GU ASCO 2018, San Francisco 08.-10.02.2018.

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1 GU ASCO 2018, San Francisco

2 Themen Instillationstherapie bei NMIBC Versorgungsforschung MMC BCG Pout-Studie: Adjuvante Chemotherapie beim UC des oberen Harntrakts Medikamentöse Therapie des metastasierten Urothelkarzinoms 2-Jahresdaten der Keynote 045 Real-World-Daten: Vinflunin Erdafitinib Cisplatin-basierte Chemotherapie bei Niereninsuffizienz Lebensqualität und Trimodale Therapie (TMT) des MIBT

3 German health service research group IQUO present daily routine results of adjuvant instillation therapy for the intermediate risk group NMIBC in out patient office management. G. Luedecke, G. Geiges, M. Lange et. al Hintergrund Die postoperative Frühinstillation und die adjuvante Instillationstherapie in der „intermediate risk“ Situation ist Standard sowohl in der EAU- als auch in der Deutschen LL. Untersucht wurde die LL-Adhärenz Deutscher Urologen. Methode Internet-basierte prospektive Datenerhebung durch niedergelassene Uro-Onkologen des IQUO 854 Pat (19% w. / 81% m.), med. Alter 73 J. Rezidivrisiko nach EORTC: hoch 18,7%, mittel 33,6 %, niedrig: 47,7% Progressionsrisiko nach EORTC: hoch: 3,4%, mittel: 16,7%, niedrig: 80% Kommentar: Frage der Leitlinien (LL)-Adhärenz ist problematisch, das die LL eher schwammig bis nicht hilfreich sind. Frühinstillation: Die aktuellen EAU-LL und die Deutschen LL empfehlen nach der TUR-B eine Frühinstillation (deutsche LL: ohne genauere Angaben, was eine Frühinstillation definiert, z.B. innerhalb welchen Zeitraums ; EAU-LL: „within the first few hours after TUR“), wenn keine signifikante postop. Blutung besteht bzw. eine Perforation ausgeschlossen ist (Mitomycin macht im Gewebe ausgeprägter Nekrosen!) Die Evidenz dafür ist 1++, allerdings hat die Wahl des Therapeutikums (Epirubicin, Mitomycin, Doxorubicin, Thiotepa oder Pirarubicin) gemäß LL keinen Einfluss auf das Ergebnis (Risikoreduktion des Rezidivrisikos von 48% bei alleiniger TUR auf 37% nach Frühinstillation ; erst recht ist die Dosierung 40 mg Mito nicht gegen andere Dosierungen getestet (z.B. 20 mg könnte also auch ausreichend sein). Trotz dieser Evidenz ist der Empfehlungsgrad nur „0“, es ist eine „kann“-Empfehlung. Zur adjuvanten intravesikalen Instillationsbehandlung in der „intermediate Risk“-Situation gemäß EORTC-Klassifikation: Deutsche LL: entweder BCG oder Mitomycin für 1 Jahr (Level of Evidenz (LoE) 1++, Empfehlungsgrad B (sollte) (bei low-risk Tumoren gemäß EORTC wird keine weitere Instillationsbehandlung empfohlen, in der high-risk-Situation ist die BCG-Instillation Mittel der Wahl für – wenn möglich – 3 Jahre) Intermediate Risk: BCG: (6 x wöchentlich, dann 3x wöchentlich nach 3, 6 und 12 Monaten (Lamm-Schema); Vorteil gegenüber Mito hinsichtlich der Rezidivrate möglich, hinsichtlich der Reduzierung des Progressionsrisikos fraglich. Mitomycin auch für 1 Jahr: keine Schema/Dosierungsempfehlung (z.B. Anzahl der Induktionsinstillationen (meist 6-8) oder Dosierung (20 mg vs. 40mg)). Das gilt für alle signifikanten LL wegen fehlender hochrangiger Studien. Umso hilfreicher wäre eine Expertenempfehlung, davor „drücken“ sich allerdings alle internationalen „Experten“. Zur weiteren Information in dieser eher undurchsichtigen Situation => EAU-Guidelines: AWMF-LL: Abstract:

4 Adhärenz Frühinstillation: 54%
German health service research group IQUO present daily routine results of adjuvant instillation therapy for the intermediate risk group NMIBC in out patient office management. G. Luedecke, G. Geiges, M. Lange et. al Ergebnisse Adhärenz Frühinstillation: 54% Erhaltungstherapie: 68,9% ; von 3 Monate bis 3 Jahre Übertherapie 10,5% - Untertherapie 18.7% Tage Anzahl Prozent Tag 1 68 8 % Tag 1 bis 7 94 11 % Tag 7 bis 14 114 13,3 % Tag 14 bis 21 152 17,8 % Tag > 21 379 44,4 % Individuell 47 5,5 % Dauer Anzahl Prozent 4 Wochen 110 12,9 % 6 Wochen 274 32,1 % 8 Wochen 282 33,0 % 12 Wochen 42 4,9 % Individuell 146 17,1 % Die große Streubreite reflektiert die schwammige Leitliniensituation bzw. die inkonsistente Literatur. Variabilität der 1. Instillationsgabe Variabilität der Dauer der Induktionstherapie

