GU ASCO 2018, San Francisco 08.-10.02.2018.

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1 GU ASCO 2018, San Francisco

2 Hoden

3 Ist Active Surveillance eine Option bei Patienten mit Hodentumoren und grenzwertig vergrößerten Lymphknoten? Abstract:

4 Is Surveillance Without Immediate Treatment an Option for Newly Diagnosed Testicular Germ-Cell Cancer Patients with Borderline Retroperitoneal Lymph Nodes on Computed Tomography Scan? N. Milk et al. Das TNM-Stagingsystem für Hoden Keimzelltumoren (GCT) setzt keinen minimalen Durchmesser, um positive retroperitoneale Lymphknoten (LN) bei der Computertomographie zu definieren. Es ist üblich, sich auf LN ≥ 1 cm Durchmesser als positiv zu beziehen, womit LN Vergrößerungen von 1-1,5 cm eher als Borderline gelten. Ziel war es, den klinischen Langzeitverlauf für GCT Patienten mit grenzwertig vergrößerten LN zwischen 1-1,5 cm, die zunächst mit der Überwachung behandelt werden, zu beschreiben. Hintergrund ist die Frage der Therapieschäden durch eine Übertherapie. Die Studie schließt Seminome und Nicht-Seminome ein. Definition N1 bei Hodentumoren (TNM-Klassifikation 2017): LK-Konglomerat max. 2 cm in größter Ausdehnung oder 5 oder weniger positive LK mit größter Ausdehnung nicht mehr als 2 cm im CT (eine untere Größengrenze wird nicht angegeben). Stadium nach Lugano: I = pTxN0M0; Stadium IIa: pTxN1M0 Therapie Stadium IIa: Sem. = Radiatio oder 3 Zyklen PEB; Nicht-Seminom: 4 Zyklen PEB EAU-Guideline mit Update 2017: Eine deutsche S3-LL ist derzeit in Bearbeitung, Fertigstellung geplant Ende 2018, eine gültige deutsche LL gibt es nicht.

5 Klinische Stadium I - Gruppe
Is Surveillance Without Immediate Treatment an Option for Newly Diagnosed Testicular Germ-Cell Cancer Patients with Borderline Retroperitoneal Lymph Nodes on Computed Tomography Scan? N. Milk et al. Eigenschaften der Borderline Gruppe im Vergleich zur Klinischen Stadium I - Gruppe Borderline Gruppe Klinische Stadium I - Gruppe P N (109 gesamt) 24 (22 %) 43 (39,4 %) Medianes follow-up (Jahren) 4,2 (IQR 1,7 – 6,7) 6 (IQR 2,4 – 8,1) 0,15 overall survival 100 % Alter bei Orchiektomie (Jahren) 37,8 (29,5 – 40,6) 34,4 (26,8 – 38,7) 0,24 Reines Seminom 18 (75 %) 31 (72,1 %) 0,92 Rechte Seite 11 (45,8 %) 0,04 T0 1 (4,2 %) 1 (2,3 %) 0,19 T1 15 (62,5 %) 34 (79,1 %) T2 8 (33 %) 7 (16,3 %) T3 0 (0 %) Stadium I nach Lugano => N0M0 Borderline: LK-Größe im CT 1cm – 1,5 cm

6 Kumulierte rezidivfreie Überlebensrate
Is Surveillance Without Immediate Treatment an Option for Newly Diagnosed Testicular Germ-Cell Cancer Patients with Borderline Retroperitoneal Lymph Nodes on Computed Tomography Scan? N. Milk et al. Kaplan-Meier-Kurve des rezidivfreien Überlebens der Borderline Gruppe und der Klinischen Stadium I Gruppe Zeit, Jahren Kumulierte rezidivfreie Überlebensrate 0.7 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 2 4 6 8 10 12 0.8 0.6 0.9 0.5 1.0 Cox Proportional Hazard = 2.2 (95% CI ) P = 0.108 Klinische Stadium I Gruppe Borderline Gruppe Rezidiv Rezidivfrei Während die Rezidive in der Stadium I - Gruppe alle im 1. Jahr erfolgt sind, erlebte die „Borderline“- Gruppe auch Rezidive im 2. Jahr (s. auch nächstes Slide). Das könnte Einfluss auf das Nachsorgeprogramm haben.

7 Klinische Stadium I - Gruppe
Is Surveillance Without Immediate Treatment an Option for Newly Diagnosed Testicular Germ-Cell Cancer Patients with Borderline Retroperitoneal Lymph Nodes on Computed Tomography Scan? N. Milk et al. Rückfallfreies Überleben der Borderline Gruppe im Vergleich zur Klinischen Stadium I - Gruppe Borderline Gruppe Klinische Stadium I - Gruppe 1-Jahr Rückfallfreies Überleben (95 % CI) 70,8 % (48,4 %, 84,9 %) 81,4 % (66,2 %, 90,2 %) 2-Jahr Rückfallfreies Überleben (95 % CI) 60,7 % (37,7 %, 77,5 %)

8 Is Surveillance Without Immediate Treatment an Option for Newly Diagnosed Testicular Germ-Cell Cancer Patients with Borderline Retroperitoneal Lymph Nodes on Computed Tomography Scan? N. Milk et al. Vergleich von Patienten mit- und ohne Rezidiv aus der Borderline-Gruppe Borderline Gruppe Rezidiv Rezidivfrei P N (gesamt 24) 9 (37,5 %) 15 (62,5 %) LN Durchmesser (mm) 11 (IQR 11-11) 10 (IQR 8,5 -12) 0,43 Reines Seminom 6 (66 %) 12 (80 %) 0,58 Alter (Jahre) 34 (IQR 22,4 – 37,3) 40 (IQR 36,1 – 47,9) 0,025 Bei der Fallzahl kein verwertbarer signifikanter Unterschied.

