AUA 2017, Boston 12.05. – 16.05..

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1 AUA 2017, Boston –

2 harnblasenkarzinom

3 Checkpoint-Inhibitoren Mai 2017 USA
Lymphknoten Mikroumgebung des Tumors Pembrolizumab Nivolumab Aktivierung Tumor-Zelle APC T-Zelle T-Zelle PD-1 PD-L1 B7 CTLA-4 Anti-PD-1/PD-L1 Anti-CTLA-4 CTLA-4 Signalweg PD-1 Signalweg Kurzer und prägnanter Artikel zur „Checkpoint-Inhibition“=> Literaturanhang Grimm, M.O. Immun-Checkpoint-Inhibitoren beim Harnblasenkarzinom 3 Angriffspunkte der CP-Inhibitoren: Blockade von CTLA-4 (hemmt die Aktivierung der T-Zelle) Blockade von PD1 auf der T-Zelle Blockade des Liganden PD-L1 auf der Tumorzelle Atezolizumab Durvalumab Avelumab Ipilimumab Tremelimumab PD-L1 auf der Tumorzelle bremst die aktivierten T-Zellen CTLA-4 bremst die frühe Aktivierung von T-Zellen Adaptiert nach: DGU, Checkpoint-Inhibitoren, 2017

4 Checkpoint-Inhibitoren Mai 2017 USA
Avelumab (Bavencio®) von Merck FDA-Zulassung, Zweitlinientherapie Fortgeschr. Blasenkrebs Durvalumab (Imfinzi®) von AstraZeneca FDA-Zulassung, Zweitlinientherapie Fortgeschr. Blasenkrebs Nivolumab (Opdivo®) von Bristol-Myers Squibb FDA-Zulassung, Zweitlinientherapie Fortgeschr. Blasenkrebs Pembrolizumab (Keytruda®) von MSD FDA-Zulassung erwartet Atezolizumab (Tecentriq®) von Roche FDA-Zulassung, Zweitlinientherapie Fortgeschr. Blasenkrebs Gesamtüberlebenszeit verlängert Blasenkarzinom für Cisplatin-ungeeignete Patienten Beschleunigte Zulassung durch FDA IMvigor211 erreicht nicht primäres Ziel Es wurden keine neuen Studien bzw. Daten (im Vergleich zum GCS in Orlando) vorgestellt, z.Z. mit Verweis auf den ASCO 2017 Roche hat während des Kongresses bekanntgegeben, dass „die Phase III Studie IMvigor211 zu Tecentriq® bei Personen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem urothelialen Krebs (mUC), deren Krankheit während oder nach der Behandlung mit einer Platin-basierten Chemotherapie (zuvor behandelt) weiterwuchs, nicht ihren primären Endpunkt des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Chemotherapie erreichte“. (Originalzitat)

5 Asymptomatische Mikrohämaturie
Asymptomatische Mikrohämaturie, das klassische Routine-Thema der urologischen Praxis mit der ebenso klassischen Frage der Abklärung

6 686 Pat. Makrohämaturie (MaH),
Why investigate asymptomatic microhematuria (AMH)? Implication of applying UK national guidance Adam Cox et al. MP04-08 686 Pat. Makrohämaturie (MaH), 159 Pat. symptomatische Mikrohämaturie (SMH) 260 Pat. AMH 132 Patienten mit Karzinom diagnostiziert; % (110 Patienten) urotheliale Malignitäten, Pat. (97 %) eine MaH oder SMH nur 3 Pat. AMH Durch Ausschluss der Patienten mit AMH nur 3 low-risk (Nicht-invasive Harnblasenkarzinom) unentdeckt Zum Hintergrund. In GB wird die Zystoskopie in speziellen Krankenhaus-Abteilungen durchgeführt. Daher ist der Aufwand, und daraus folgend, das Interesse an einem möglichst ökonomischen Vorgehen besonders groß. Zum Vergleich nachfolgend zwei weitere Guidelines mit anderen Empfehlungen.

