal Androgenized N= n= 150 % Testosterone ng/ml

38 Häufigkeitsverteilung des Index
Tilak GsmbH: Häufigkeitsverteilung des Index N = 1600 Ergebnisse des ACTH-Tests: Heterozygot: 18% Erwartet: % Late Onset AGS: % Mattle & Wildt, J.ReprodMedEndo 2006

39 ACTH- Test zum Screening auf Heterozygotes AGS
Calculation of Index: 1.Calculation of: Δ1 [17OHP15] – [17OHP0] Δ2 [17OHP30] – [17OHP0] Σ Δ1 + Δ2 2.Calculation of: Δ1 [F 15 ] – [F0 ] Δ2 [F 30] – [F0] 3. Calculation of: ΣΔ17OHP x 1.096 ΣΔ F Methode n.Lejeune-Lenain 1981 Mattle & Wildt, J.ReprodMedEndo 2006 2mg Dx am Abend vorher

40 Pathogenese von Insulinresistenz und Hyperandrogenämie beim PCO
Chronisch erhöhte Insulinspiegel im Serum Stimulation der Stroma- und Thekazellen im Ovar – Follikel-Survival (über Insulin- und GF-Rezeptorcrosstalk) Akanthosis Hyperandrogenämie nigricans Barbieri & Ryan AmJOG 147: 90 (1983)

41 EGF- Follicular Fluid in PCO
Volpe et al. Eur J Ob Gyn Reprod Biol 42: (1991)

42 IGF-1 C-Peptid

43 oGTT (75g) in 800 Patients suffering from Hyperandrogenemia
52 % Hadziomerovic et al. Fertil. Steril 2006

44 Erfassung der Insulinresistenz
ogTT (Insulin/Glucose) Basales Insulin > 14 µIU/ml HOMA- Index (Homöostasis Model Assessment) nüInsulin [µIU/ml] x nüBZ [mg/dl] 405 Normal < 2

45 Diagnostik: PCO- Syndrom Klinische Untersuchung und Dokumentation
Sonographie der Ovarien Hormonbasisdiagnostik: LH, FSH, Prolaktin, Testosteron, SHBG, FAI, DHEAS, SD- Hormone - basales Insulin + Glucose (HOMA-Index) 4. Funktionsdiagnostik: oGTT, ACTH- Test, Tagesprofil 5. Bei Verdacht: Molekulargenetik, Organvenenkatheter

46 Differentialdiagnose Ovarialinsuffizienz
46

47 Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden
Wo brauchen wir rationelle Diagnostik ? Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden Abklärung von Zyklusstörungen und Ovarialinsuffizienz Abklärung bei Kinderwunsch

48 Reduktion der Schwangerschaftsrate
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Behandlungsmonate 20 40 60 80 100 Schwangerschaftsrate (%) Keine Therapie Stimulation mit Gonadotropinen Reduktion der Schwangerschaftsrate durch nicht indizierte Sterilitätsbehandlung

49 Bestimmen Sie den klinischen Schweregrad der
Ovarialinsuffizienz ! - Diagnostischer Zyklus „zuhause“ (BTK, LH-Kits, Persona) - Diagnostischer Zyklus „in der Praxis“ (US-Kontrollen, Bestimmung von Estradiol, LH und Progesteron)

50 Der diagnostische Zyklus Lineares Follikelwachstum
1. Schritt Der diagnostische Zyklus Follikulometrie (ab dem 10. Zyklustag) Lineares Follikelwachstum Ovulation 21 19 17 Corpus luteum 15 Zyklustage 50

51 Der diagnostische Zyklus
Zykluskontrollbogen 51

52

53 Diagnostik der Lutealinsuffizienz
Mittelwert von P < 10 ng/ml (Bestimmung 6. 8, 10 Tage nach LH- Peak) P < 10 ng/ml an Tag 21 – 23 des Zyklus Lutealer E2- Peak < 150 pg/ml

54 Klären Sie frühzeitig die Tubenfunktion ab !
Hysterosalpingographie (HSG) Hystero-Kontrastsonographie (HyCoSy) Hysterosalpingoscintigraphie (HSS) Eine Tubendiagnostik sollte bei Auffälligkeiten sofort, spätestens aber nach 3-4 Zyklen durchgeführt werden