9 Is Surveillance Without Immediate Treatment an Option for Newly Diagnosed Testicular Germ-Cell Cancer Patients with Borderline Retroperitoneal Lymph Nodes on Computed Tomography Scan? N. Milk et al. Zusammenfassung Surveillance ist eine Option für Patienten mit Keimzelltumoren mit retroperitonealen LN in Borderline-Größe zum Zeitpunkt der Diagnose, und kann dazu beitragen, eine unnötige Behandlung in 60% zu verhindern. Die Aussage der Untersuchung ist insbesondere für die meist jugendlichen Patienten mit Hodentumor relevant, da diese auch ein höheres Risiko haben, durch Langzeittoxizitäten einer evtl. unnötigen Therapie geschädigt zu werden. Vor der Ableitung einer leitlinienrelevanten Empfehlung müssen weitere Untersuchungen an grösseren Patientengruppen erfolgen.

10 Gibt es neue diagnostische Maßnahmen, um die Dokumentation des Ansprechens auf Chemotherapie bei Hodentumoren zu verbessern?

11 Serum miRNA to predict post-chemotherapy viable disease in testicular nonseminomatous germ cell tumor patients R. Leão et al. Studiendesign und Methoden NSGCT Patienten mit fortgeschrittenem Hodentumor n = 82 Nekrosen & Fibrosen Teratome Aktiver GCT 36 (43,9 %) 34 (41,5 %) 12 (14,6 %) Nach-Chemotherapie Kohorte A (n = 39) Kohorte B (n = 43) Suspekte residuale Raumforderungen nach Chemotherapie sind eine diagnostische Crux und bedürfen einer operativen Sanierung bei einer Größe über 1 cm gem. EAU-Guideline. Jedoch nur rund 15% sind residualer Tumor und 40% Teratome mit der Potenz der malignen Transformation. für ca. 45% - 50% der Patienten ist der Eingriff mit potenziellen Folgen eine Übertherapie verbunden. Ein Marker zur Identifizierung von vitalem Tumorgewebe (viable disease) wäre hilfreich. Kohorte A: mRNA-Bestimmungen vor und nach Chemotherapie und nach Residualtumorentfernung (3 verschiedene mRNA-Typen) Kohorte B: mRNA-Bestimmungen nur nach Chemotherapie Abstract: Video (ASCO-Registrierung erforderlich)

12 Studiendesign und Methoden ampTSmiR Test
Serum miRNA to predict post-chemotherapy viable disease in testicular nonseminomatous germ cell tumor patients R. Leão et al. Studiendesign und Methoden ampTSmiR Test Dieses Slide beschreibt den Test zur Bestimmung der unterschiedlichen mRNA (nur zur Information im Falle der Nachfrage).

13 Serum miRNA to predict post-chemotherapy viable disease in testicular nonseminomatous germ cell tumor patients R. Leão et al. Ergebnisse Serum miRNA sagt die Anwesenheit von aktiven GCT nach Chemotherapie in NSGCT voraus Graphische Darstellung von Sensitivität und Spezifität (siehe auch nächstes Slide).

14 Serum miRNA to predict post-chemotherapy viable disease in testicular nonseminomatous germ cell tumor patients R. Leão et al. Ergebnisse unter den Patienten mit RPLN (≤ 3 cm) war die miR-371a-3p in Abwesenheit von aktiven GCT normal Restliche retroperitonale Masse ≤ 3 cm n = 39 miR-371a-3p Level Negativ (n = 18) Positiv (n = 21) miR-371a-3p cut-off Level 2,0 (Sensitivität 100 %, Spezifität 54 %; NPV 100 %, p = 0,02) 8 10 6 5 Aktive GCT (n = 6) Teratome (n = 13) Nekrosen / Fibrosen (n = 20) Alle 6 Patienten mit vitalem Tumorgewebe in residualem Tumorgewebe unter 3 cm wurden durch einen positiven mRNA-371a-3p identifiziert. Des Weiteren: bei Teratomen: 8 mRNA neg. / 5 positiv; bei Nekrose 10 neg. / 10 pos. Daraus folgt: Sensitivität 100%, Spezifität 54%, insbesondere keine Diskriminierung zum reifen Teratom. Alle vitalen Tumoren würden mit dem mRNA-Test identifiziert, allerdings würden 50% weiterhin ohne vitalen Tumor operiert. Wichtig ist, dass kein Tumor übersehen wurde. NPV: negativer prädiktiver Wert

15 Serum miRNA to predict post-chemotherapy viable disease in testicular nonseminomatous germ cell tumor patients R. Leão et al. Zusammenfassung Vorhersage von aktiven Keimzelltumoren Post-Chemotherapie durch getesteten Wert der Serum-miRNA Die Serum-miRNA ist mit der klinischen Phase und dem Behandlungsansprechen assoziiert Die miRNA-371a-3p, ist der einzige Serum-Marker, der präzise eine aktive Krankheit nach Chemotherapie prognostiziert Bei retroperitonealer Krankheit (≤ 3cm), könnte das miRNA-371a-3p Profil eine Behandlungsentscheidung vorgeben Weitere Studien sind notwendig, um diese Ergebnisse zu bestätigen Selbsterklärend, bestätigen sich die Daten, könnte bei mRNA negativen Patienten auf eine Residualtumorexstirpation (bei LK unter 3 cm) verzichtet werden. Die Praktikabilität der mRNA-371a-3p-Bestimmung wäre die nächste Frage; so gibt es z.B. beim Blasentumor einige hilfreiche Biomarker, die jedoch im „real life“ nicht verfügbar sind. Hinweis: es handelt sich um Nicht-Seminome. Bei Seminomen kann gem. EAU-Guideline nach Chemotherapie eine FDG-PET/CT zur Abklärung residualer Raumforderungen (residual masses) über 3 cm eingesetzt werden, nicht aber bei Nicht-Seminomen.