7 Asymptomatische Mikrohämaturie – AUA-Guideline
For urologic evaluation of asymptomatic microhematuria, cystoscopy Should be performed on all patients aged > 35 years. Recommendation Cystoscopy should be performed on all AMH patients who present with risk factors for urinary tract malignancies (e.g.,irritative voiding symptoms, tobacco use, chemical exposures) regardless of age. Clinical Principle The initial evaluation for AMH should include a radiologic evaluation. Multi-phasic CT urography is imaging of choice because it has highest sensitivity and specificity for imaging the upper tracts. The use of urine cytology and urine markers NOT recommended as part of the routine evaluation of asymptomatic microhematuria patient. Die AUA-Guidelines sind deutlich weniger „großzügig“, man beachte die Empfehlung eines CTs, aber keine(!) Zytologie. Dies ist um so bemerkenswerter, als dass viele Studien zur Diagnostik des BT auf dem AUA die Zytologie einschließen. Auch in den Diskussionen war das kein wirklich strittiger Punkt. Auch die amerikanischen NCCN-Guidlines sehen das anders als ihre AUA-Kollegen: Zitat: Suspicion of bladder cancer => consider cytology (NCCN Guideline Bladder Cancer )

8 S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms Langversion 1.1 – November 2016 AWMF-Registernummer: 032/038OL Die aktuelle Deutsche S3-LL nimmt eine Mittelposition zwischen NICE und AUA-LL ein

9 Primärdiagnostik Harnblasenkarzinom
5.1 Konsensbasiertes Statement EK Zu den klinischen Zeichen und Befunden, die den Verdacht auf das Vorliegen eines Harnblasenkarzinom begründen, gehören: Mikrohämaturie schmerzlose Makrohämaturie positive Urinzytologie unspezifische Reizsymptome wie Pollakisurie, Drangsymptomatik oder Dysurie Konsens 3.16 Konsensbasierte Empfehlung Eine wiederholt gesicherte asymptomatische Mikrohämaturie sollte eine urologische Evaluation nach sich ziehen. Die Deutsche S3-LL ist – wie leider häufig – eher wenig präzise (Sollte eine urologische Evaluation…) Frage welche? Die Zytologie wird expressis verbis nicht empfohlen (wegen der schlechten Sensitivität bei Low-Grade-Tumoren), allerdings wird sie als Verdachtssymptom aufgeführt (s. 5.1.). Dazu muss die Zytologie aber erst mal gemacht worden sein, und das wiederum geht eigentlich nur, wenn sie Teil der „Urologischen Evaluation“ ist. Es erschließt sich aus der LL auch nicht, warum die Zytologie – gerade zur Diagnostik des CIS – nicht mit der Zystoskopie eine sinnvolle Kombination darstellt, bei der die papillären Low-Grade Tumoren, aber nicht immer die CIS erkannt werden.

10 Marker

11 763 Pat. Nachsorge bei Blasenkarzinom
Performance Characteristics of a Multigene Urine Biomarker Test for Monitoring for Recurrent Urothelial Carcinoma in a Multicenter Study Kavalieris et al. J Urol June 2017 763 Pat. Nachsorge bei Blasenkarzinom Cxbladder (Expression der mRNA von 5 Genen) (IGFBP5, HOXA13, MDK, CDK1 and CXCR2 mRNA) Sensitivität 0,93 Negativer prädiktiver Wert 0,97 Sensitivität nicht beeinflusst durch BCG Falsch-negative Befunde < 1,5 %

