Harnblasenkarzinom. AUA American Urological Association 2018 Annual Meeting in San Francisco.

Präsentation zum Thema: "Harnblasenkarzinom. AUA American Urological Association 2018 Annual Meeting in San Francisco."—  Präsentation transkript:

1 AUA American Urological Association 2018 Annual Meeting in San Francisco

2 Harnblasenkarzinom

3 Was gibt es neues beim nicht muskelinfiltrativen Harnblasenkarzinom (NMIBc)?

4 Frage nach Spezifität, die tatsächlich in der Praxis beobachtet wird
Efficiency of bladder wash cytology during surveillance of non-muscle invasive bladder cancer: Analysis in a contemporary patient cohort Kranzbühler et al. MP 08-06 positive Zytologie Strikt positive Analyse - maligne Zellen detektiert erweiterte Analyse - suspekte, atypische und maligne Zellen detektiert höhere Sensitivität der erweiterten Analyse, bei gleicher Spezifität → Hinweis auf Praxiserfahrung und mögliche Überdiagnostik Frage nach Spezifität, die tatsächlich in der Praxis beobachtet wird Diagnostik intensiver (inklusive oberer Harntrakt)? Kommentar: Stellenwert der Zytologie in der Diagnostik und der Verlaufskontrolle ist umstritten: zum einen sensibelster Indikator für CIS und „High Grade“-Tumoren, zumindest additiv in der Weißlicht-Zystoskopie, zum anderen ungenügende Sensitivität für „Low grade“-Tumoren. Deutsche LL (2016): Erstdiagnostik: nur Statement: „Eine negative Urinzytologie schließt ein high grade Urothelkarzinom/CIS mit hoher Sicherheit aus“ Level EK (= Expertenkonsens); Therapiekontrolle allgemein: „kann eingesetzt werden“ (EK). Nach Risiko differenziert: „intermeditate risk“ => sollte ergänzend zur Zystoskopie eingesetzt werden (EK); „high grade“. => „Die Urinzytologie ist eine hochspezifische urinbasierte Diagnosemethode für high-grade nicht-muskelinvasives Blasenkarzinom in der Nachsorge von Urothelkarzinomen“ (EK). Das Fazit der Studie: die Sensitivität wird erhöht, wenn der Zytologe (Urologe / Pathologe) neben eindeutig malignen Zellen auch suspekte und atypische Zellen beschreibt. Erstaunlicherweise ist die Spezifität unverändert, d.h. keine höhere Rate falsch positiver Befunde. Im Grunde bestätigt die Studie die gelebte Realität; letztendlich ist die Qualität des Zytologen entscheidend.

5 Blue light cystoscopy improves detection rates for bladder cancer compared to white light cystoscopy: Updated results from a prospective multicenter registry Pearce et al. MP 08-17 (durchgeführt in zehn Zentren) mit dem Stream: BLC ist besser als WLC bei abnormaler Zytologie, vorheriger Gabe von BCG und der Beurteilung der Resektionsränder nach vorheriger Resektion BLC erhöht die Detektionsrate maligner Läsionen und hilft die Patienten zu identifizieren, die von einer radikalen Zystektomie profitieren Blue light und White light im Vergleich BLC WLC Sensitivität PPV NPV p-value Overall 91 % 66 % 63 % 78 % 68 % 55 % < 0,01 Flat 80 % 43 % 64 % 84 % 32 % vorherig BCS 90 % 59 % 73 % 72 % 58 % Abnormale Zystoskopie 92 % 67 % 81 % 65 % 56 % Abnormale Zytologie 53 % 75 % 62 % 57 % Abnormale Bildgebung 86 % 70 % 0,04 Geplantes Re-Staging 93 % 79 % BLC = Bluelight-Cystoskopie => Fluoreszenz-Zystoskopie (PDD) mit Hexylaminolaevulinat, in der deutschen LL: Weißlicht „soll“ und PDD „Kann in der Primärdiagnostik eingesetzt werden“ Bisher nur EK-Level, des Weiteren: die fluoreszenzassistierte TUR-B mit Hexylaminolaevulinat sollte bei Patienten mit • multifokalen Tumoren • und/oder high-grade Tumoren in der Vorgeschichte • und/oder Verdacht auf Carcinoma in situ (z. B. positive Urinzytologie) ergänzend durchgeführt werden. Aber lt. Statement der LL konnte ein Einfluss der fluoreszenz-assistierten TURB in Bezug auf die Progressionsrate, das progressionsfreie Überleben, das tumorspezifische Überleben und das Gesamtüberleben nicht gezeigt werden (Immerhin LoE 1++) Insbesondere bei positiver Zytologie und negativer Weißlicht-Zystoskopie ist zu diskutieren, ob der Evidenz-Level unter Berücksichtigung dieser Studie angepasst werden sollte. Adaptiert nach: Pearce et al. MP 08-17, AUA 2018

6 allerdings auch mit der höchsten Rate an unerwünschten Ereignissen
Evaluation of the dwell-time difference in intravesical bacillus Calmette-Guèrin therapy Nagai et al. MP 08-12 40 mg über 2 h mit dem besten Outcome und dem höchsten Therapieabschluss (nach Protokoll) allerdings auch mit der höchsten Rate an unerwünschten Ereignissen Empfehlung Anticholinergikum geben (mit mindestens drei Wochen Vorlaufzeit) s. nächste Folie