16 Niere Aufgrund der Zusammenfassung mehrerer Plenary-Präsentationen => gesprochener Text s. Machtens im Webcast => Homepage Apogepha

17 Brauchen wir verbesserte Bildgebung zur Abklärung von raumforderungen der Niere?

18 Inzidenz und Sterblichkeit in den US von 1975 bis 2014
Regional Variation of Computed Tomographic Imaging in the United States and the Risk of Nephrectomy HG Welch et al. Inzidenz und Sterblichkeit in den US von 1975 bis 2014 Die Daten weisen darauf hin, dass die Inzidenz für Nierentumoren sich nahezu verdoppelt haben, seit Nutzung der Tomographie, wobei die Sterblichkeit stabil geblieben ist. Hierdurch lässt sich eine “Überdiagnostizierung” vermuten. 18 Inzidenz 14 10 Rate bei 6 Sterblichkeit 2 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 Jahre Verbesserte sonographische Bildqualität führt zu vermehrtem Nachweis von Nierentumoren ohne signifikante Verbesserung der Sterblichkeit. Frage: Werden zunehmend klinisch nicht signifikante Tumoren detektiert, die ggf. aktiv überwacht werden könnten?

19 Regional Variation of Computed Tomographic Imaging in the United States and the Risk of Nephrectomy HG Welch et al. Risiken der Bildgebung und von Niereninterventionen in den 104 HRRs* mit mehr als Patienten Das Risiko der Bildgebung korrelierte stark mit Niereninterventionen (r = 0,46; 95 % CI, 0,37-0,54), insbesondere bei HRR* mit mehr als Patienten (r = 0,56; 95 % CI, 0,41-0,68). *HRR = hospital referral region Desto mehr Bildgebung desto mehr Niereninterventionen (was nur im Falle der verbesserten Sterblichkeit sinnvoll wäre)

20 Nierenoperationen bei benignen Tumoren
Preoperatively Misclassified, Surgically Removed Benign Renal Masses: A Systematic Review of Surgical Series and United States Population Level Burden Estimate DC Johnson et al. Nierenoperationen bei benignen Tumoren 19 Studien evaluierten den Anteil benigner Nierentumoren im Rahmen von Nierenoperationen in den USA bis 1. Juli 2014 Genutzte Daten: SEER-Datenbasis: Anzahl von Nierenoperationen in US von 2000 – 2009 mit einem Wachstum von 82 % von auf 5.624 Tumor < 1 cm 40,4 % Tumor 1-2 cm 20,9 % Tumor 2-3 cm 19,6 % Tumor 3-4 cm 17,2 % Tumor 4-7 cm 9,2 % Tumor > 7 cm 6,4 % Benigne Histologie in Abhängigkeit der Größe der renalen Raumforderung. Fragestellung: Ergibt sich aus diesen Daten eine Handlungsoption, nämlich beispielsweise die benignen Tumoren zu identifizieren und damit unnötige Operationen zu vermeiden?

21 Wie können wir die Diagnostik kleiner Raumforderungen der Niere verbessern?

22 Renal Mass and Localized Renal Cancer: AUA Guideline S. Campbell et al.
Aktuelle ASCO-Guideline zum Management von lokal begrenzten und kleinen Nierentumoren. Zur Frage des Umgangs mit kleinen Tumoren siehe insbesondere die beiden rechten Fenster, die in den nachfolgenden Slides erklärt werden. Zu der im Slide 21 gestellten Frage der Verbesserung der Diagnostik empfiehlt, die von S. Campell vorgestellte aktuelle ASCO-Guideline, die Einbeziehung der Nierenbiopsie.

23 Nierenbiopsie nicht benötigt für:
Renal Mass and Localized Renal Cancer: AUA Guideline S. Campbell et al. Statements 10-11 Nierenbiopsie sollte in Betracht gezogen werden, wenn der Tumor verdächtig ist eines hämatologischen, metastatischen, entzündlichen oder infektiösen Ursprungs zu sein. Nierenbiopsie nicht benötigt für: Junge oder gesunde Patienten, die keine Unsicherheiten akzeptieren, die mit der Nierenbiopsie in Verbindung gebracht werden Alte oder gebrechliche Patienten, die konservativ behandelt werden Zwar sind lt. Studie von Johnson (Slide 20) 40% der kleinen Nierentumoren bis 1 cm benigne, im Umkehrschluss jedoch 60% maligne. Eine Abklärung der Histologie sollte daher möglichst vor der Entscheidung zur Active Surveillance – oder zu minimal invasiven Eingriffen, wie die fokale Ablation – mittels Nierenbiospie erfolgen. Eine Nierenbiopsie ist immer dann nicht erforderlich, wenn eine Operation sowieso geplant ist oder bei Patienten mit sehr eingeschränkter Lebenserwartung.

