Cerebellum und Striatum:

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1 Cerebellum und Striatum:
Kleinhirn und Nucleus caudatus + Putamen! Neben den expliziten Erinnerungen, die bisher im Zusammenhang mit bestimmten neuronalen Strukturen besprochen wurden, muss es natürlich auch Schaltkreise geben, die sensomotorisches Lernen ermöglichen, sowie auch den Abruf solcher Inhalte aus einem entsprechenden Gedächtnissystem! Beispiel: Untersuchungen bei der klassischen Konditionierung des Lidschlagreflexes von Hasen deuteten daraufhin, dass das Cerebellum sensomotorische Inhalte speichert! Das Striatum speichert vermutlich Erinnerungen an kosistente Beziehungen zwischen Reizen und Reaktionen Gewohnheitslernen!

2 Synaptische Mechanismen von Lernen und Gedächtnis:
Nachdem wir bisher größere neruonale Strukturen des Gehirns im Zusammenhang mit Lernen und Gedächtnis kennengelernt haben, konzentrieren wir uns nun auf einige Details innerhalb dieser Strukturen! Neuroplastische Mechanismen von Lernen und Gedächtnis: Erneut gilt es, Herrn Hebb (Donald O.Hebb, 1949) zu erwähnen. (als Wiederholung: „reverbaratorisches Kreisen“!) Er hatte die Idee, dass dauerhafte Veränderungen in der Effizienz der synaptischen Übertragung für das Langzeitgedächtnis verantwortlich sind! In weiterer Folge gingen viele Forscher auf die Suche nach solchen möglichen synaptischen Veränderungen und wurden auch fündig!

3 Langzeitpotenzierung (LTP):
1973 zeigten Bliss und Lomo erste Hinweise auf nachhaltige synaptische Veränderungen, die mit Lernen und Gedächtnis in Verbindung zu bringen sind! hochfrequente elektrische Reizung von präsynaptischen Neuronen führte zu einer Bahnung (Erleichterung!) der synaptischen Übertragung im Zusammenhang mit Folgeneuronen! diese Bahnung wurde Langzeitpotenzierung genannt (LTP)! Viele Forscher haben sich diesem Thema zugewandt und LTP wurde bei vielen verschiedenen Arten und in verschiedenen Gehirnteilen nachgewiesen! Das Rattenmodell war das am häufigsten untersuchte!

4 LTP wurde hauptsächlich an 3 Synapsen im Hippocampus untersucht:
3 Zwischenhirn 4 Hirnkammer/Hirnventrikel I und II 5 Hippocampus 6 Mittelhirn 7 Hinterhirn 8 Kleinhirn 10 Verlängertes Mark 11 Brücke (Teil des ventralen Metencephalon) 13 Hirnnerv V 1,2,3 14 Hirnanhangdrüse

5 Es begann mit einzelnen Stromimpulsen niedriger Intensität, die im Tractus perforans (wichtigste Afferenz des Gyrus dentatus, der den Eingang des Hippocampus darstellt!) appliziert wurden! die Reaktion auf diese Impulse wurde mit Hilfe einer extrazellulären Elektrode in der Körnerzellschicht des Gyrus dentatus gemessen! so wurde das Ausgangsniveau der Reaktion in den Körnerzellen bestimmt! dann wurde für 10s intensiv und hochfrequent stimuliert, um LTP zu erzeugen! dann wurden in unterschiedlichen Abständen wieder die Reaktionen auf einzelne Reize mit niedriger Intensität gemessen!