55 Klären Sie immer die Schilddrüsenfunktion ab !
Einstellen des basalen TSH in den Normal- bereich (0.4 – 2 mIU/l)

56 Andrologische Diagnostik
Spermiogramm : Spermiendichte, Beweglichkeit, Morphologie Kryptozoospermie nur vereinzelte Spermien im Ejakulat Azoospermie keine Spermien im Ejakulat 56

57 Datenaufkleber Im Rahmen des diagnostischen Zyklus erheben wir die für die für die Diagnose notwendigen Befunde. Bitte haben Sie Verständnis, daß wir die Befunde in diesem Zyklus noch nicht mit Ihnen besprechen können. Hierfür planen wir dann ein ausführliches Beratungsgespräch mit Ihnen und Ihrem Partner zu Beginn des nächsten Zyklus ein. 57

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59 Etiology of Ovarian Failure
Primary Hyper prolactinemia Hyperandro- genemia 9 % 12 % 45 % 34 % Hypothalamic

60 Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden
Wo brauchen wir rationelle Diagnostik ? Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden Abklärung von Zyklusstörungen und Ovarialinsuffizienz Abklärung bei Kinderwunsch Abklärung bei zyklusabhängigen Erkrankungen

61 Prädilektionsphasen für Zyklusabhängige Erkrankungen
35 LH 30 25 Ovulation 20 LH FSH (mIU/ml) 15 FSH 10 5 35 350 30 P 300 25 250 20 P (ng/ml) 200 E2 (pg/ml) 15 E2 150 10 100 5 50 -14 -10 -6 -2 2 6 10 14 -6 -4 -2 2 4 6 Tage vom LH- Peak Tage vom Beginn der Blutung

62 Zyklusabhängige Erkrankungen n=500 (mit Zykluskontrolle)
Dysmenorrhoe Prämenstruelles Syndrom Katameniale Epilepsie Zyklusabhängiges Fieber Akute intermittierende Porphyrie Migräne Kopfschmerz Pneumothorax Katameniales Asthma Thrombopenie Blutige Tränen Hyperventilationssyndrom Angioneurotisches Ödem Urticaria Oedeme Hyperlipidämie Lupus erythematodes Rheumatoide Arthritis

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66 Zyklusabhängige Erkrankungen
Bei jeder chronischen Erkrankung sollte nach zeitlichem Muster des Auftreten gefragt werden Bei Frauen muss nach Zyklusabhängigkeit gefragt werden Bei Verdacht auf Zyklusabhängigkeit Identifizierung von Leitsymptomen und Zykluskontrolle

67 Diagnostik Zyklusabhängiger Erkrankungen
Voraussetzung für die Diagnose „zyklusabhängige Erkrankung“ ist : Identifizierung von Leitsymptomen Graduierung der Symptome (0-6) Aufzeichnung der Symptome Dokumentation des Zyklus (endokrine Parameter) Korrelation endokriner Parameter mit Symptomen Verschwinden der Symptome nach Ausschaltung des Zyklus

68 Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden
Wo brauchen wir rationelle Diagnostik ? Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden Abklärung von Zyklusstörungen und Ovarialinsuffizienz Abklärung bei Kinderwunsch Abklärung bei zyklusabhängigen Erkrankungen Abklärung in der Postmenopause vor HRT Abklärung vor Kontrazeption

69 Hormonuntersuchung vor HRT
Bestimmung von FSH (AMH) und E2 zur Ermittlung des Menopausestatus ist nicht erforderlich

70 Hormonuntersuchung vor Kontrazeption
Hormonbasisdiagnostik und weiterführende Diagnostik vor Kontrazeption ist nur bei klinischem Verdacht (Hyperandrogenämie, Zyklusstörung) erforderlich Thrombophilie-Screening: nur bei positiver Anamnese

71 Zusammenfassung Was ist das Schwerste von allem?
Was Dir das Leichteste dünket: mit den Augen zu sehen, was vor den Augen Dir liegt J. W. von Goethe