24 Renal Mass and Localized Renal Cancer: AUA Guideline S. Campbell et al.
Statements 12-13 Patienten sollten aufgeklärt werden über die Rationale für die Biopsie und den Auswirkungen eines positiven oder negativen Ergebnisses und möglichen Nebenwirkungen Keine dokumentierten Fälle von Tumorzellaussaat durch die Biopsie von Nierenzelltumoren in der Literatur Die Nierenbiopsie ist sicher: Hämatome (4,9 %), klinisch signifikanter Schmerz (1,2 %), Hämaturie (1,0 %), Transfusionsrate (0,4 %) Die Nierenbiopsie ist / war lange in der Routine des Managements von Raumforderungen der Niere weitgehend obsolet. Aufgrund einer aktuell zunehmend differenzierteren Betrachtung des individuellen Verlaufs von Raumforderungen der Niere wird die Nierenbiospie wieder revitalisiert. Damit einher geht naturgemäß die Abwägung der Risiken, die wie dargestellt, überschaubar und eher geringer als eine offene Nierenchirurgie sind.

25 ASCO Guidelines: Nierenbiopsie
Management of Small Renal Masses: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline A. Finelli et al. ASCO Guidelines: Nierenbiopsie Auf der Basis von tumor-spezifischen Befunden und des Sterblichkeitsrisikos sollten alle Patienten mit einer kleinen Raumforderung der Niere für eine Nierenbiopsie in Betracht gezogen werden. Patienten, die für eine Active Surveillance in Betracht gezogen werden, profitieren möglicherweise auch von einer Biopsie, um das Risiko für Metastasen während der Surveillance zu minimieren und um die Patienten zu informieren Für Patienten mit kleiner Raumforderung der Niere, die für eine Thermoablation in Betracht gezogen werden, sollte eine präablative Nierenbiopsie durchgeführt werden, um die Diagnose zu sichern und das Follow-up anzupassen In einer weiteren Präsentation zur aktuellem ASCO-Guideline das Resümee von A. Finelli. Anmerkung zur ersten Aussage: Alle Patienten heißt naturgemäß: unter Abwägung von Kontraindikation oder kurzer Lebenserwartung.

26 Ist Active Surveillance eine Option bei kleinen Nierentumoren?

27 AUA Leitlinien zum Nierenzellkarzinom 2017
Ja, => Entscheidungskriterien zur Active Surveillance bei kleinen Nierentumoren (small renal masses) im roten Rahmen. Siehe auch Vortrag Dr. Machtens im WebCast.

28 Does treatment approach for small renal masses affect survival in patients 70 years and older? L.G. Hockman et al. Hintergrund: moderne Bildgebung führt zu zunehmender Detektion kleiner, häufiger gutartiger oder niedrig-maligner Nierentumoren ≤ 3 cm. Bei älteren Patienten wird daher zunehmend die aktive Überwachung diskutiert. Diese Studie beleuchtet das Überleben nach verschiedenen Behandlungsmodalitäten bei Patienten über 70 Jahren mit einem kleinen, histologisch gesicherten Nierentumor. Eine weiteres Poster zum Thema Active Surveillance (AS) bei kleinen Nierentumoren, hier bei Patienten über 70 J. Histologie kleiner Nierentumoren (small renal masses) siehe Slide 20.

29 Does treatment approach for small renal masses affect survival in patients 70 years and older? L.G. Hockman et al. Methodik: retrospektive SEER-Datenbank-Analyse 5084 Patienten mit histologisch gesichertem RCC ≤ 3 cm Keine Multilokularität; N0, M0 Erfassen des Gesamt- und krebsspezifischen Überlebens nach 60 und 118 Monaten Behandlungsoptionen: Ablation (781 Patienten) Operation (Nephrektomie / part. Nephrektomie (3324 Pat.) Aktive Überwachung (969 Patienten) Slide selbsterklärend.

30 Krebsspezifisches Überleben (%)
Does treatment approach for small renal masses affect survival in patients 70 years and older? L.G. Hockman et al. Ergebnisse mittleres Alter: 76,4 ± 5,4 Jahre, mittlere Tumorgröße: 2,3 ± 0,6 cm Überleben: Alle Patienten: 5 Jahre: 75%; 10 Jahre: 54% Gesamtüberleben (%) 5 Jahre 10 Jahre Operation 82 62 Ablation Überwachung 42 19 Krebsspezifisches Überleben (%) 96 94 97 83 74 In der Gesamtbetrachtung deutlicher Nachteil(!) der AS. Leider wurden die Patienten hinsichtlich ihrer Komorbiditäten nicht stratifiziert. So ist es denkbar, dass die der AS zugeführten Patienten eine deutlich schlechtere Lebenserwartung hatten und deswegen auf eine Intervention verzichtet wurde, auch wenn die Daten des krebsspezifischen Überlebens ebenfalls schlechter sind – aber weniger deutlich als die OS-Daten.

31 Kumuliertes Überleben
Does treatment approach for small renal masses affect survival in patients 70 years and older? L.G. Hockman et al. Ergebnisse mittleres Alter: 76,4 ± 5,4 Jahre, mittlere Tumorgröße: 2,3 ± 0,6 cm Überleben: Alle Patienten: 5 Jahre: 75%; 10 Jahre: 54% Krebsspezifisches Überleben im Vergleich Überlebensmonate Kumuliertes Überleben 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 20 40 60 80 120 100 Operation Ablation Überwachung In der Gesamtbetrachtung deutlicher Nachteil(!) der AS. Leider wurden die Patienten hinsichtlich ihrer Komorbiditäten nicht stratifiziert. So ist es denkbar, dass die der AS zugeführten Patienten eine deutlich schlechtere Lebenserwartung hatten und deswegen auf eine Intervention verzichtet wurde, auch wenn die Daten des krebsspezifischen Überlebens ebenfalls schlechter sind – aber weniger deutlich als die OS-Daten.

