Parkin und parkinson Leipzig, 05.07.2019 Kraft, Alexander.

Präsentation zum Thema: "Parkin und parkinson Leipzig, 05.07.2019 Kraft, Alexander."—  Präsentation transkript:

1 Parkin und parkinson Leipzig, Kraft, Alexander

2 PArkin 465 Aminsosäuren Genlocus: 6q26 (PARK2)
E3 Ubiquitin-Protein-Ligase ( ) Dopaminergene Neurone in der substantia nigra Gladkova, C., Maslen, S. L., Skehel, J. M. & Komander, D. Mechanism of parkin activation by PINK1. Nature 559, 410–414; /s x (2018).

3 allgemeiner ablauf der Ubiquitinylierung
ATP-abhängige Ativierung von E1 über Thioester Übertragung von Ub auf E2 Übertragung von Ub auf das Zielprotein über E3

4 Funktion Einleitung der Mitophagie UPD - Unique Parkin Domain
Ubl - ubiquitin-like domain RING - Really Interesting New Gene IBR - in-between-RING REP - Repressor ACT - Aktivator Einleitung der Mitophagie Gladkova, C., Maslen, S. L., Skehel, J. M. & Komander, D. Mechanism of parkin activation by PINK1. Nature 559, 410–414; /s x (2018). Sauvé, V. et al. Mechanism of parkin activation by phosphorylation. Nature structural & molecular biology 25, 623–630; /s (2018). Nguyen, T. N., Padman, B. S. & Lazarou, M. Deciphering the Molecular Signals of PINK1/Parkin Mitophagy. Trends in cell biology 26, 733–744; /j.tcb (2016). Jin, S. M. & Youle, R. J. PINK1- and Parkin-mediated mitophagy at a glance. Journal of cell science 125, 795–799; /jcs (2012).

5 Funktion Schutz der Neuronen vor intrinsischer Apoptose verursacht durch kurzzeitigen zellulären Stress TNF-α – Tumornekrosefaktor α TNF-R1 – Rumornekrosefaktor-Rezeptor 1 LUBAC – linear ubiquitin chain assembly complex HOIP – HOIL-1 interacting protein HOIL 1L – heme-oxidized IRP2 ubiquitin ligase 1 OPA1 – mitochondrial Dynamin-like 120 kDa protein NEMO - NF-κB modulator IκBα - nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells inhibitor alpha IKK - IκB kinase α & β Müller-Rischart, A. K. et al. The E3 ligase parkin maintains mitochondrial integrity by increasing linear ubiquitination of NEMO. Molecular cell 49, 908–921; /j.molcel (2013).

6 Parkinson Inzidenz: Formen:
weltweit 6,1 Millionen, in Dtl. ca Beginn meist zw. 50 und 60 Jahren, hereditär <40 Jahren Formen: idiopathisch (primär, ca. 75% der Patienten) Genetisch atypisch (durch andere neurodegenerative Erkrankungen verursacht) symptomatisch (sekundär; Medikamenten-induziert, Schwermetallvergiftung, Diabetes, Gehirntumore und –entzündungen, Trauma)

7 Shulman, J. M. , Jager, P. L. de & Feany, M. B
Shulman, J. M., Jager, P. L. de & Feany, M. B. Parkinson's disease: genetics and pathogenesis. Annual review of pathology 6, 193–222; /annurev-pathol (2011).

8 Symptomatik Typen nach Hauptsymptomen: Hauptsymptomatik:
Akinetisch-rigider Typ Tremordominanz-Typ Äquivalenz-Typ Monosymptomatischer Ruhetremor Hauptsymptomatik: Akinese Rigor Tremor Posturale Instabilität Begleitsymptome: seelische und geistige Störungen vegetative Störungen sensorische Störungen

9 Therapie Physiotherapie Medikamentös
Dopaminzufuhr: L-Dopa, Dopaminantagonisten Hemmung des Dopaminabbaus: MAO-B-Blocker (Monoamiooxidase B) COMMT-Blocker (Catechol-O-Methyltransferase) Rezeptorblockierung: NMDA-Antagonisten (N-Methyl-D-Aspartat)

10 Therapie Tiefe Hirnstimulation

11 Take Home Parkin = Ubiquitin-Protein Ligase (E3) der dopaminbildenden Neuronen in der Substantia nigra Allgemeiner Ablauf der Ubiquitinylierung Funktionen: Mitophagie, Schutz vor intrinsischer Apotptose Symptome Parkinson: Akinese, Tremor, Rigor, Posturale Instabilität Therapie: L-Dopa, tiefe Hirnstimulation

12 Vielen Dank!