5 German health service research group IQUO present daily routine results of adjuvant instillation therapy for the intermediate risk group NMIBC in out patient office management. G. Luedecke, G. Geiges, M. Lange et. al Schlussfolgerung Es besteht eine erhebliche Heterogenität, sowohl hinsichtlich der Frühinstillation als auch der Durchführung der Induktions- als auch der Erhaltungstherapie. Die Autoren schlussfolgern, dass eine intensive Schulung und eine Standardisierung notwendig sind, um die Effektivität zu sichern. Die Autoren präzisieren leider nicht, wie die Forderung nach Standardisierung als Voraussetzung einer Schulung vor dem Hintergrund der LL-Problematik umzusetzen ist.

6 Using grade of tumor recurrence after BCG to guide further therapy. R
Using grade of tumor recurrence after BCG to guide further therapy. R. Li et al. Hintergrund NMIBC-Rezidive nach BCG werden als „high risk“ eingestuft; die Empfehlung ist häufig die Zystektomie. Die Konsequenzen im Zusammenhang mit dem Grad des Tumorrezidivs nach BCG-Behandlung sind jedoch nicht gut verstanden. Studienziel Evaluierung des Musters der Blasenkrebs-Progression und des krebsspezifischen Überlebens (CSS) bei Patienten mit „low grade-“ und „high grade“-Rezidiven, sowie der Sicherheit eines Blasenerhalts. BCG-Versager werden üblicherweise zystektomiert. Vor dem Hintergrund der nicht unerheblichen Morbidität/Komplikationsrate der Zystektomie mit einer drei Monate-Letalität von, je nach Literatur, ca. 5 % wäre es sinnvoll, ein Kriterium zu haben, aufgrund dessen man zwischen den Patienten, die eine Zystektomie bedürfen und denjenigen, die ein reduziertes Risiko für einen muskelinvasiven Progress haben, differenzieren kann. Diese Studie geht der Frage nach, ob die Histologie des Rezidivs eine Entscheidungshilfe sein kann. Abstract:

7 Primärer Endpunkt: PFS (P => Entwicklung eines MIBT / Metastasen)
Using grade of tumor recurrence after BCG to guide further therapy. R. Li et al. Methodik Retrospektive Analyse der Blasentumor-Datenbank des MD Anderson Cancer Center, Houston USA: 146 Patienten mit Rezidiven nach BCG (38 „low grade“; 108 „high grade“) Baseline Charakteristika: Alter, Geschlecht, primäres Tumorgrading und -stadium, -größe, Multilokularität, gleichzeitigem CIS Primärer Endpunkt: PFS (P => Entwicklung eines MIBT / Metastasen) zusätzlich: RFS, HG RFS, CFS, CSS. PFS = Progressionsfreies Überleben; RFS = Rezidivfreies Überleben; HG = high grade; CFS = Krebsfreies Überleben; CSS = Krebsspezifisches Überleben

8 Using grade of tumor recurrence after BCG to guide further therapy. R
Using grade of tumor recurrence after BCG to guide further therapy. R. Li et al. Überleben % 50 Monate 100 150 200 P = 0.02 Überleben % 50 Monate 100 150 200 P < Blaue Kurve => low grade Rezidiv; Grüne Kurve => high grade Rezidiv Zystektomiefreies Überleben Progressionsfreies Überleben

9 Using grade of tumor recurrence after BCG to guide further therapy. R
Using grade of tumor recurrence after BCG to guide further therapy. R. Li et al. Schlussfolgerung Der Grad des Tumorrezidivs nach intravesikaler BCG-Instillationstherapie ist ein wichtiger, unabhängiger Prädiktor für die Progression zum muskelinvasiven / metastasierten Blasenkarzinom. Patienten mit einen low-grade Rezidiv hatten in allen Parametern eine bessere Prognose. Allerdings können auch Patienten, die ein gering gradiges Rezidiv nach BCG haben, einen Progress erleiden und sollten daher beim Entschluss zum Blasenerhalt sorgfältig beraten werden. Kommentar: Der Verzicht auf die Zystektomie wäre zu diskutieren bei Patienten, die sowohl ein low-grade Rezidiv haben als auch zusätzliche Komorbiditäten bzw. eine reduzierte Lebenserwartung. Alternativ zur Zystektomie bei Patienten mit einem high-grade Rezidiv wird zunehmend in ausgewählten Fällen der multimodale Blasenerhalt diskutiert. Des Weiteren wird zurzeit in Studien geprüft, ob für BCG-Versager der Versuch eines Blasenerhalts mit wirkverstärktem Mitomycin (HIVEC, RITE, EMDA) eine Option darstellt. Erste Studienergebnisse sind vielversprechend.