32 Does treatment approach for small renal masses affect survival in patients 70 years and older? L.G. Hockman et al. Schlussfolgerung Die Studie zeigt einen signifikanten krebsspezifischen Überlebens-vorteil für eine aktive Therapie (Operation / Ablation) gegenüber der aktiven Überwachung bei Patienten mit ≥ 70 Jahren mit kleinen, histologisch gesicherten, malignen Nierentumoren unter 3 cm. Die aktive Überwachung ist eine Option für Patienten mit signifikanten Komorbiditäten. Dagegen sollte ausgewählten Patienten mit kleinen Nierentumoren eine kurative Therapie angeboten werden, auch wenn sie 70 Jahre oder älter sind. Die Studie unterstreicht die Notwendigkeit der Nierenbiopsie kleiner Nierentumoren auch bei älteren Patienten ohne signifikante Komorbiditäten. Nicht das Alter, sondern der individuelle Patientenstatus ist für das individuelle Procedere ausschlaggebend.

33 Wie sieht die aktuelle Medikamentöse Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms aus?

34 Zielgerichtete Therapien und Immun Checkpoints beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom: Aktuelle Indikationen 500 mg p.o. 1x tgl., 4 Wo. Therapie, 2 Wo. Pause, neun 6 Wo. Zyklen Axitinib Cabozantinib Lenvatinib Pazopanib Sorafenib Sunitinib Substanz Indikation Dosierung TKIs Fortgeschrittenes RCC nach Versagen der ersten systemischen Therapie 5 mg p.o. 2x tgl. Fortgeschrittenes RCC 60 mg p.o. 1x tgl. Fortgeschrittenes RCC nach erster anti-angiogener Therapie, in Kombination mit Everolimus 18 mg in Kombination 5 mg Everolimus, p.o. 1x tgl. 800 mg p.o. 1x tgl. 400 mg p.o. 2x tgl. Adjuvante Therapie älterer Patienten mit high risk oder rezidivierendem RCC nach Nephrektomie 50 mg p.o. tgl. 4 Wo. Therapie, 2 Wo. Pause. Aktueller Stand des sich in rascher Dynamik wandelnden Therapie-Algorithmus des fortgeschrittenen Nierenzell-Carcinoms (NCC). Siehe auch folgendes Slide. Es zeigte sich auf dem GU-ASCO an den Daten aktueller Studien, insbesondere mit diversen Kombinationen, dass die medikamentösen Therapie des NCC auch zukünftig einer raschen Adaptation unterworfen sein wird (z.B. Studien Checkmate 214 => Slide und IMmotion 151 ab Slide 41).

35 Zielgerichtete Therapien und Immun Checkpoints beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom: Aktuelle Indikationen Bevacizumab Metastasiertes RCC 10 mg/kg i.v. alle 2 Wochen in Kombination mit Interferon alpha Substanz Anti-VEGF Therapie Dosierung Nivolumab Fortgeschrittenes RCC nach anti-angionetischer Therapie 240 mg i.v. über 60 min alle 2 Wochen Immun Checkpoint Everolimus Fortgeschrittenes RCC nach Versagen von Sunitinib oder Sorafinib 10 mg einmal täglich mTOR Inhibitoren Temsirolimus Fortgeschrittenes RCC Infusion von 25 mg über min einmal wöchentlich

36 Bringt die kombinierte Immuntherapie Vorteile gegenüber der alleinigen TKI-Therapie bei der Erstlinientherapie des metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms?

37 Die Zukunft der Immun-Onkologie in RCC
The future of Immuno Oncology in Renal Cell Carcinoma B. Escudier et al. 2018 Die Zukunft der Immun-Onkologie in RCC PD1 + CTLA 4 Blockade ist sehr effektiv in der Erstlinientherapie n = 1096 Randomisiert 1:1 Unbehandeltes mRCC messbare Krankheit KPS ≥ 70 % Tumorgewebe für PD-L1-Test verfügbar Stratifiziert durch IMDC Region Nivolumab 3 mg/kg + Ipilimumab 1 mg/kg Q3W x 4, then Nivolumab Q2W Sunitinib 50 mg/Tag 4 Wochen Behandlung bis Progression oder unakzeptabler Toxizität Eine Keynote-Lecture von B. Escudier, Paris, zur Zukunft der Immun-Onkologie des RCC, hier beispielsweise einer der vielen Studien gegen Sunitinib in der Erstlinie bei metastasierten RCC (Checkmate 214) KPS = Karnofski Performance Score, IMDC = international Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium; IMDC-Kriterien: Hämoglobin, korrigiertes Kalzium, neutrophile Granulozyten, Thrombozyten, Karnofsky-Performance-Status und Zeit von der Diagnose bis zum Beginn der TKI- / mTOR-Behandlung)

38 n = 249a low-risk Patienten
The future of Immuno Oncology in Renal Cell Carcinoma B. Escudier et al. 2018 Die Wirksamkeit wird hauptsächlich bei Patienten mit mittlerem und schlechtem Risiko und nicht bei low-risk Patienten beobachtet n = 249a low-risk Patienten Outcome NIVO + IPI n = 125 SUN n = 124 Bestätigtes ORR, b % (95 % CI) 29 (21 – 38) 52 (43 – 61) P 0 0,0002 PFS, c median (95 % CI), Monat 15,3 (9,7 – 20,3) 25,1 (20,9 – NE) HR (99,1 % CI) 2,18 (1,29 – 3,68) p < 0,0001 Ergebnis: Vorteil Sunitinib bei low-risk Patienten nach IMDC-Kriterien (aber Überlegenheit der Checkpoint-Kombinationstherapie bei intermediate und poor risk Patienten)….