7 Blasenreizungssymptom
Evaluation of the dwell-time difference in intravesical bacillus Calmette-Guèrin therapy Nagai et al. MP 08-12 Die Abschlussquoten für jede Gruppe Rezidivfreie Überlebensrate für jede Gruppe % 95 1.0 91,3 90 88,2 87,5 0.8 85 81,8 0.6 80 Wahrscheinlichkeit 0.4 log rank test A1 vs B1 p = 0,973 A1 vs A2 p = 0,385 A1 vs B2 p = 0,187 A2 vs B1 p = 0,322 A2 vs B2 p = 0,502 B1 vs B2 p = 0,145 75 A1 B1 A2 B2 A1 80 mg 1 h B1 40 mg 1 h A2 80 mg 2 h B2 40 mg 2 h 0.2 Die Rate der Nebenwirkungen für jede Gruppe % 100 0.0 80 20 40 60 80 100 Es bleibt bei 2 Stunden Haltezeit (dwell-time). Warum der 2-Stunden dosisreduzierte Studienarm das beste rezidivfreie Überleben zeigte, wurde nicht erörtert und wiederspricht auch historischen Studien. Der aus der Grafik abzulesende Vorteil bez. der NW der 1-Std. Studienarme war lt. Abstract statistisch nicht signifikant. Die Gabe eines Anticholinergikums kann die Haltezeit verlängern, ein Ansprechen des Anticholinergikums ist jedoch regelhaft erst nach ca. 3 Wochen zu erwarten! Abstract: 60 40 20 Adaptiert nach: Nagai et al. MP 08-12, AUA 2018 Blasenreizungssymptom Hämaturie Fieber Fatigue

8 Was gibt es neues zur Neoadjuvanten Chemotherapie des oberen und unteren Harntraktes?

9 Incidence of Lower Pathologic Stage in Patients Treated with Neoadjuvant Chemotherapy for High-Risk Upper Tract Urothelial Carcinoma Liao et al. MP 18-01 Macht die Neoadjuvante Chemotherapie Sinn beim Urothelkarzinom des Oberen Harntrakts? Fokus der Studie high risk Patienten Nach den überzeugenden Daten der auf dem GU-ASCO im Februar in San Francisco vorgestellten POUT-Studie, die einen hochsignifikanten Vorteil bez. des „Event-freien Überlebens“ (HR 0,49 ( ) P = 0.001) bei adjuvanter CT des Hoch-Risiko Urothel-Tumors (pT2-T4 N0-3 M0) des oberen Harntrakts - UTUC - gegenüber keiner adj. CT gezeigt hatte, war zu erwarten, dass jetzt die Frage der Neoadjuvanz (NAC) diskutiert wird. In der EAU-LL (eine deutsche LL gibt es nicht) hat diese nur den Stellenwert „optional“ ohne Empfehlungsgrad, wohl auch wegen des Aufwandes der präoperativen eindeutigen Diagnostik des Hoch-Risiko UTUC. Erstaunlicherweise wurde die NAC trotzdem schon vereinzelt durchgeführt, wie die nachfolgend vorgestellten, 3 retrospektiven Studien zeigen. 1. Studie: von Liao beim High Risk Tumor (CT-Befund + Biopsie), allerdings nur 32 Pat. Im Studienarm und 208 in der Kontrollgruppe Abstract:

10 geringere pathologische Stadien bei neoadjuvanter Chemotherapie
Incidence of Lower Pathologic Stage in Patients Treated with Neoadjuvant Chemotherapy for High-Risk Upper Tract Urothelial Carcinoma Liao et al. MP 18-01 Ergebnisse geringere pathologische Stadien bei neoadjuvanter Chemotherapie Tumorklassifikation Prozent 50 40 30 20 10 Tis Ta T1 T2 T0 T3 Keine NAC NAC Pathologisches Tumorstadium T4 0,5% 9,4% 4,5% 21,9% 20,2% 18,8% 14,9% 12,5% 12% 3,1% 41,8% 31,1% 5,8% Adaptiert nach: Liao et al. MP 18-01, AUA 2018

11 Multimodal Treatment with Chemotherapy and Radical Nephroureterectomy may Improve Overall Survival in Patients with Clinically Lymph Node Disease Anastos et al. MP 18-04 Macht die Neoadjuvante Chemotherapie Sinn beim Urothelkarzinom des Oberen Harntrakts? Fokus der Studie N+ Patienten 2. Studie von Anastos => Patienten im N+ Stadium Abstract:

12 beste Resultate bei Operation + Neoadjuvante Chemo
Multimodal Treatment with Chemotherapy and Radical Nephroureterectomy may Improve Overall Survival in Patients with Clinically Lymph Node Disease Anastos et al. MP 18-04 Ergebnisse beste Resultate bei Operation + Neoadjuvante Chemo Operation + adjuvante Chemo schlechtere Ergebnisse für Operation oder Chemo alleine Monate Overall Survival 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 10 20 30 40 50 Gesamtüberleben zwischen den Behandlungen 60 Nephroureterektomie Chemotherapie Nephroureterektomie und Präoperative Chemo Nephroureterektomie und Postoperative Chemo Die Kurven sprechen für sich Adaptiert nach: Anastos et al. MP 18-04, AUA 2018

13 Patienten mit höchster Tumorlast inkludiert Ergebnisse
Efficacy of Preoperative Chemotherapy on Outcomes of High-Risk UTUC Foerster et al. MP 18-02 Macht die Neoadjuvante Chemotherapie Sinn beim Urothelkarzinom des Oberen Harntrakts? Fokus der Studie bis cT4, cN0-3, cM0 Patienten mit höchster Tumorlast inkludiert Ergebnisse MVAC (inkl. ddMVAC) statistisch besser gegen GC für CPR und PPR, alle anderen Parameter nicht signifikant besser es müssen Modelle erstellt werden, die Patienten identifizieren, die für Neoadjuvante Chemotherapie in Frage kommen 3. Studie: Förster aus Österreich et al: breites Studienklientel (bis T4 und bis N3; einziger Ausschluss: M1) Ergebnis: Deutlicher, aber statistisch nicht signifikanter Vorteil von MVAC (+ddMVAC = dose dense MVAC; dose dense => verkürzter Zyklus auf 2 Wochen und verkürzte Infusionszeiten gegenüber MVAC) auf die Komplett (CRP – pT0N0)- und Teil-Remissionsraten (PPR – pT1N1) im Vergleich zu GC. Zitat: Although the rates of CPR and PPR were higher for MVAC compared to GC and other regimens, we did not observe a significant difference in multivariable analysis. In addition, the number of cycles did not appear to have an influence on pathologic response. Abstract: Zu ddMVAC: und