10 Results of POUT: A phase III randomised trial of perioperative chemotherapy versus surveillance in upper tract urothelial cancer (UTUC) A. J. Birtle et al. Hintergrund Der Stellenwert der adjuvanten Therapie nach Nephro-Ureterektomie (NU) für die Upper Tract Urothelkarzinome (UTUC) ist im Gegensatz zum Blasentumor unklar. Frage POUT: Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) durch eine adjuvante Chemotherapie für Patienten mit histologisch bestätigtem pT2-T4 N0-3 M0 UTUC? Methoden Max. n = 345 pts ≤ 90 Tage nach NU. Randomisierung (1:1) 4 Zyklen Gem-Cis (Gem-Carbo bei GFR 30-49ml / min) vs. Überwachung (mit anschließender Chemotherapie bei Rezidiv/Progress) Follow Up: 6 monatliche Schnittbildgebung + Zystoskopie 2 Jahre, dann jährlich bis 5 Jahre. Primärer Endpunkt war DFS. NU = Nephroureterektomie Abstract: Video: (für das Video ist eine kostenlose ASCO-Registrierung notwendig)

11 Results of POUT: A phase III randomised trial of perioperative chemotherapy versus surveillance in upper tract urothelial cancer (UTUC) A. J. Birtle et al. Krankheitsfreies Überleben 1.0 0.8 0.6 Anteil Eventfreies Überleben 0.4 HR (95% CI) = 0.49 ( ) P = 0.001 0.2 Chemotherapie Surveillance 0.0 N at risk: Anzahl der Patienten, in Klammern Anzahl der „Events“ (Lokalrezidiv / Mets.) zum gegebenen Zeitraum 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Jahre seit Studieneinschluss Erkrankungsrisiko Surveillance 129 (27) 81 (14) 48 (3) 37 (2) 30 22 (1) 14 Chemotherapie 131 (11) 10 (9) 79 (8) 55 42 26 (0) 18

12 Vorzeitiger Studienabbruch zugunsten Chemotherapie-Arm.
Results of POUT: A phase III randomised trial of perioperative chemotherapy versus surveillance in upper tract urothelial cancer (UTUC) A. J. Birtle et al. Schlussfolgerung Adjuvante platinbasierte Chemotherapie < 90 Tage nach Nephroureterektomie verbesserte das PFS in UTUC. POUT ist die größte randomisierte Studie in dieser Patienten-Population. Vorzeitiger Studienabbruch zugunsten Chemotherapie-Arm. Follow-up für OS wird fortgesetzt. Basierend auf den bisherigen Studiendaten sollte eine adjuvante platinbasierte Chemotherapie bei UTUC erwogen werden. Grundsätzlich wäre aufgrund dieser Daten im nächsten Schritt eine neoadjuvante CT in Analogie zum Blasentumor zu diskutieren. Dies dürfte allerdings in der Regel daran scheitern, dass im Gegensatz zum Blasentumor keine Histologie vor der Nephroureterektomie vorhanden ist.

13 Jetzt: Aktualisierte Ergebnisse nach 2 Jahren Follow-Up.
Two-year follow-up from the phase 3 KEYNOTE-045 trial of pembrolizumab (pembro) vs investigator’s choice (paclitaxel, docetaxel, or vinflunine) in recurrent, advanced urothelial cancer (UC) J. Bellmunt et al. Hintergrund Zulassung von Pembrolizumab auf Grundlage von Zwischenergebnissen der Phase-3-Studie KEYNOTE-045. Indikation: Progress lokal fortgeschrittenes / metastasiertes UC während oder nach einer Platin-Behandlung. Jetzt: Aktualisierte Ergebnisse nach 2 Jahren Follow-Up. Nachdem die 1-Jahres-Daten einen signifikanten Vorteil für die Zweitlinientherapie mit Pemprolizumab gegenüber einer Chemotherapie vermuten ließen, werden jetzt die 2-Jahres-Daten (genau: 27 Monate) vorgestellt. Abstract: Video: (Zugang ohne Registrierung)

14 Two-year follow-up from the phase 3 KEYNOTE-045 trial of pembrolizumab (pembro) vs investigator’s choice (paclitaxel, docetaxel, or vinflunine) in recurrent, advanced urothelial cancer (UC) J. Bellmunt et al. Stratifikation ECOG PS (0/1 vs. 2) Hämoglobin < 10 vs > 10 g/dl Lebermetastasen (ja/nein) Zeit seit letzter Chemotherapie < 3 vs. > 3 Monate Endpunkte Primärer Endpunkte OS und PFS gesamt und PD-L1 CPS >10% Population, Patientensicherheit Zulassungskriterien -Urothelkarzinom: Nierenbecken, Ureter, Blase, Urethra. - Überwiegend Vorliegen von Transitionalzellen - PD nach 1-2 Linien platinbasierter Chemo oder Rezidiv - ECOG PS 0-2 - Bereitstellung Tumor-Sample für Biomarker-Assessment Pembrolizumab 200 mg i.v. Q3w für 2 Jahre N = 270 Paclitaxel 175 mg/m² Q3W oder Docetaxel 75 mg/m² Q3W Vinflunine 320 mg/m² Q3W N = 272 Randomisierung 1:1 N = 542 KEYNOTE 045 Study Design PD = progressiv disease; PFS = progressive free survival; CPS = combined positive Score, ein Maß für dem PD-L1-Status, „gesamt“ = Intention to treat (ITT) Kohorte. Es wurden also OS und PFS getrennt bestimmt, zum einen in der Gesamt-Studienpopulation (ITT) und zum anderen bei denen, die einen CPS über 10% haben.