39 Progressionsfreies Überleben (Wahrscheinlichkeit)
The future of Immuno Oncology in Renal Cell Carcinoma B. Escudier et al. 2018 PD-L1 < 1 % (n=562) Median PFS, Monate (95 % CI) NIVO + IPI 11.0 (8.1–14.9) SUN 10.4 (7.5–13.8) HR (95 % CI) 1.00 (0.74–1.36) P = 1.0 0.8 0.6 Progressionsfreies Überleben (Wahrscheinlichkeit) 0.4 0.2 ….allerdings nicht bei Patienten mit einem PD-L1-Status unter 1%...... 0.0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Monate

40 Progressionsfreies Überleben (Wahrscheinlichkeit)
The future of Immuno Oncology in Renal Cell Carcinoma B. Escudier et al. 2018 PD-L1 ≥ 1 % (n=214) Median PFS, Monate (95 % CI) NIVO + IPI 22.8 (9.4–NE) SUN 5.9 (4.4–7.1) HR (95 % CI) 0.48 (0.28–0.82) P = 1.0 0.8 0.6 Progressionsfreies Überleben (Wahrscheinlichkeit) 0.4 0.2 ….sondern bei Patienten mit einem PD-L1-Status über 1%. Daraus ergibt sich die Frage, ob, im Gegensatz zum Blasentumor, die Indikation zur Immuntherapie des mRCC in der 1L anhand des PD-L1-Status gestellt werden sollte. 0.0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Monate

41 PD1 / PDL1 + VEGF Inhibitoren sind vielversprechend
The future of Immuno Oncology in Renal Cell Carcinoma B. Escudier et al. 2018 PD1 / PDL1 + VEGF Inhibitoren sind vielversprechend Pembro + axitinib Avelumab + lenvatinib Atezo + bevacizumab Nivo + Tivozanib n 52 45 30 101 14 CR 5,8 % 5,5 % 7 % PR 65,4 % 52,7 % 63 % 25 % 64,3 % ORR 71,2 % (73,1 %)* 58,2 % 32 % *ASCO GU 2018 update Beispiele von aktuellen Kombinationsstudien mit ersten Ergebnissen; => overall response rates (ORR) deutlich größer als die der Einzelsubstanzen! Pfeil: IMmotion-Studie, nachfolgend vorgestellt

42 „Cancer Immunity Cycle“
IMmotion151: A Randomized Phase III Study of Atezolizumab Plus Bevacizumab vs Sunitinib in Untreated Metastatic Renal Cell Carcinoma R. Motzer et al. 2018 „Cancer Immunity Cycle“ Erstpräsentation einer weiteren Kombinationsstudie von R. Motzer (Autor der Motzer-Klassifikation) Aktionsschema als Rationale der Kombination Checkpoint + VGFR-Inhibitor APCs, antigen-presenting cells; CTLs, cytotoxic T lymphocytes; MDSC, myeloid-derived suppressor cell; Treg, regulatory T cell. Figure adapted from Chen DS, Mellman I. Immunity, Gabrilovich DI, et al. Nat Med Oyama T, et al. J Immunol Goel S, et al. Physiol Rev Motz GT, et al. Nat Med Hodi FS, et al. Cancer Immunol Res Wallin JJ, et al. Nat Commun Gabrilovich DI, Nagaraj S. Nat Rev Immunol Roland CL, et al. PLoS One Facciabene A, et al. Nature Voron T, et al. J Exp Med

43 IMmotion151 Studiendesign
IMmotion151: A Randomized Phase III Study of Atezolizumab Plus Bevacizumab vs Sunitinib in Untreated Metastatic Renal Cell Carcinoma R. Motzer et al. 2018 IMmotion151 Studiendesign IHC: Immunhistochemie; IC: Tumor-infiltrierende Immunzelle; IV: intravenös; KPS: Karnofsky Performance Status; MSKCC: Memorial Sloan Kettering Cancer Center; q3w: alle drei Wochen; R: randomisiert. a ≥ 1 % IC: 40 % Häufigkeit der SP142 IHC-Test Nutzung. b Keine Dosisanpassung war für Atezolizumab und Bevacizumab zulässig. Schlüsselbedingungen: Behandlungsnaive fortgeschrittene oder metastasierte RCC Klarzellige und / oder sarkomatoide Histologie Tumorgewebe für PD-L1 Färbung verfügbar Stratifikation: MSKCC Kernrisiko Lebermetastasen PD-L1 IC ICH Status (< 1 % vs ≥ 1%)a Atezolizumab 1200 mg IV q3wb + Bevacizumab 15 mg/kg IV q3wb Sunitinib 50 mg/Tag Oral (4 Wo Therapie, 2 Wo Pause) R 1:1 n = 915 Studiendesign selbsterklärend, Abkürzungen siehe Slide-Text