6 Wichtige Eigenschaften von LTP:
LTP kann für lange Zeit anhalten viele Wochen (langer mehrfacher Reizung). LTP entsteht nur, wenn nach dem Feuern des präsynaptischen Neurons auch das postsynaptische Neuron feuert! keine LTP, wenn nur das präsynaptische feuert und keine LTP, wenn nur das postsynaptische Neuron feuert! die Hebb‘sche Regel des Lernens: „Das gleichzeitige Feuern prä- und postsynaptischer Neuronen wird als die physiologische Voraussetzung für Lernen und Gedächtnis angesehen!“

7 Viele Forscher definieren 3 verschiedene Stufen der LTP:
1) Induktion 2) Aufrechterhaltung 3) Ausdruck Ad Induktion: „Das Lernen“ Umfassend untersucht an Synapsen, an denen der so genannte NMDA-Rezeptor besonders wichtig ist (N-Methyl-D-Aspartat). Der NMDA-Rezeptor ist ein Glutamat-Rezeptor (exzitatorisch)! Damit der NMDA-Rezeptor maximal reagiert, muss Glutamat an ihn binden und das entsprechende postsynaptische Neuron muss bereits teilweise depolarisiert sein: Kalziumkanäle, die mit dem NMDA-Rezeptor verbunden sind, lassen normalerweise nur wenig Kalziumionen einströmen. Ist das entsprechende Neuron aber bereits depolarisiert, sobald Glutamat bindet, strömen bedeutend mehr Kalziumionen ein! dieser Kalziumeinstrom löst Aktionspotentiale aus sowie auch eine Kaskade von Ereignissen, die LTP induzieren!

8 Diese Begebenheit stellt eine Grundlage für assoziatives Lernen dar:
ist ein postsynaptisches Neuron durch den Input anderer Neuronen bereits teilweise depolarisiert, wenn das präsynaptische Neuron feuert, dann strömen mehr Kalziumionen in das Zellinnere und die Übertragung an der entsprechenden Synapse wird potentiert! d.h. eine synaptische Bahnung bedeutet, dass mindestens zwei auf ein postsynaptisches Neuron konvergierende Eingänge gleichzeitig aktiv waren! z.B. wie bei der klassischen Konditionierung, bei welcher ein konditionierter Reiz gleichzeitig mit einem unkonditionierten Reiz präsentiert wird! vermutlich sind noch Proteinkinasen am Effekt des Kalziums beteiligt!

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10 Ad Aufrechterhaltung und Expression: („Speicherung und Abruf“)
Der Kalziumionen-Einstrom an dendritischen Dornen ist ein lokales Phänomen. Die kurzfristige Aufrechterhaltung und die langfristige Aufrechterhaltung unterliegen verschiedenen Mechanismen. Langfristige Aufrechterhaltung geht mit strukturellen Veränderungen einher, die von einer Proteinsynthese abhängen. Präsynaptisch ist LTP mit einer anhaltenden Erhöhung des extrazellulären Glutamatspiegels verbunden. Stickstoffmonoxid (NO) wird als Antwort auf den Kalzium-Einstrom von der postsynaptischen Seite synthetisiert und diffundiert als Signal zurück auf die präsynaptische Seite in die synaptischen Endköpfchen! Die strukturellen Veränderungen langer Aufrechterhaltung beziehen sich auf einer Zunahme der Zahl und der Größe der Synapsen, in der Zahl und Größe der dendritischen Dornen und in der Zahl der postsynaptischen Rezeptoren.

11 Die Natur des Erinnerns
Ein Tipp bezüglich interessanter Literatur zum Thema Gedächtnis: „Gedächtnis“ Die Natur des Erinnerns Larry R. Squire und Eric R. Kandel Spektrum Verlag

12 Hirnschädigung und Neuroplastizität

13 :: Durch Untersuchungen menschlicher Hirnschädigungen können wir
Behandlungsmethoden entwickeln und verstehen auch das gesunde Gehirn besser :: Wir unterscheiden 6 verschiedene Ursachen für Hirnschädigungen: Hirntumore Cerebrovasculäre Erkrankungen Gedeckte Schädel-Hirn-Traumata Infektionen des Gehirns Neurotoxine Genetische Faktoren Programmierter Zelltod Ad 1) Hirntumore: 20% der Hirntumore sind Tumore, die sich zwischen den Meningen entwickeln! so genannte Meningiome! Meningiome sind abgekapselte Tumore, die leicht zu identifizieren sind, sich leicht entfernen lassen und beinahe immer gutartig (benigne Tumore) sind!