15 Keynote-045: Phase 3 Post-Platinum Pembrolizumab vs Chemotherapy – OS gesamt J. Bellmunt et al.
Events, n HR (95 % CI)a Pb Pembro 199 0.70 ( ) Chemo 218 100 44.4 % 29.8 % 27.0 % 14.3 % 80 60 OS, % 40 Median (95 % CI) 10.3 Monate ( ) 7.3 Monate ( ) 20 Graphik Gesamtüberleben (OS); gesamt => ITT-Population; senkrechte Striche: jeweilige Überlebensraten nach 12 und 24 Monaten 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Zeit Monate Erkrankungsrisiko Pembro 270 194 147 116 98 80 67 32 6 Chemo 272 173 109 73 58 41 33 18 4

16 Keynote-045: Phase 3 Post-Platinum Pembrolizumab vs Chemotherapy – PFS gesamt J. Bellmunt et al.
Events, n HR (95 % CI)a p Pembro 232 0.96 ( ) Chemo 236 100 18.4 % 9.5 % 12.5 % 2.5 % 80 60 PFS, % 40 Median (95 % CI) 2.1 Monate ( ) 3.3 Monate ( ) 20 Graphik Progressionsfreies Überleben (PFS), nicht signifikante Überlegenheit für Pembro. Allerdings ist zu erwarten, dass die Pembro-Patienten, die nach 27 Monaten progressionsfrei sind, dies - für die Immuntherapie typisch - langfristig, im Gegensatz zu den CT-Patienten, bleiben. 12 4 8 16 20 24 28 32 36 40 Zeit in Monaten Erkrankungsrisiko Pembro 270 86 62 46 41 37 24 8 1 Chemo 272 96 40 20 13 5 2

17 Keynote-045: Phase 3 Post-Platinum Pembrolizumab vs Chemotherapy J
Keynote-045: Phase 3 Post-Platinum Pembrolizumab vs Chemotherapy J. Bellmunt et al. Anzahl Primärtumor Unterer Harntrakt 467 Oberer Harntrakt 75 Viszerale Erkrankung Nur Lymphknoten 65 Vis. Erkrankung 476 Risk Faktorena 0 99 1 194 2 146 3,4 90 Anzahl Gesamt 542 Vorher. Platin Therapie Cisplatin 413 Carboplatin 126 Leber Metastasen Ja 186 Nein 356 Hämoglobin Spiegel ≥10 g/dL 444 <10 g/dL 87 Zeit seit Chemotherapie ≥3 Monate 335 <3 Monate 207 ECOG Status 0/1 526 2 7 CPS ≥1 % 230 <1 % 298 ≥10 % 164 <10 % 362 Wahl Investigatorb Paclitaxel 350 Docetaxel 350 Vinflunine 352 Subgruppenanalyse: durchgehend positiv, je nach Subgruppe unterschiedlich signifikant für Pembrolizumab. 1 2 3 1 2 Pembro Chemo Hazard Ratio Pembro Chemo Hazard Ratio

18 Keynote-045: Phase 3 Post-Platinum Pembrolizumab vs Chemotherapy – Adverse Events J. Bellmunt et al.
Behandlungsbedingte AE in ≥10 % der Patienten pro Behandlungsarm Pembrolizumab Chemotherapie Pruritus Pruritus Fatigue Fatigue Übelkeit Übelkeit Appetitlosigkeit Appetitlosigkeit Diarrhoe Diarrhoe Asthenia Asthenie Anämie Anämie Obstipation Obstipation Periphere sens. Neuropathie Periphere sens. Neuropathie Periphere Neuropathie Periphere Neutropenie Verminderung Neutrophile Gr. Verminderung Neutrophile Gr. NW-Profil wie erwartet, allerdings sind die typischen (und teils schweren) NW der Immuntherapeutika gar nicht aufgeführt. NW wie Hepatitis, Thyreoiditis, Pankreatitis etc. also die typisch immunvermittelten NW, die zwar sehr selten sind, aber häufig Grad ≥ 3. Dass diese bei über 500 Patienten nicht aufgetreten sein sollen, ist diskussionswürdig. Neutropenie Neutropenie Alopezie Alopezie 40 35 30 25 20 15 10 5 5 10 15 20 25 30 35 40 Grad 1-2 Grad 3-5 Grad 1-2 Grad 3-5 Patienten [%] Patienten [%]