44 Demografische Ausgangsdaten
IMmotion151: A Randomized Phase III Study of Atezolizumab Plus Bevacizumab vs Sunitinib in Untreated Metastatic Renal Cell Carcinoma R. Motzer et al. 2018 Demografische Ausgangsdaten PD-L1+ (n = 362) ITT (n = 915) Atezo + Bev (n = 178) Sunitinib (n = 184) (n = 454) (n = 461) Alter, median (Bereich), y 62 (33-84) 59 (23-80) (24-88) 60 (18-84) Männlich, % 67 % 79 % 70 % 76 % KPS ≥ 80, % 95 % 91 % 92 % Lebermetastasen, % 17 % 18 % Vorausgeg. Nephrektomie, % 84 % 83 % 74 % 72 % Überwiegend klarzellig, % 87 % 93 % Sarkomatoider Anteil, % 20 % 27 % 15 % 16 % ≥ 1 % IC expremierend PD-L1 (PD-L1+), % - 39 % 40 % MSKCC, Risikokategorie, % Favorisiert (0) Intermediate (1-2) 73 % 71 % Poor (≥ 3) 8 % 10 % Demografische Daten vergleichbar zwischen Behandlungsarmen und PD-L1+ und ITT Patienten PD-L1 + => IC über 1% (s. Slide 43) ITT = Intention to treat; alle gescreenten Patienten

45 ORR bei PD-L1+ und ITT Population
IMmotion151: A Randomized Phase III Study of Atezolizumab Plus Bevacizumab vs Sunitinib in Untreated Metastatic Renal Cell Carcinoma R. Motzer et al. 2018 ORR bei PD-L1+ und ITT Population PD-L1+ ITT Atezo + Bev (n = 178) Sunitinib (n = 184) (n = 454) (n = 460) Bestätigtes ORR, % (95 % CI) 43 % (35, 50) 35 % (28, 42) 37 % (32, 41) 33 % (29, 38) Vollständiges Ansprechen, % 9 % 4 % 5 % 2 % Partielles Ansprechen, % 34 % 30 % 31 % Stabile Erkrankung, % 32 % 39 % Fortschreitende Erkrankung, % 19 % 21 % 18 % Nicht bewertbar, %a 7 % 10 % ORR Prüfarzt-bewertet bei Patienten mit messbarer Erkrankung ab Baseline a Patienten, bei denen keine Post-Baseline Tumorklassifizierung durchgeführt wurde, eingeschlossen Ansprechraten differenziert, ORR- Overall Response Rate

46 Objektive Ansprechrate
IMmotion151: A Randomized Phase III Study of Atezolizumab Plus Bevacizumab vs Sunitinib in Untreated Metastatic Renal Cell Carcinoma R. Motzer et al. 2018 DOR in PD-L1+-Population Median DOR, Mo (95 % CI) Ongoing Responders, n (%) Atezo + Bev NR (12.4, NR) 49 (65 %) Sunitinib 12.9 (9.8, NR) 34 (53 %) 1.0 0.8 0.6 Objektive Ansprechrate 0.4 0.2 0.0 Für Checkpoint-Inhibitoren typ. lange Dauer der Wirkung (DOR – Duration of Response) 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Monate No. at risk Atezo + Bev 76 71 60 47 31 15 6 1 Sunitinib 64 55 48 37 25 9 2

47 Objektive Ansprechrate
IMmotion151: A Randomized Phase III Study of Atezolizumab Plus Bevacizumab vs Sunitinib in Untreated Metastatic Renal Cell Carcinoma R. Motzer et al. 2018 DOR in ITT-Population Median DOR, Mo (95 % CI) Ongoing Responders, n (%) Atezo + Bev 16.6 (15.4, NR) 107 (65 %) Sunitinib 14.2 (11.3, NR) 90 (59 %) 1.0 0.8 0.6 Objektive Ansprechrate 0.4 0.2 0.0 Kein signifikanter Unterschied zur PD-L1-Subgruppe. 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Monate No. at risk Atezo + Bev 166 155 129 101 66 30 12 1 Sunitinib 153 137 110 81 49 18 5

48 ITT (Primärer Endpunkt)a,b
IMmotion151: A Randomized Phase III Study of Atezolizumab Plus Bevacizumab vs Sunitinib in Untreated Metastatic Renal Cell Carcinoma R. Motzer et al. 2018 ITT (Primärer Endpunkt)a,b Median OS, Mo (95 % CI) Atezo + Bev Not reached Sunitinib HR, 0.81 (95 % CI: 0.63, 1.03) P = 0.09 1.0 0.8 0.6 Überleben 0.4 0.2 0.0 Overall survival, nach bisher immerhin 27 Monate ein schwach signifikanter Unterschied (p = 0,09), ein Vorteil für die Kombination scheint sich aber bei einem längeren Follow-Up abzuzeichnen. 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Monate No. at risk Atezo + Bev 454 428 398 371 341 246 141 69 18 Sunitinib 461 422 384 357 331 227 126 65 15 a Event/patient ratio: 27% for atezo + bev and 31% for sunitinib. b The OS analysis did not pass the P value boundary of alpha = at the first interim analysis

49 IMmotion151: A Randomized Phase III Study of Atezolizumab Plus Bevacizumab vs Sunitinib in Untreated Metastatic Renal Cell Carcinoma R. Motzer et al. 2018 PD-L1+* Median OS, Mo (95 % CI) Atezo + Bev Not reached Sunitinib 23.3 (21.3, NR) HR, 0.68 (95 % CI: 0.46, 1.00) 1.0 0.8 0.6 Überleben 0.4 0.2 0.0 Etwas deutlicher scheint sich ein Vorteil bei den PD-L1 positiven Patienten über die Dauer herauszustellen, was aufgrund des längeren DOR von Atezolizumab nachvollziehbar ist. 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Monate No. at risk Atezo + Bev 178 169 160 147 139 109 55 26 6 Sunitinib 184 154 141 134 96 51 27 NR, not reached. * Event/patient ratio: 25 % for atezo + bev and 35 % for sunitinib

50 Ausgewählte AE von besonderem Interesse
IMmotion151: A Randomized Phase III Study of Atezolizumab Plus Bevacizumab vs Sunitinib in Untreated Metastatic Renal Cell Carcinoma R. Motzer et al. 2018 Ausgewählte AE von besonderem Interesse Ereignisse, %a Atezo + Bev (n=451) Sunitinib (n = 446) Alle Grade Grad 3-4 Ausschlag 19 % < 1 % 15 % Hypothyreose 22 % 26 % Hyperthyreose 7 % 3 % 0 % Adrenale Insuffizienz 2 % Leberwertveränderungen 10 % 18 % 4 % Colitis Pneumontis LFT: Leberfunktionstest aBezogen auf > 1 % der Patienten im Atezo + Bev Arm Kein Nachteil für die Kombination.