14 Den benignen Tumoren stehen die malignen Tumore gegenüber!
Maligne Tumore sind bösartig! Meist handelt es sich dabei um infiltrierende Tumore, die diffus in ihr umliegendes Gewebe einwachsen. Oft bleiben nach Entfernung eines solchen Tumors Rückstände übrig, die in weiterer Folge wieder auswachsen können. Ca. 10% der Hirntumore stammen von Metastasen, die aus anderen Körperregionen über das Kreislaufsystem in das Gehirn gelangten (Blut-Hirn- Schranke!).

15 Neurinom: Neurinome sind Tumore, die sich auf Nerven oder Nervenbahnen bilden! Das Bild zeigt ein Akustikusneurinom (bildete sich auf dem 8. Hirnnerven; Nervus vestibulocochlearis).

16 Ad2) Cerebrovaskuläre Erkrankungen
Typisch sind Schlaganfälle! (als Folge stirbt Gewebe ab = Infarkt) Wir unterscheiden zwei Arten von cerebrovaskulären Erkrankungen: Aufgrund von cerbraler Hämorrhagie aufgrund von cerebraler Ischämie Cerebrale Hämorrhagie: Gehirnblutung, die durch Reißen eines cerebralen Gefäßes entsteht. Das ausrinnende Blut dringt in umgebendes Gewebe ein und führt zu neuronalen Schädigungen! Oft gibt es so genannte Aneurysmen, die aufplatzen! Cerebrale Ischämie: Unterbrechung der Blutzufuhr! Die kann auf drei Arten passieren: Thrombose Embolie oder Arteriosklerose

17 Thrombose: Bei einer Thrombose bildet sich ein so genannter Thrombus (ein Propf), der den Blutfluss blokiert. Ein solcher Thrombus kann ein Blutgerinnsel, Fett, Öl, eine Luftblase, oder auch eine Ansammlung von Tumorzellen sein! Embolie: Ein so genannter Embolus (auch ein Propf), ist ein gewandeter Thrombus! Arteriosklerose: Wandverdickungen führen zu Gefäßverengung (meist durch Fettablagerung!)

18 Meist treten die Schäden nach einer
cerebralen Ischämie erst nach 1 bis 2 Tagen auf! Eine entscheidende Rolle bei der Entstehung der Schäden spielt die Freisetzung von Glutamat, dem häufigsten exzitatorsichen Neurotransmitter Im Gehirn! Als Folge einer Unterversorgung werden Neurone Überaktiv und setzen Glutamat frei. Das Glutamat überaktiviert Glutamatrezeptoren (NMDA) der postsynaptischen Membranen. Große Mengen an Na+ und Ca2+ strömen in die Zellen und lösen wiederum die Freisetzung von Glutamat aus. Zusätzlich verursachen diese Einströme dann die Zerstörung postsynaptischer Neurone.

19 1) Es dauert eine Weile bis sich die Hirnschädigung entwickelt! 2) Die Hirnschädigung tritt nicht mit derselben Wahrscheinlichkeit in allen Bereichen des Gehirns auf (vermehrt im Hippocampus!) (Zusammenhang mit LTP?) 3) Die Mechanismen der Hirnschädigung variieren leicht von Struktur zu Struktur! Glutamatantagonist? Die Suche nach einem Glutamatantagonisten hat längst begonnen, aber bisher konnte nur im Tierexperiment gezeigt werden, dass eine schlaganfallbedingte Hirnschädigung tatsächlich durch eine Blockade der glutaminergen Kaskade vermieden werden kann.

20 Ad3) Gedeckte Schädel-Hirn-Traumata:
Hirnverletzungen, die durch Schläge verursacht werden, welche den Schädel an sich nicht verletzen! Wird als Folge eines gedeckten Schädel-Hirn-Traumas das cerebrale Kreislaufsystem geschädigt, spricht man vom so genannten Kontusionssyndrom (Kontusion bedeutet Prellung!). Die Folge davon ist eine innere Hämorrhagie, die wiederum ein Hämatom verursacht. Ein Schlag auf den Kopf bewirkt meist, dass das Gehirn an der gegenüberliegenden Seite an den Schädel schlägt! „Contre-Coup-Verletzung“ Eine Bewusstseinstörung nach einem Kopfschlag bei fehlender Kontusion wird als Gehirnerschütterung (Kommotionssyndrom) bezeichnet! „Boxerencephalopathie“ Cerebrale Narben und Demenz!