19 Keynote-045: Phase 3 Post-Platinum Pembrolizumab vs Chemotherapy PFS (ITT) J. Bellmunt et al.
Ergebnisse Bislang 542 eingeschlossene Patienten (Pembro 270; Chemo 272); mittlere Nachbeobachtungszeit 27,7 Monate (Stand 10/17) Mediane OS bei Pembro vs. Chemotherapie signifikant länger (10.3 vs. 7.3 Monate; HR 0,70; p <0,0002) OS-Nutzen Pembro vs. Chemo bei allen PD-L1-Expressionsuntergruppen. HR: combined positive score [CPS] < 1, 0.82; CPS ≥1, 0.58; CPS < 10, 0.75; CPS ≥10, 0.56 Ergebnisse unabhängig von Alter, ECOG PS, Vortherapien, Lebermetastasen, Hämoglobin zu Beginn, Zeitpunkt der letzten Chemotherapie, Histologie, Risikofaktorgruppe und Wahl der Chemotherapie. Spiegelstrich 4: Statistisch kein signifikanter, jedoch tendenzieller Unterschied => s. Slide 17. Das gilt ebenso für das Ergebnis stratifiziert nach CPS, also der des Nachweises des PD-L1-Membranproteins. Eine prätherapeutische CPS-Bestimmung lässt sich gemäß Vortrag von J. Bellmunt daraus nicht ableiten.

20 Keynote-045: Phase 3 Post-Platinum Pembrolizumab vs Chemotherapy PFS J
Keynote-045: Phase 3 Post-Platinum Pembrolizumab vs Chemotherapy PFS J. Bellmunt et al. Ergebnisse PFS ohne Unterschied (2,1 vs. 3,3 Monate HR, 0,96; P = 0,32). ORR war höher bei Pembro vs. Chemo (21,1% vs 11,0%). DOR der IT deutlich verlängert vs. CT, insbesondere bei CPS über 10 AE (Pembro vs. Chemotherapie) mit jeweils weniger behandlungsbedingten AE jeglichen Grades (62,0% vs. 90,6%) und ≥3 Grad AE (16,5% vs. 50,2%). Schlussfolgerung Übereinstimmende Ergebnisse nach 2 Jahren Follow-up (OS und Nebenwirkungsprofil Pembro vs. Chemo) mit den Interimsanalysen, die zur Zulassung führten. Level 1 Evidenz legt Pembolizumab als „standard of care“ für diese Indikation nahe. Deutlich verlängerte Ansprechrate Immuntherapie vs. Chemotherapie bei ebenso deutlich reduzierten AEs. Lt. Autor ist diese Studie eine Level 1 Evidenz für Pembro als „Standard of Care“ in dieser Indikation. Anmerkung: Im Gegensatz dazu hat die IMvigor 211-Studie, die im fast gleichen Design Atezolizumab gegen CT in der Zweitlinie untersucht hat, eine signifikante Überlegenheit gegenüber CT nicht nachweisen können. Das lag auch an einem unerwartet gutem Ergebnis der 2L-Chemotherapie. In der Subgruppenanalyse zeigte sich allerdings Atezolizumab vorteilhaft bei Patienten mit erhöhtem TMB (tumor mutation burden). Abstract IMvigor 211:

21 Erdafitinib (ERDA; JNJ ), pan-fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitor, in patients (pts) with metastatic or unresectable urothelial carcinoma (mUC) and FGFR alterations (FGFRa): Phase 2 continuous versus intermittent dosing. Y. Loriot et al. Hintergrund Checkpoint-Inhibitoren (ICI) erhöhen das Outcome bei einigen Patienten mit platinresistentem mUC Kein Benefit z.B. bei TCGA luminal 1-Tumoren (viele davon zeigen FGFR-Alterationen) Erdafitinib, ein pan-FGFR (1-4)-Inhibitor mit vielversprechende Phase-1-Ergebnissen: 11/24 Patienten zeigen ein partielles Ansprechen. Bei allem „Hype“ bez. der Immuntherapie darf nicht vergessen werden, dass die Ansprechraten von ca. 20% - 25% für eine Mehrzahl der Patienten alternative Therapieoptionen notwendig machen. Daher ist einerseits die Vinflunin-CT nicht obsolet (s. Slides 26 – 29), andererseits werden alternative Therapiestrategien in Studien getestet. Ein erfolgversprechender Therapieansatz sind die pan-FGFR-Inhibitoren. „pan“ bedeutet, das der Inhibitor alle 5 FGF-Rezeptorvarianten inhibiert. Voraussetzung ist eine entsprechende Alteration (Mutation / Fusion) des FGF-Rezeptors (FGFRa). Auch wenn die vorliegende Phase 2 Studie primär der Dosisfindung dient, beleuchtet sie doch den vielversprechenden therapeutischen Ansatz. Poster: Abstract:

22 Einschlusskriterien / Randomisierung
Erdafitinib (ERDA; JNJ ), pan-fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitor, in patients (pts) with metastatic or unresectable urothelial carcinoma (mUC) and FGFR alterations (FGFRa): Phase 2 continuous versus intermittent dosing. Y. Loriot et al. Einschlusskriterien / Randomisierung mUC Patienten mit spez. FGFR2 / FGFR3-Mutationen oder Translokationen, ECOG 0-2, und chemorefraktär (Progression während/nach ≥ 1 Serie früherer systemischer Chemotherapie oder ≤ 12 Monate (neo-) adjuvanter Chemotherapie) Zulassung von cisplatin-ungeeigneten, chemo-naiven Patienten, und/oder vorheriger Immuntherapie primärer Endpunkt: ORR. Interessante Einschlusskriterien: 1. Erstlinientherapie bei Cisplatin-unfitten Patienten und 2. Zweitlinientherapie bei Chemotherapie- und/oder Immuntherapie-Versagern.

23 Phase 2 BLC2001 Erdafitinib Studienschema
RANDOMISIERUNG Patienten mit metastasiertem oder chirurgisch unresektablem lokal fortgeschrittenem UC Regime 1: 10 mg/d für 7 Tage bzw. 7 Tage Therapiepause in einem 28 Tage Zyklus Behandlung mit ausgewählten Regime 3a: 8 mg/d in einem 28 Tage Zyklus bis zur Progression n=100 Screening: FGFR Fusionen / Mutationen Regime 2: 6 mg kontinuierlich in einem 28 Tage Zyklus Interimsanalyse 1, Dosiswahl Nach Screening bez. des FGFR-Mutations- oder Fusionsstatus (21% der gescreenten Patienten) werden die Patienten in 2 Dosierungsarme randomisiert. Patienten in der ausgewählten Dosierung wurden im Verlauf auf 9 mg/d auftitriert, wenn nicht ein Serum-Phosphatase-Level ≥5,5 mg/dL bis zum Tag 14 erreicht wurde und sie keine behandlungsabhängigen Nebenwirkungen (TRAEs) aufwiesen

24 Erdafitinib (ERDA; JNJ ), pan-fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitor, in patients (pts) with metastatic or unresectable urothelial carcinoma (mUC) and FGFR alterations (FGFRa): Phase 2 continuous versus intermittent dosing. Y. Loriot et al. AEs, n (%) ERDA 6 kontinuierlich 10 intermittierend Serious TRAEs 3 (4) Unterbrechungen bei TRAEs 9 (12) 4 (12) Gr 1-2 Gr 3 Gr 4-5 Most common TRAEs, alle Grade Hyperphosphatämie 46 (59) 14 (42) Diarrhoe 34 (44) 12 (36) 1 (3) FGFR inhibitor class effect AEs Nagel AEs 24 (31) 4 (5) 9 (27) Haut AEs 37 (47) 13 (39) Augen AEs 30 (38) 15 (45) Keine Grad 4-5 AEs.

25 Maximale Reduktion von Baseline (%)
Erdafitinib (ERDA; JNJ ), pan-fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitor, in patients (pts) with metastatic or unresectable urothelial carcinoma (mUC) and FGFR alterations (FGFRa): Phase 2 continuous versus intermittent dosing. Y. Loriot et al. Patienten Maximale Reduktion von Baseline (%) 100 -100 44/59 (75%) Patienten, die kontinuierlich mit 8 mg Erdafitinib behandelt wurden, hatten in Summe eine Verringerung der Zielläsionsdurchmesser FGFR Mutation FGFR Fusion Bei den meisten Patienten, die kontinuierlich 8 mg Erdfitinib erhielten, kam es zu einer Tumorverkleinerung Dieser Waterfall Plot zeigt die Wirksamkeit, nicht differenziert nach 1L oder 2L –Patienten.

26 dCtCT-Dokumentation von „Respondern“ auf Erdafitinib
Erdafitinib (ERDA; JNJ ), pan-fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitor, in patients (pts) with metastatic or unresectable urothelial carcinoma (mUC) and FGFR alterations (FGFRa): Phase 2 continuous versus intermittent dosing. Y. Loriot et al. dCtCT-Dokumentation von „Respondern“ auf Erdafitinib 67 Monate Beispiele von Teilremissionen.

27 Erdafitinib (ERDA; JNJ ), pan-fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitor, in patients (pts) with metastatic or unresectable urothelial carcinoma (mUC) and FGFR alterations (FGFRa): Phase 2 continuous versus intermittent dosing. Y. Loriot et al. Schlussfolgerung Planung einer Phase III-Studie auf Grund der Ergebnisse Erdafitinib (6 mg kontinuierlich oder 10 mg intermittierend) zeigt vielversprechende Wirksamkeit/Verträglichkeit bei Patienten mit FGFRa mUC Confirmed ORRs (RECIST 1.1) were 35% and 24%, and DCR (disease control rates: CR+PR+SD) were 74% and 73% in the 6 mg and 10 mg arms, respectively Optimierung der Dosierung bei 8 mg / d (kontinuierlich). ORR = overall response rate; CR = complete response, PR = partial response, SD = stable disease; Die Ansprechraten (nicht differenziert zwischen 1L und 2L bei IT-Versagern) sind eher besser als bei der Immuntherapie (IT) und schlechter als bei der Chemotherapie in 1L. Die Daten sowie die Dauer des Ansprechens müssen allerdings noch in größeren Kollektiven bestätigt werden. Dann wäre bei entsprechendem Mutationsstatus des FGF-Rezeptors Erdafitinib potentiell ein „Konkurrent“ oder ein Kombinationspartner der IT bei Cisplatin-unfitten Patienten.