51 IMmotion151 hat den co-primären PFS Endpunkt erreicht
IMmotion151: A Randomized Phase III Study of Atezolizumab Plus Bevacizumab vs Sunitinib in Untreated Metastatic Renal Cell Carcinoma R. Motzer et al. 2018 Zusammenfassung IMmotion151 hat den co-primären PFS Endpunkt erreicht Die Kombination von Atezolizumab + Bevacizumab ist Sunitinib für Patienten mit PD-L1+ überlegen Die Ansprechraten und OS Ergebnisse zeigen Überlegenheit von Atezolizumab + Bevacizumab Die Studie unterstützt Atezolizumab + Bevacizumab als Erstlinientherapieoption für Patienten mit PD-L1+ fortgeschrittenem RCC …aber verglichen mit den präliminären Daten anderer Kombinationen (Slide 40) oder der Daten der Checkmate 214 für PD-L1 positive Patienten mit mittlerem oder hohem Risiko dürfte in den Konkurrenz-Kombinationen möglicherweise mehr Potential stecken. Des Weiteren wäre auch bei der Kombination der IMmotion 151-Studie Atezolizumab mit Bevacizumab die Frage der Patientenselektion über die PD-L1-Bestimmung zu diskutieren (siehe Graph Slide 49). Es bleibt spannend!!

52 Adjuvant antiangiogenic agents in post-nephrectomy renal cell carcinoma (RCC): A systematic review and meta-analysis. M.B. M. B. Sonbol et al. Hintergrund Die Effizienz der antiangioplastischen TKIs in der Therapie des fortgeschrittenen NCC ist etabliert. Nicht sicher geklärt ist der Nutzen in der adjuvanten Situation bei nephrektomierten Patienten mit hohen Tumorrisiko Methodik Retrospektive Analyse von drei RTCs (ASSURE, PROTECT, STRAC) 3693 nephrektomierte Patienten mit hohem / sehr hohem Relapserisiko Studienendpunkte: OS und DFS Studien-TKIs: Sunitinib, Sorafinib und Pazopanib, Kontrolle: Placebo Bei aller Begeisterung über die moderne medikamentöse Tumortherapie bleiben ernüchternde Studien geleichwohl nicht aus. OS = overall survival; DFS = krankheitsfreies Überleben Abstract:

53 Adjuvant antiangiogenic agents in post-nephrectomy renal cell carcinoma (RCC): A systematic review and meta-analysis. M.B. M. B. Sonbol et al. Ergebnisse gepoolt Alle 3 VEGF-TKIs: DFS: HR 0,92 95%CI 0,78 – 1,07 OS: HR 0,99 95%CI 0,79 – 1,25 z. B. Sunitinib: DFS: HR 0,89 95%CI 0,67 – 1,19 OS: HR 1,11 95%CI 0,9 – 1,37 Schlussfolgerung VEGF-TKIs bieten gegenüber Placebo keinen Vorteil in der adjuvanten Therapie bei nephrektomierten Patienten mit hohem und sehr hohem Relapse-Risiko Darüber hinaus haben die mit den VEGF-TKIs behandelten Patienten ein 2,7-fach erhöhtes Risiko für Grad ≥ 3 Nebenwirkungen gegenüber Placebo Anmerkung: 1. Die generelle Schlussfolgerung der Autoren gilt streng genommen für die 3 TKIs der Studien. Ob das negative Ergebnis auf andere TKIs (Axitinib, Cabozantinib) übertragbar ist, wäre letztendlich noch zu klären (insbesondere bei Cabozantinib (da Cabo nicht nur Inhibitor des VEGFR, sondern auch von c-MET => tyrosine-protein kinase Met oder hepatocyte growth factor receptor (HGFR) ist). 2. Das Studienergebnis ist in Einklang mit einer anderen, in San Francisco präsentierten Studie, die sogar eine erhöhte Mortalität bei Frauen über 56 Jahren bei der adjuvanten Therapie mit Sunitinib beim RCC nachwies : R. Mamtani et al; Association of age and sex with mortality following adjuvant therapy for renal cell cancer (RCC): Subgroup analysis of the ASSURE. Folgerichtig hat die EMA vor einer Woche die adjuvante TKI Therapie beim NCC negativ beschieden. HR = Hazard ratio; CI = Konfidenzintervall Abstract:

54 Copyright-Hinweis Die Inhalte des vorangegangenen Slidekits basieren auf wissenschaftlichen Vorträgen und Poster Sessions des Genitourinary Cancers Symposiums, San Francisco, 2018 und den vom Veranstalter erworbenen Abstracts und Meeting Slides. Die Veröffentlichung im Rahmen dieses Slidekits erfolgt unter Berücksichtigung aller Urheberrechte und erfolgt ausdrücklich nur zu Fort- und Ausbildungszwecken.

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