21 Ad4) Infektionen des Gehirns:
Invasion des Gehirns durch Mikroorganismen! Encephalitis! Dabei können die Mikroorganismen entweder Bakterien oder Viren sein. Bakterielle Infektionen führen oft zu cerebralen Abszessen (Eiteransammlungen) im Gehirn. Häufig kommt es zu Hirnhautentzündungen (Meningitis). Ein Beispiel einer bakteriellen Infektion ist „Syphilis“ (Wahnsinn + Demenz)! Virale Infektionen sind entweder „neurotrop“ (mit Affinität für Nervengewebe) oder „pantrop“ (gleiche Affinität für alle Gewebe)! Ein Beispiel für eine neurotrope virale Infektion ist die „Tollwut“. Der Tollwutvirus ist an sich tödlich, jedoch befällt er das Gehirn erst ca. 1 Monat nach der Infizierung! Deswegen ist eine vorbeugende Impfung möglich! Ein Beispiel für eine pantrope virale Infektion ist „Mumps“!

22 Ad5) Neurotoxine: Toxische Substanzen können über den Magen-Darm-Trakt, die Lungen, oder über die Haut in den Blutkreislauf gelangen, um sich dann im Gehirn abzulagern. Quecksilber und Blei (Schwermetalle) sind häufige Toxine, die das Gehirn schädigen und eine so genannte Intoxikationspsychose (chronischer Wahnsinn) hervorrufen! Ad6) Genetische Faktoren: Beispiel: Down-Syndrom: Tritt bei 0,15% der Geburten auf! Genetischer Unfall im Zuge der Ovulation. Im Ei wird ein zusätzliches Chromosom 21 produziert (Trisomie 21!). die anatomischen Folgen sind: abgeflachter Schädel, Hautfalten über den inneren Augenwinkeln, kurze Finger,…. die psychologischen Folgen sind: behinderte intellektuelle Entwicklung!

23 Ad7) Programmierter Zelltod:
Apoptose spielt eine entscheidende Rolle bei der frühen Entwicklung des Nervensystems (siehe Phasen der neuronalen Entwicklung)! Apoptose spielt aber auch eine Rolle bei Hirnschädigungen! :: Alle zuvor genannten Ursachen einer Hirnschädigung haben ihre Wirkung zum Teil über Apoptose! :: Eine Apoptose führt nach 1 bis 2 Tagen zum Zelltod! Es beginnt mit einer Schrumpfung des Zellkörpers, wobei die abfallenden Zellteile dann in Vesikel verpackt und abtransportiert werden. Es entsteht keine Entzündung und der Schaden benachbarter Zellen bleibt minimal!

24 Neuropsychologische Erkrankungen:
Wir beschreiben hier 5 Krankheiten, die mit einer Hirnschädigung verbunden sind: Epilespie – Parkinson – Huntington – Multiple Sklerose – Alzheimer Ad Epilepsie: Die Diagnose einer Epilepsie trifft auf Patienten zu, die ihre Anfälle durch eine chronische Funktionsstörung bedingt haben (es gibt auch Anfälle, die nicht chronisch sind!) Bei ca. 1% der Bevölkerung wird irgendwann im Leben Epilepsie diagnostiziert! Die Vielfalt und die Komplexität epileptischer Anfälle ist enorm (ABBA?). Von so genannten Konvulsionen (motorische Anfälle) bis zu subtilen Veränderungen im Denken, in der Stimmung oder im Verhalten, die sich nicht leicht von normal ablaufenden Aktivitäten unterscheiden lassen, kommt alles vor!