14 A Prospective Phase II Trial of Neoadjuvant Systemic Chemotherapy Followed by Extirpative Surgery for Patients with High Grade Upper Tract Urothelial Carcinoma Hoffman-Censits et al. LBA-26 Kreatinin-Clearance > 50 Kreatinin-Clearance ≥ 30 – > 50 ddMVAC: Q 14 Tage X 4 Zyklen Gem Carbo: 4 Zyklen Nephroureterektomie + regionale Lymphknoten-Dissektion Primärer Endpunkt: pathologische Komplettremission (pCR) Registrierung Zentrale Auswahlkriterien: Hochgradige UTUC Biopsie Bildgebung und Zytologie Visualisierte Masse und Zytologie Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % Keine Metastasierung (Lymphknoten) < 1 cm Keine Neuropathie > Schweregrad 2 EA 8141 Studien Design Primärer Endpunkt: Rate pT0N0 Wichtige sekundäre Endpunkte: rezidivfreies Überleben (RFS) ereignisfreies Überleben (EFS) Blasenkrebsfreies Überleben Krebsspezifisches Überleben Nierenfunktionsergebnisse ddMVAC: Methotrexat 30 mg/m² Vinblastin 3mg/m² Doxorubicin 30 mg/m² Cisplatin 70 mg/m² Pegfilgrastim GCa: Carboplatin AUC 5 Tag 1 Gemcitabin 1000 mg/m² Tage 1,8 In Konsequenz der präliminären positiven retrospektiven Daten hier jetzt die erste prospektive Phase II Studie zur Neoadjuvanz beim Hochrisiko-Tumor des oberen Harntrakts. Diese Studie war einer der „late braking abstracts“ Abstract: Adaptiert nach: Hoffmann-Censits et al. LBA-26, AUA 2018

15 A Prospective Phase II Trial of Neoadjuvant Systemic Chemotherapy Followed by Exstirpative Surgery for Patients with High Grade Upper Tract Urothelial Carcinoma Hoffman-Censits et al. LBA-26 Einschluss ab April 2015 ddMVAC Arm hat mit 30 Patienten Ziel erreicht und ist seit Mai 2017 geschlossen Gemcitabine/Carboplatin Arm hat bisher nicht das Ziel erreicht, wurde nach sechs Einschlüssen im Januar 2018 geschlossen Patienteneinschluss Kooperative-Gruppe 23 ECOG-ARIN 8 SWOG 3 Alliance 2 NRG Gem/Carbo-Arm wegen fehlender Rekrutierung der beteiligten Studienärzte geschlossen. ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; ECOG-ACRIN = SWOG = Southwest Oncology Group Adaptiert nach: Hoffmann-Censits et al. LBA-26, AUA 2018

16 pathologische Reaktion bei Nephroureterektomie
A Prospective Phase II Trial of Neoadjuvant Systemic Chemotherapy Followed by Exstirpative Surgery for Patients with High Grade Upper Tract Urothelial Carcinoma Hoffman-Censits et al. LBA-26 pathologische Reaktion bei Nephroureterektomie ddMVAC Responsrate pCR: 4 / 29 (14 %) 90 % CI [4,9 – 28,8] ≤ pT1: 18 / 29 (62 %) Pathologische Reaktion ddMVAC (n = 129) Responder % GemCarbo (n = 6) T0N0 % % T0Nx % TaN0 % TisN0 T1N0 % T1Nx T2N0 T2Nx % T3N0 % T3Nx % T3N2 TaN2 % NA –Pt OP-Verweigerer Kumulative Ansprechrate 62%, das ist deutlich mehr als in der Neoadjuvanz des Urothel-Ca des unteren Harntrakts (ca. 45%). Daraus könnte sich die Frage ergeben, ob die genetische Subtypisierung des Urothel-Ca des unteren Harntrakts (luminal, basal, p53-like etc..) auf die des oberen Harntrakts übertragbar ist. Adaptiert nach: Hoffmann-Censits et al. LBA-26, AUA 2018

17 A Prospective Phase II Trial of Neoadjuvant Systemic Chemotherapy Followed by Exstirpative Surgery for Patients with High Grade Upper Tract Urothelial Carcinoma Hoffman-Censits et al. LBA-26 Schlussfolgerung EA8141 demonstrierte die Durchführbarkeit einer prospektiven multizentrischen Studie einer neoadjuvanten, cisplatinbasierten Chemotherapie im Urothelkarzinom des oberen Harntraktes ddMVAC war sicher und gut verträglich ohne neue Sicherheitserwägungen Die Rate der pCR und das abschließende pathologische Stadium ≤ pT1 nach ddMVAC waren vielversprechend und sollte in weiteren Studien von NAC für UTUC untersucht werden Der Arm von Gemcitabine/Carboplatin erwies sich als nicht durchführbar, was wahrscheinlich zum Teil auf das enge CrCl-Fenster zurückzuführen ist Zu ddMVAC siehe Folie 13