28 Real-world (RW) evidence of vinflunine in metastatic urothelial cancer – A systematic review of seven European studies. R. Passalacqua et al. Hintergrund Einziges in Europa zugelassenes Chemotherapeutikum, platinvorbehandelter Patienten mit mUC, basierend auf einer randomisierten Phase III-Studie RW Daten in Bezug auf die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Vinflunin in nicht ausgewählten Populationen erforderlich Ausschluss kontrollierter Studien und Fallserien Systematische Untersuchung folgender Endpunkte: Gesamtansprechrate (ORR), progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS) und Toxizität. Abstract: Real-world (RW) evidence of vinflunine in metastatic urothelial cancer

29 Real-world (RW) evidence of vinflunine in metastatic urothelial cancer – Background/ Methoden R. Passalacqua et al. Ergebnisse Studie Retz et al. Medioni et al. Pistamaltzian et al. Holmsten et al. Hussain et al. Passalacqua et al. Castellano et al. Patienten n = 77 n = 134 n = 71 n = 100 n = 49 n = 217 n = 102 Medianes OS, Monate 7,7 8,2 11,9 6,3 9,1 8,1 10,0 [95% CI] [4,1-10,4] [6,5-9,4] [7,4-21] (NP) [6,0-12,7] [6,3-8,9] [7,3-12,8] Medianes PFS, Monate NP 4,2 6,2 2,8 5,1 3,2 3,9 [2,8-4,8] [4,4-8,8] [NP] [4,3-8,7] [2,6-3,7] [2,3-5,5) ORR % 23 22 13 18 29 25 Daten überraschend heterogen, möglicherweise aufgrund unterschiedlicher Studien-Populationen (±Komorbiditäten etc.). Daten verglichen mit der Originalstudie von Bellmunt et al überraschend deutlich günstiger: z.B. ORR (overall response rate) in der Bellmunt-Studie: 8,9 %. (Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol 27: )

30 Bei Langzeitüberlebenden erreichte OS 20,5 Monate.
Real-world (RW) evidence of vinflunine in metastatic urothelial cancer – Background/ Methoden R. Passalacqua et al. Ergebnisse Von zeigten Veröffentlichung von 7 Post-Marketing-Studien mit 750 Patienten (1 prospektiv; 6 retrospektiv). Die mediane ORR und das mediane OS lagen zwischen 13 % und 29 % bzw. zwischen 6,3 und 11,9 Monaten (siehe Tabelle). Bei Langzeitüberlebenden erreichte OS 20,5 Monate. Haupttoxizität hämatologisch: Neutropenie (G 3/4 in 1 % bis 23 %), Anämie (G 3/4 in 4 % bis 33 %). Obstipation scheint weniger häufig zu sein als zuvor berichtet (G 3/4 in 5 % bis 22 %). Anmerkung: Vinflunin bleibt eine Option eher in der Drittlinientherapie bei Versagen der Immuntherapie (s. Studie Keynote 045 Slides 13 – 20) .

31 Real-world (RW) evidence of vinflunine in metastatic urothelial cancer – Background/ Methoden R. Passalacqua et al. Schlussfolgerung Größte Anzahl von Vinflunin-Anwendungen bei platin-vorbehandelten Patienten mit mUC. RW-Daten: Vinflunin bei nicht ausgewählten Patienten-populationen ähnlich wirksam und sicher wie in der zulassungsrelevanten Studie. Ergebnisse stärken die Rolle von Vinflunin in mUC, insbesondere im Vergleich zur Evidenz mit Taxanen oder den steigenden Kosten der Immuntherapie.

32 Tumorspezifisches Outcome (pCR, pT0N0; pPR, <pT2N0).
Cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy (NAC) for muscle-invasive bladder cancer (MIBC) in patients (pts) with impaired renal function. V. S. Koshkin et al. Hintergrund Cisplatin-basierte NAC vor radikaler Zystektomie ist – international – zunehmend Therapiestandard. Allerdings sind viele Patienten, u.a. wegen einer eingeschränkten Nierenfunktion „Cisplatin-unfitt“. Studie Retrospektiver Vergleich ( ) von Patienten der Cleveland Clinic mit GFR unter 60 ml/min (N = 30) und über 60 ml/min Verträglichkeit Tumorspezifisches Outcome (pCR, pT0N0; pPR, <pT2N0). Neben den Kohorten mit einer GFR über und unter 60 ml/min (mittlere GFR unter 60 ml/min = 52 ml/min) gab es auch eine kleine Subgruppe (10 Patienten) mit einer GFR unter 50ml/min. Ein unterer Grenzwert dieser Gruppe wurde nicht angegeben. Abstract: Poster:

33 Cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy (NAC) for muscle-invasive bladder cancer (MIBC) in patients (pts) with impaired renal function. V. S. Koshkin et al. Schlussfolgerung Patienten mit niedriger GFR waren älter, hatten mehr NAC-Diskontinuierungen / Modifikationen und eine niedrigere pCR / pPR-Rate, aber die meisten NAC-Zyklen wurden wie geplant abgeschlossen. Im Vergleich zu normalen GFR-Patienten war bei Patienten mit einer GFR unter 60 ml/min die Zystektomie nicht verzögert; die Auswirkungen der NAC auf GFR war in beiden Gruppen vergleichbar. Für sorgfältig ausgewählte Patienten mit GFR <60 ml/min ist eine Cisplatin-basiertes NAC eine Behandlungsoption, die mit früheren Daten übereinstimmt. Allerdings wurde das Cisplatin-Schema bei eingeschränkter Nierenfunktion häufiger modifiziert, z.B. GFR > 60 ml/min vs. unter 50 ml/min: „split dose“ 16% vs 70%, Dosisverzögerung: 25% vs 30%, Dosisreduktion 13% vs 20%, Vorzeitiger Therapieabbruch 13% vs 40%; Gesamtheit der CT-Modifikationen 40% vs 70%.

34 Comparative effectiveness of bladder-preserving tri-modality therapy versus radical cystectomy for muscle-invasive bladder cancer. T.J.Royce et al. Hintergrund Radikale Zystektomie (RC) und trimodale Therapie (TMT => kompl. TUR-BT + CT-sensitivierte RT) sind Leitlinien-empfohlene Therapien, die in korrekt selektionierten Patienten ähnliche tumorbezogene Ergebnisse zeigen, allerdings mit unterschiedlichen Morbiditäten. Es gibt allerdings bezüglich der „quality-adjusted life years (QALYs) wenig vergleichende Studien. Methodik Per Markov-Modell, welches einen 67-jährigen Patienten mit jeweils einem T2-T4aN0M0-Tumor simuliert, wurden die jeweiligen QUALYs der Therapieregime ermittelt. Ergebnis TMT war in allen Aspekten mit einem Gewinn von 1,13 QALY der RC überlegen. 1 QALY (Quality adjusted life Years – qualitätskontrolliertes Lebensjahr*) entspricht einem Jahr in voller Gesundheit. Die medizinische Gleichwertigkeit der TMT bei ausgewählten, gut aufgeklärten Patienten mit T2-T4-Tumoren wurde in den letzten Jahren in zahlreichen Studien bestätigt und ist, im Gegensatz zu Deutschland, zunehmend weltweit eine gleichwertige Therapieoptionen** zur Zystektomie im Armamentarium des MIBT. Diese Studie zeigt, dass die TMT neben einer Reduktion der Zystektomie-bedingten Morbiditäten auch einen Vorteil in der Lebensqualität bietet. Abstract: Poster: * ** und NCCN Guidelines

35 Wissenschaft für die Praxis
Fazit Die adjuvante Instillationstherapie beim nicht-invasiven HBCa ist wegen schwacher bis fehlender LL-Vorgaben eher intuitiv-individuell. Die Histologie des NMIBT-Rezidivs ist als wesentlicher Prognosemarker bez. Muskelinvasivität / Metastasenrisiko eine Entscheidungshilfe zur Zystektomie. Aber auch „low risk“ Rezidive können ein MIBT entwickeln. Die Entscheidung bleibt individuell. Eine platinbasierte adjuvante Chemotherapie beim invasiven UTUC sollte erwogen werden. 2 Jahren Follow-Up der Keynote 045-Studie ) Pembro vs. Chemo bestätigen die 1-Jahres-Daten (OS und Nebenwirkungsprofil) mit Überlegenheit vom Pembrolizumab. Real-Life-Daten stärken die Rolle von Vinflunin in der 3L des mUC (z.B. bei Nichtansprechen der Immuntherapie). ERDA zeigt vielversprechende Wirksamkeit/ Verträglichkeit bei Patienten mit FGFRa mUC. Eine NAC ist auch bei ausgewählten Patienten mit einer GFR unter 60 ml/min möglich. ERDA = Erdafitinib; FGFRa = FGF-Rezeptor alteriert (mutiert / fusioniert)

36 Copyright-Hinweis Die Inhalte des vorangegangenen Slidekits basieren auf wissenschaftlichen Vorträgen und Poster Sessions des Genitourinary Cancers Symposiums, San Francisco, 2018 und den vom Veranstalter erworbenen Abstracts und Meeting Slides. Die Veröffentlichung im Rahmen dieses Slidekits erfolgt unter Berücksichtigung aller Urheberrechte und erfolgt ausdrücklich nur zu Fort- und Ausbildungszwecken.

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