25 Die Ursachen für Epilepsie sind ebenso zahlreich:
Alle erwähnten Arten von Hirnschädigungen können Epilepsie verursachen! Ebenso wurden bereits über 70 Gene mit Epilepsie in Verbindung gebracht! Die Epilepsie-Diagnose beruht im Wesentlichen auf einer EEG-Befundung! scheinbar sind Fehlfunktionen an inhibitorischen Synapsen beteiligt, sodass viele Neuronen in synchronen Salven feuern (Spikes)! Manche Epileptiker erleben vor einer Konvulsion eigenartige psychische Veränderungen epileptische Aura!

26 Es gibt viele verschiedene Formen einer solchen Aura:
ein bestimmter Geruch, ein Gedanke, ein Vertrautsheitsgefühl oder eine Halluzination, usw. ! Die Art der Aura liefert eventuell Hinweise über die Lage des epileptischen Herdes! (EKEL - Insula?) Weiters kann eine solche Aura den jeweiligen Patienten vor einer bevorstehenden Konvulsion warnen! Arten von epileptischen Anfällen: Partielle und generalisierte Epilepsie! Partielle Epilepsie bedeutet, dass es einen so genannten „Herd“ gibt! Synchrone Entladungssalven treten nur in abgrenzbaren Bereichen auf.

27 Die entsprechenden Verhaltenssymptome hängen vom Ort des Herdes ab und von den Bereichen, wohin sich die Salven ausbreiten. Weiters gibt es „einfach-partielle Anfälle“, die hauptsächlich mit sensorischen und/oder motorischen Symptomen einhergehen und „komplex-partielle Anfälle“, die meist die Temporallappen betreffen. Während eines komplex-partiellen Anfalls entstehen oft zwanghafte und wiederholte Handlungen, so genannte „Automatismen“! Generalisierte Epilepsie: Anfälle einer generaliserten Epilepsie betreffen das gesamte Gehirn. Es können die Entladungssalven zwar fokal beginnen, diese breiten sich allerdings auf das gesamte Gehirn aus! Oder es beginnt tatsächlich nahezu gleichzeitig überall im Gehirn! Oder es beginnt fokal im Thalamus, der mit vielen anderen bereichen in Kontakt steht und so die Entladungssalven ausbreitet!

28 Generalisierte Anfälle können sich als so genannte „Grand-mal-Anfälle“ zeigen, oder als so genannte „Petit-mal-Anfälle“! Die Symptome eines Grand-mal-Anfalls sind: Bewusstseinsverlust und heftige Konvulsionen! Die Symptome eines Petit-mal-Anfalls sind: Bewusstseinstrübung, Handlungsunterbrechung und leerer Blick! Petit-mal-Anfälle zeigen ein bilaterales Muster von Spike-Wave-Entladungen mit einer Frequenz von 3 Hz: Am häufigsten kommen Petit-mal-Anfälle bei Kindern vor und enden mit der Pubertät! Oft bleiben solche Fälle undiagnostiziert und Kinder mit Petit-mal-Epilepsie werden als „Tagträumer“ angesehen!

29 Parkinson-Erkrankung:
Ca. 0,5% der Bevölkerung leidet an dieser Krankheit, die bei Männern ungefähr 2,5 Mal häufiger auftritt als bei Frauen! Die Krankheit beginnt mit leichter Steifheit oder Zittern der Finger! Bei voller Ausprägung entsteht ein Ruhetremor (verstärktes Zittern bei Inaktivität), der während willkürlicher Bewegungen und im Schlaf abnimmt. Weiters bestehen Schwierigkeiten bei der Initiierung von Bewegungen! Typischerweise ist die Parkinson-Erkrankung nicht mit einer Demenz verbunden! Als Ursachen werden fehlerhafte Gene, Gehirninfektionen, Schlaganfälle, Tumore, traumatische Hirnverletzungen und auch Neurotoxine in Verbindung gebracht. Degeneration der Substantia nigra, die zum Striatum der Basalganglien projiziert. Die Folge ist ein Dopaminmangel! Injektion von L-Dopa lindert die Symptome dieser Krankheit!