18 Was gibt es neues beim muskelinvasiven Harnblasenkarzinom (MIBC)?

19 Neoadjuvant Dose-Dense MVAC increases down-staging and improves survival compared to other chemotherapy regimens Tang et al. PD 11-10 Patientenregime Zystektomie Patienten 2007–2017 (n = 1186) Ausgeschlossen (n = 73) Zystektomie bei benigner Erkrankung oder nicht bei primärem Blasenneoplasma (n = 27) Unzureichende Informatikdaten (n = 46) Klinisches Stadium ≤ T1 (n = 289) Klinisches Stadium ≥ T2 (n = 824) Keine Chemotherapie (n = 329) Induktion oder adjuvante Chemotherapie (n = 163) In allen aktuellen Leitlinien wird die Gleichwertigkeit von MVAC und Gem/ Cis bei Vorteilen des Gem/Cis bez. der Nebenwirkungen ausgeführt. Diese Studie überprüft retrospektiv die Wertigkeit des ddMVAC im Vergleich zu anderen gebräuchlichen Regimen, wobei Gem/Cis das Referenzregime ist. ddMVAC = dose dense MVAC => und neoadjuvante Chemotherapie (n = 332) Gemcitabine/ cisplatin (n = 204) Gemcitabine/ carboplatin (n = 32) Dose-dense MVAC (n = 46) Andere NAC Regime (n = 50) Adaptiert nach: Tang et al. PD 11-10, AUA 2018

20 Gemcitabine/Cisplatin = Referenz
Neoadjuvant Dose-Dense MVAC increases down-staging and improves survival compared to other chemotherapy regimens Tang et al. PD 11-10 Vergleich der Regime Down-Staged pT0N0 Gemcitabine/Cisplatin = Referenz GC Gem/Carbo p = 0,13 ddMVAC p < 0,001 Angepasste ddMVAC p = 0,04 Andere p = 0,24 Signifikanter Vorteil für ddMVAC mit Gem/Carbo als Referenzregime bez. des Downstagings zu pT0N0 Keine p < 0,001 1 2 3 4 5 Odds Ratio Adaptiert nach: Tang et al. PD 11-10, AUA 2018

21 Gemcitabine/Cisplatin = Referenz
Neoadjuvant Dose-Dense MVAC increases down-staging and improves survival compared to other chemotherapy regimens Tang et al. PD 11-10 Vergleich der Regime Any Down-Staged Gemcitabine/Cisplatin = Referenz GC Gem/Carbo p = 0,15 ddMVAC p = 0,02 Angepasste ddMVAC p = 0,05 Andere p = 0,3 Vorteil auch im Gesamtansprechen Keine p < 0,001 1 2 3 4 5 Odds Ratio Adaptiert nach: Tang et al. PD 11-10, AUA 2018

22 Neoadjuvant Dose-Dense MVAC increases down-staging and improves survival compared to other chemotherapy regimens Tang et al. PD 11-10 Zusammenfassung NAC ddMVAC und anschließende radikale Zystektomie sind mit einer höheren Responserate und Krankheitskontrolle hinterlegt (Vergleich zu GC pT0 41 % zu 23 %) ddMVAC ist mit längerem OS und geringerem Todesrisiko hinterlegt als andere Behandlungen (HR ohne statistische Signifikanz) Die fast 100% (!) bessere Responderrate und das mögliche bessere Gesamtüberleben lässt erhebliche Zweifel an der in allen LL postulierten Standard-Chemotherapie mit Gem/Cis aufkommen. Nicht zuletzt aufgrund des straffen Zeitmanagements des ddMVAC und der Abkehr von der exzessiven Bewässerung ist ddMVAC in spezialisierten uro-onkologischen Praxen auch ambulant möglich. Auch die Gabe von Wachstumsfaktoren (z. B. Pegfilgrastim) sollte für diese Praxen kein Problem darstellen.

23 Interim Results from PURE-01: A Phase 2, Open-Label Study of Neoadjuvant Pembrolizumab (Pembro) Before Radical Cystectomy for Muscle-Invasive Urothelial Bladder Carcinoma (MIUC) Necchi et al. PD 11-11 Ausgangslage > 40 % Rezidive nach Zystektomie; Cispaltinbasierte NAC erhält, trotz Evidenzlevel 1, nur eine Minderheit der Patienten (u.a. Cisplatin-”unfit” oder refraktär) Studienziel Evaluation der Aktivität, der med. / chirurgischen Sicherheit und der immun-modulatorischen Effekte von Pembrolizumab neoadjuvant vor radikaler Zystektomie Methodik geplant 80 Patienten ≤ cT3b N0, unabhängig der “Cisplatin-Fähigkeit”, Med: 3 x 200 mg Pembro wöchentlich Primärer Endpunkt: T0-Stadium PURE-Studie: der PD-L1 Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab, zugelassen in der Zweitlinie bei metastasierten Urothel-Ca und bei Cisplatin-unfitten Patienten jetzt auch in der Neoadjuvanz. Eingeschlossen wurden auch Cisplatin-fitte Patienten. Abstract: CT, FDG.PET/CT und MRT wurden vor und nach der neoadjuvanten Pembro-Therapie durchgeführt

24 Interim Results from PURE-01: A Phase 2, Open-Label Study of Neoadjuvant Pembrolizumab (Pembro) Before Radical Cystectomy for Muscle-Invasive Urothelial Bladder Carcinoma (MIUC) Necchi et al. PD 11-11 Ergebnisse von 24 Patienten auswertbar (02 – 11 /2017) – 22M / 2F Histologie: 17 cT3, 7 cT2, 6 mit Hydronephrose Nebenwirkungen: 20 Patienten auswertbar irAEs: 1 Pat (4,7 %) wg G3-irAE (ALT Anstieg) vorzeitig ausgeschlossen, 3 Patienten (15 %) mit reversiblen G2-irAE Clavien-Dindo Komplikationen: 3 IIIa und 1 IIIb Onkologisches Interimsergebnis: 14 Patienten auswertbar 4/14 ypT0 (28,6 %) 3/14 ypTa/is (21,4 %) Gesamt-Ansprechrate: 50 % Schlussfolgerung der Interimsanalyse Pembrolizumab neoadjuvant ist sicher und wirksam (“potential effect”) Man beachte die Gesamt-Ansprechrate von rund 50% - allerdings bei sehr kleiner Fallzahl! - was ungefähr doppelt so hoch ist wie in der Indikation beim metastasierten Blasenkarzinom. Sollte sich diese Ansprechrate bestätigen, wäre eine mögliche Erklärung - Achtung Spekulation - eine genetischer Shift vom lokal begrenzten zum metastasierten Blasentumor. irAE = immune related Adverse Events; ALT = GPT

25 HFDs innerhalb von 30 Tagen (HFDs – Hospital-free days)
Oral Nutrition Intervention in Patients Undergoing Radical Cystectomy: A Prospective, Randomized Controlled Trial Ritch et al. PD 41-04 Fragestellung hat eine proteinreiche Kost (ONS), präoperativ RC gegeben, einen positiven Effekt auf das postoperative Ergebnis? Primärer Endpunkt HFDs innerhalb von 30 Tagen (HFDs – Hospital-free days) Malnutrition kompromittiert das Ergebnis großer operativer Eingriffe wie der rad. Zystektomie (RC). Patienten mit einem muskelinvasiven Blasentumor sind häufig älter und mangel- bzw. fehlernährt. Diese prospektive randomisierte Studie geht der sehr praktischen und klinisch relevanten Frage nach, ob durch eine präoperative proteinreiche Gabe – im Vergleich gegen das Multivitaminprodukt „Sam´s Club“- die Hospitalisierungszeit und ggf. auch die postoperative Mortalität (30-Tage-Mortalität – statistisch zwischen 1-3%, 90 Tage-Mortalität bis 9%, je nach Alter und Komorbidität) gesenkt werden kann. Abstract:

26 Oral Nutrition Intervention in Patients Undergoing Radical Cystectomy: A Prospective, Randomized Controlled Trial Ritch et al. PD 41-04 Studiendesign RC 2 WKS PRÄ-OP 4 WKS POST-OP ONS ONS Stratifiziert Alter < 75 Kontrolle Kontrolle Alle Patienten Randomisiert ONS ONS Alter < 75 Kontrolle Kontrolle Man beachte die Alterstratifizierung, vielleicht wäre eine Stratifizierung nach Komorbidität (z.B. Carlson-Index, ASA) sinnvoller gewesen ONS = Ensure® clinical strength Kontrolle = Sam’s Club® Multivitamin Adaptiert nach: Ritch et al. PD 41-04, AUA 2018

27 ohne statistische Signifikanz
Oral Nutrition Intervention in Patients Undergoing Radical Cystectomy: A Prospective, Randomized Controlled Trial Ritch et al. PD 41-04 Ergebnisse N = 61 ohne statistische Signifikanz Variable ONS MVI p-value Alle Komplikationen 15 (48,4 %) 20 (66,7 %) 0,16 Komplikationsgrad 0,58 Gering (< 3) 9 (29,0 %) 8 (26,7 %) 0,77 Schwer (3 - 5) 3 (9,7 %) 5 (16,7 %) 0,21 LOS 8,6 ± 6,4 8,9 ± 6,9 0,88 30 Tage HFD 24,3 ± 6,3 25,5 ± 6,9 30 Tage Wiederaufnahme 2 (6,5 %) 0,17 30 Tage Mortalität 1 (3,2 %) 1 (3,3 %) 0,98 LOS = length of stay; MVI = Multivitamin, ONS = proteinreiche Kost; HFD = hospital free days Adaptiert nach: Ritch et al. PD 41-04, AUA 2018

28 Vorteil für ONS ohne statistische Signifikanz
Oral Nutrition Intervention in Patients Undergoing Radical Cystectomy: A Prospective, Randomized Controlled Trial Ritch et al. PD 41-04 Schlussfolgerung Vorteil für ONS ohne statistische Signifikanz Weniger Komplikationen und geringere Rate von Wiederaufnahmen → ohne statistische Signifikanz Weniger Verlust von Skelettmuskelmasse bei RC Patienten (signifikant – klinische Relevanz?) Trotz fehlender Signifikanz wegen der mangelnden statistischen Power könnte sich aus der Studie die Empfehlung – gerade auch für den niedergelassenen Urologen – ableiten, zumindest den Albuminspiegel zu bestimmen und eine proteinreiche Kost in der OP-Vorbereitung anzubieten. Dies insbesondere bezüglich der Sarkopenie Zitat:  Of those with normal SMI at baseline, there were significantly fewer patients who developed sarcopenia and sarcopenic obesity following RC in Group 1 compared to Group 2 (sarcopenia: 57% vs 66%, p<0.05; sarcopenic obesity 7% vs 31%, p<0.05). (siehe „Results“ im Abstract), Berufspolitischer Kommentar: Wenn Kassenpatienten schon regelhaft indizierte, aber nicht verschreibungspflichtige Medikamente selbst zahlen müssen, gilt das um so mehr für Nahrungsergänzungsprodukte. Erfahrungsgemäß verstehen das die Patienten bei sachgerechter Aufklärung problemlos.

29 frühe gegen späte Zystektomie bei Patienten mit neoadjuvanter Therapie
The Natural History of Muscle Invasive Bladder Cancer Patients who Forego Immediate Radical Cystectomy after Neoadjuvant Chemotherapy Mazza et al. PD 41-06 Fragestellung frühe gegen späte Zystektomie bei Patienten mit neoadjuvanter Therapie Ist eine radikale Zystektomie bei Patienten mit kompletter Remission noch notwendig? Direkte RC NAC MIBC Spätere RC forego = verzichten, ohne etwas auskommen. Diese retrospektive, „single institution“ Studie geht der interessanten / provokativen Frage nach, was mit den Patienten passiert, die nach einer neoadj. CT (NAC) nicht sofort zystektomiert wurden, insbesondere mit den Patienten, die nach der NAC klinisch ein T0-Stadium hatten. Profitieren diese noch von der Zystektomie (mit den bekannten Folgen der postop. Morbidität, Mortalität und Einschränkung der Lebensqualität)? Abstract: Adaptiert nach: Mazza et al. PD 41-06, AUA 2018

30 The Natural History of Muscle Invasive Bladder Cancer Patients who Forego Immediate Radical Cystectomy after Neoadjuvant Chemotherapy Mazza et al. PD 41-06 Studiendesign 59 Patienten 49 mit Active Surveillance alle mit kompletter Response 10 wurden behandelt; nicht mit radikaler Zystektomie 3 mit Behandlung trotz CR Ergebnisse medianes follow-up 36 Monate 15 klinisch progredient mit Indikation für Salvage 13/15 histologisch progredient mit Tumornachweis 2/15 verstorben AS kann angeboten werden mit kompletter Response auf Neoadjuvanz mit guten Ergebnissen (auch bei Salvage) Mögliche provokante These: Eine Zystektomie kann unter gewissen Kautelen zu Gunsten einer AS zurückgestellt werden. Damit wäre ein Blasenerhalt bzw. Teilerhalt mit der Folge der deutliche besseren Lebensqualität für einen großen Teil der Patienten möglich. Zitat Studie: In a highly select group of MIBC patients who undergo NAC and exhibit a favorable response, conservative interventions including active surveillance, partial cystectomy, and intravesical therapy can afford patients high rates of both overall and cystectomy-free survival. Vigilant surveillance and rapid identification of relapse is critical in the management of this high-risk group of patients. In der deutschen S3-LL kommt die AS nicht vor. Allerdings Zitat: In allen als relevant identifizierten, seit 2005 publizierten Originalarbeiten wurde das Zeitintervall zwischen der Erstdiagnose und der radikalen Zystektomie in Bezug auf die Progressions- und Überlebensrate nur bei Patienten untersucht, die nach Diagnosestellung nicht mit einer neoadjuvanten Chemotherapie behandelt wurden. Insofern betritt die vorliegende Studie Neuland! Limitation: retrospektive Studie einer einzelnen Klinik. Diese Daten müssten in einer prospektiven randomisierten Studie validiert werden. Gleichwohl sollten wir Urologen in der Diskussion mit zytektomie-unwilligen Patienten oder mit Patienten mit einem deutlich erhöhten Operationsrisiko diese Studie „im Hinterkopf“ behalten.

31 Nierenzellkarzinom

32 Macht die partielle Nephrektomie bei jungen Patienten Sinn?

33 Association of Partial and Radical Nephrectomy on Survival in Young Patients with non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma Stensland et al. PD 12-03 Hintergrund Genetische Abklärung sollte bösartigen RCC-Patienten unter 46 Jahren angeboten werden wenn technisch möglich sollte für RCC T1 partielle Nephrektomie durchgeführt werden diese ist bei Patienten unter 46 Jahren (mit nicht klarzelligen Karzinomen) aber wenig untersucht Primärer Endpunkt Überleben der Patienten unter 46 Jahren mit klarzelligem RCC cT1 nach partieller vs. radikaler Nephrektomie Häufig noch wird bei jüngeren Patienten wegen der langen Lebenserwartung und dem damit verbundenen (vermeintlichen) Rezidiv-Risiko die komplette Nephrektomie bevorzugt. Andererseits bietet der Erhalt von möglichst vielen Nierengewebe Vorteile z. B. bez. der Entwicklung eines Hypertonus (siehe auch nachfolgende Studie). TNM: T1 = Nierentumor bis 7 cm, begrenz auf die Niere (T1a = bis 4cm, T1b = 4 cm bis 7cm) Retrospektive Studie auf der Grundlage von Daten des National Cancer Institut Abstract:

34 Daten aus der National Cancer-Database CoC und ACS kombiniert
Association of Partial and Radical Nephrectomy on Survival in Young Patients with non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma Stensland et al. PD 12-03 Daten aus der National Cancer-Database CoC und ACS kombiniert umfasst 70 % der Karzinomfälle der USA OS Daten, Tumorspezifische Unterschiede und Komorbiditäten Einschlusskriterien cT1 ≤ 46 Jahre Chromophobe oder papilläre Histologie partielle oder radikale Nephrektomie N0 und M0 Follow-up Informationen 1.491 partielle Nephrektomien 2.749 bekannte Follow-up Zeit 3.169 operative Resektionen 3.392 N0M0 3.726 cT1 Tumore 7.102 Patienten ≤ 46 Jahren 60.800 chemophobe /papilläre RCC Patienten 1.258 radikale Nephrektomien chromophobe (CoC) und azinäre (ACS) Nierenzellkarzinome Adaptiert nach: Stensland et al. PD 12-03, AUA 2018

35 Verlauf von 2004 bis 2013 der partiellen vs. radikalen Nephrektomien
Association of Partial and Radical Nephrectomy on Survival in Young Patients with non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma Stensland et al. PD 12-03 Verlauf von 2004 bis 2013 der partiellen vs. radikalen Nephrektomien ab 2009 werden radikale deutlich weniger als partielle Nephrektomien durchgeführt immer noch viele radikale Jahre Anzahl der Fälle 300 250 150 50 2005 2006 2007 2008 2004 2009 Jährliche Trends bei partieller vs. radikaler Nephrektomie 2013 200 100 2010 2011 2012 Partiell Radikal Adaptiert nach: Stensland et al. PD 12-03, AUA 2018

36 immer noch 46 % mit radikaler
Association of Partial and Radical Nephrectomy on Survival in Young Patients with non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma Stensland et al. PD 12-03 Zusammenfassung nur 54 % der jungen Patienten bekommen bei einem RCC cT1 eine partielle Nephrektomie immer noch 46 % mit radikaler OS besser für Patienten mit partieller Nephrektomie Empfehlung Partielle Nephrektomie als first line Therapie für Patienten mit cT1, wenn technisch machbar, besonders bei jungen Patienten Diese Empfehlung ist LL-konform. Deutsche S3-LL: Lokal begrenzte Tumoren im klinischen Stadium T1 sollen nierenerhaltend operiert werden. Empfehlungsgrad (EG): A, LoE: 3 Auch lokal begrenzte Tumoren im klinischen Stadium T2 (> 7 cm, begrenz auf die Niere) sollten nierenerhaltend operiert werden. EG: B; LoE: 3 Eine Altersdifferenzierung sieht die LL nicht vor.

37 Kardiovaskuläre Morbidität nach partieller Nephrektomie
Surgically-Induced Hypertension and Cardiovascular Morbidity Following Treatment for Localized Kidney Cancer: The Impact of Nephrons Loss Capitanio et al. PD 12-09 NSS zeigt einen protektiven Effekt auf HT Kein Effekt auf MCE Kardiovaskuläre Morbidität nach partieller Nephrektomie Partielle Nephrektomie 0.10 Hypertonie : 2.5 % Kardiovaskuläre Ereignisse : 10.3 % 0.08 0.06 0.04 0.02 10 20 30 40 50 60 kardiovaskuläre Ereignisse 10,3 % NSS = Nephron-sparing surgery HT = Hypertonie; MCE = mean cardiovascular events Abstract: Grafiken der Präsentation im Vergleich zum Abstract aktualisiert. Follow-up Monate Adaptiert nach: Capitanio et al. PD 12-09, AUA 2018

38 Kardiovaskuläre Morbidität nach radikaler Nephrektomie
Surgically-Induced Hypertension and Cardiovascular Morbidity Following Treatment for Localized Kidney Cancer: The Impact of Nephrons Loss Capitanio et al. PD 12-09 nach radikaler Nephrektomie ist HT ein frühes unerwünschtes Ereignis → Beachten ähnlich wie der akute Verlust von renalem Parenchym Radikale Nephrektomie Kardiovaskuläre Morbidität nach radikaler Nephrektomie 0.10 Hypertonie : 3.1 % Kardiovaskuläre Ereignisse: 7.4 % 0.08 0.06 0.04 0.02 10 20 30 40 50 60 Follow-up Monate Adaptiert nach: Capitanio et al. PD 12-09, AUA 2018

39 Medikamentös

40 Vergleich des OS der beiden Gruppen (Datenbasis: NCDB 2006-2013)
Survival Following Upfront Cytoreductive Nephrectomy Versus Targeted Therapy for Metastatic Renal Cell Carcinoma Bhindi et al. PD 24-03 Fragestellung Wie ist die optimale Sequenz der zytoreduktiven Nephrektomie (CN) und der Targeted Therapie (TT) für Patienten mit metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC) Vergleich des OS der beiden Gruppen (Datenbasis: NCDB ) Ergebnisse Patienten 6.731 CN 8.337 TT OS 16,5 M (CN) vs. 9,2 M (TT) Diese Studie geht der Frage der richtigen Sequenz beim metastasierten Nierenzellkarzinom nach: erst cytored. Nephrektomie und dann VEGF-Blockade mit z. B. Sunitinib oder umgekehrt (adjuvant vs. neoadjuvant). Retrospektive Analyse der National Cancer Database 2006 – 2013, Patienten Abstract: dann den Titel des Posters per copy / paste in das Fenster oben rechts eingeben, dann Klick auf den Titel CN => primäre zytoreduktive Therapie; TT: primäre medikamentöse Therapie Deutlicher OS-Vorteil für die primäre Op, aber => s. Kommentar nächste Folie

41 Survival Following Upfront Cytoreductive Nephrectomy Versus Targeted Therapy for Metastatic Renal Cell Carcinoma Bhindi et al. PD 24-03 Schlussfolgerung Initiale zytoreduktive Operation (adjuvante Therapie) besser als TT (neoadjuvante Therapie) Klärung der Sequenz …nur 48% der operierten Patienten haben eine TT erhalten und nur 4,7% der TT-Kohorte erhielt eine OP. Die Autoren schlussfolgern daher auch trotz des deutlichen statistischen Vorteils für die adjuvante Sequenz (Zitat): As such, while the survival data here support initial CN in appropriate surgical candidates, continued efforts to develop the optimal multimodal approach to these patients are warranted. Leitlinien: Im Gegensatz zur EAU-LL, die ebenfalls einen Vorteil in der zytoreduktiven Operation sieht, wird in der deutschen LL diese nicht erwähnt

42 Adjuvante Therapie kann verzögert gegeben werden
Incidence and Outcomes of Delayed Targeted Therapy Following Cytoreductive Nephrectomy for Metastatic Renal Cell Carcinoma: A Nationwide Cancer Registry Study Woldu et al. PD 24-04 Ergebnisse Adjuvante Therapie kann verzögert gegeben werden Hinweise bei anderen Tumorentitäten, dass Verzögerung negative Auswirkungen haben kann → daher ist Vorsicht geboten Im logischen Schluss auf den vorangegangenen Poster ist die Fragestellung dieses Posters in einer retrospektiven Studie, ob eine verzögerte TT nach zytoreduktiver Therapie einen negativen Effekt auf das onkologische Ergebnis hat. Retrospektive Beobachtungsstudie, National Cancer Database 2006 – 2012; 2716 Patienten Abstract.

43 Incidence and Outcomes of Delayed Targeted Therapy Following Cytoreductive Nephrectomy for Metastatic Renal Cell Carcinoma: A Nationwide Cancer Registry Study Woldu et al. PD 24-04 Ergebnisse Zeit von der Diagnose bis zur Einleitung einer Targeted Therapie Prozentsatz der Studienkohorte 50 40 30 20 10 Früh Mäßig verzögert Verzögert Spät 15 5 Mittlere Zeit von der Initiation der Targeted Therapie bis zum Tod (Monate) 46 % 40 % 11 % 4 % Schlussfolgerung aus der Statistik: keine negativer Effekt der verzögerten TT Kommentar: Dies steht im Gegensatz zu den Daten aus anderen Tumorentitäten (und der Logik) Ein signifikanter Bias dieser Studie könnte darin bestehen, das nur die Patienten in einer vergleichsweise favorablen Tumorsituation die verzögerte TT überhaut erlebt haben. Dies wurde in der lebhaften Diskussion auch so angesprochen und vom Vortragenden bestätigt. Trotzdem kann der Schluss gezogen werden, dass in selektierten Patienten mit geringer Tumorlast eine verzögerte TT zur Vermeidung frühzeitiger systemische Nebenwirkungen der TT erwogen werden kann. Adaptiert nach: Woldu et al. PD 24-04, AUA 2018

44 Hodentumoren

45 Klinisch relevant sind die Langzeitdaten der Therapie Methode
Quality of Life and long-term toxicities after Testicular Cancer Kaßmann et al. MP 37-03 Einleitung Hodentumoren sind die häufigsten soliden Tumoren bei jungen Männern mit gutem Langzeitüberleben Klinisch relevant sind die Langzeitdaten der Therapie Methode therapie-assoziierte und Langzeit-Toxizitäten unter der Behandlung der Hodentumoren 625 Patienten zwischen 1975 und 2004 diagnostiziert 218 Patienten in Studie eingegangen Retrospektive Studie aus Deutschland; Datenerhebung bei 625 Patienten mittels Fragebogen (EORTC-QLQ-C30 zzgl. hodentumorspezifische Erhebung); Rückläuferquote 35% (218 Pat) Abstract:

46 Quality of Life and long-term toxicities after Testicular Cancer Kaßmann et al. MP 37-03
Ergebnisse 14 Jahre nach Therapie zufriedene Patienten mit einer guten Lebensqualität Patienten nach Bestrahlung mit den häufigsten Gastrointestinalen Nebenwirkungen Medianes Alter 33,2 [ ] Median Follow-up (Monate) 166 [ ] Therapien 39 % (n = 105) Chemotherapie 29 % (n = 78) Bestrahlung 5 % (n = 13) Chemotherapie + Bestrahlung 27 % (n = 72) Surveillance Hodentumor Rezidiv 7 % (n = 19) Sekundäre Tumoren 6 % (n = 16) Bluthochdruck 19 % (n = 51) Erhöhte Blutfettwerte Todesursache 3 % (n = 8) Hodentumor 5 % (n = 13) andere Gründe, z. B. kardiovaskuläre Erkrankungen, sekundäre Tumoren Erfreulich die offensichtlich nicht wesentlich beeinträchtigte Lebensqualität; die Strahlentherapie ist von Ausnahmen abgesehen eher obsolet geworden; Interessant auch die übrigen Daten der Tabelle Adaptiert nach: Kaßmann et al. PD 37-03, AUA 2018

47 Langzeit Follow-up auch nach zehn Jahren
Late Relapse of Testicular Cancer – Update of the MSKCC Experience Mano et al. MP 37-09 Empfehlung Langzeit Follow-up auch nach zehn Jahren 38 % der Rezidive erst nach mehr als zehn Jahren aufgetreten Rezidive häufiger bei Teratomen, Yolk Sac Tumoren und SMT (Zweittumoren, meist Adenokarzinom) Daten sprechen bei Lokalrezidiv für eine radikale Operation Chemo-naive Patienten bekommen früher ein Rezidiv und sprechen besser auf Behandlung an Retrospektive Analyse der Daten des MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) von 1990 bis 2017; 157 Patienten, die Stadien-Verteilung siehe Abstract; Abstract: Definition Spätrezidiv bei Hodentumoren > 2 Jahre Nachsorge nach Hodentumor: deutscher LL => lt. AWMF keine aktuelle LL, ist in Entwicklung, Fertigstellung ; Es existiert eine Onkopedia-LL von 2016 (Autoren Lorch, Albers et al) Link. In der Langzeit-Nachsorge dieser LL liegt der Fokus eher auf den Spättoxitäten als auf den Spätrezidiven. Der Link auf den Nachsorgeplan in der Online-Version ist allerdings nur Onkopedia-Mitgliedern vorbehalten. Nachsorge EAU-Guidelines: Late relapses can occur beyond 5 years, and therefore yearly follow-up for life may be advocated Conclusion der Autoren (neben der Bedeutung der lebenslangen Nachsorge): Vorangegangene Chemotherapie, symptomatische oder multifokale Rezidive sind negative Prädiktoren für das onkologische Ergebnis des Spätrezidivs und verdeutlichen die Notwendigkeit einer chirurgischen Intervention, wenn immer möglich. Erstaunlich mag die hohe Rate an Spätrezidiven (38%) nach 10 Jahren sein, was die o. g. Leitlinienempfehlungen unterstreicht. Wir Urologen müssen- auch wenn statistisch nach 2 Jahren das Risiko eines Rezidivs geringer wird - dies mit den Patienten im Sinne einer langfristigen Nachsorge-Compliance kommunizieren.

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49 Copyright-Hinweis Slidekit
Die Inhalte des Slidekits basieren auf wissenschaftlichen Vorträgen, Symposien und Poster Sessions des AUA, San Francisco Die Veröffentlichung im Rahmen der Post Congress Meetings erfolgt unter Berücksichtigung aller Urheberrechte und erfolgt ausdrücklich nur zu Fort- und Ausbildungszwecken.