12 Blaulicht-Zystoskopie
Blue-Light Zystoskopie => Photodynamische Diagnostik PDD (Hexvix => Hexaminolevulinat)

13 Ergebnisse: 1325 Läsionen bei 426 Patienten
Blue Light Cystoscopy for Diagnosis of Urothelial Bladder Cancer: Results from a Prospective Multicenter Registry Soroush T Bazargani et al. MP15-02 Ergebnisse: 1325 Läsionen bei 426 Patienten Sensitivität WL 75 %, BL 90%, Kombination 98,5 % Verbesserung der Detektionsrate durch BL: 12 % für papilläre Läsion und 44 % für CIS Overall falsch-positive (FP) Rate 26 % für WL und 32 % für BL

14 Weißlicht und Blaulicht
Blue Light Cystoscopy for Diagnosis of Urothelial Bladder Cancer: Results from a Prospective Multicenter Registry Soroush T Bazargani et al. MP15-02 Detektionsrate unterschiedlicher Blasenläsionen unter Nutzung von Weißlicht- / Blaulicht-Zystoskopie Detektionsrate (Sensitivität) Maligne (alle) Papillär Low Grade papillär High Grade papillär CIS Weißlicht 75 % 87 % 84 % 54 % Blaulicht 90 % 88 % 92 % Weißlicht und Blaulicht 98 % 99 % Diskussion: PDD bzw. die Kombination ist nicht routinemäßig und flächendeckend umsetzbar. Der Vorteil der PDD ist nur beim CIS wirklich auffällig, also der Domäne der Zytologie. Vielleicht oder wahrscheinlich bringt die im Alltag machbare Kombination Weißlicht + Zytologie ähnlich gute Ergebnisse. Die folgende Studie scheint das nahezulegen.

15 Methoden: Ergebnisse:
Who could be eliminated for random biopsies after BCG therapy in patients with bladder carcinoma in situ? Kimiharu Takamatsu et al. MP15-03 Methoden: 144 Patienten mit initialer Diagnose eines CIS mit oder ohne papilläre Läsionen, die mit BCG therapiert wurden (RBx-Gruppe) 80 Patienten (55,6 %) erhielten eine rand. Biopsie nach BCG-Therapie 64 (44,4 %) wurden nicht biopsiert (no-RBx-Gruppe). Ergebnisse: 5-Jahres rezidivfreies Überleben in der RBx-Gruppe war 40,3 ± 6,6 %, und in der no-RBx-Gruppe (44,5 ± 8,3 %, p = 0,386). Unter den 27 Patienten mit negativer Zytologie und negativer Zystoskopie hatte keiner eine maligne Läsion in der finalen randomisierten Biopsie (NPV = 100 %). Eine randomisierte Biopsie ist eine mögliche Nachsorge nach BCG-Therapie eines CIS. Die Studie geht der Frage nach, ob diese Biopsien einen Vorteil hinsichtlich eines Rezidivs bringen (fraglich ja, schwache Evidenz) und der Wertigkeit der diagnostischen Verfahren (Zytologie und Zystoskopie und deren Kombination). Die Deutsche S3-LL gibt keine Empfehlungen zur Nachsorge des isolierten CIS nach BCG-Therapie.

16 Who could be eliminated for random biopsies after BCG therapy in patients with bladder carcinoma in situ? Kimiharu Takamatsu et al. MP15-03 Schlussfolgerung: Die Kombination von negativer Zytologie nach Beendigung der BCG-Therapie und negative Zystoskopie kann unnötige Biopsien nach BCG-Therapie eines CIS vermeiden. Sensitivität, Spezifität, PPV, NPV der Zytologie nach BCG, Zystoskopiebefund und die Kombination zur Vorhersage von Ca in den randomisierten Biopsien Sensitivität Spezifität PPV NPV Zytologie 60 % 66,6 % 37,5 % 83,3 % Zystoskopiebefund 70 % 58,3 % 35,9 % 85,4 % Kombination von Zytologie und Zystoskopie 100 % 45 % 37,7 % PPV: positiver Vorhersagewert;  NPV: negativer Vorhersagewert Auch diese Studie unterstreicht die Wertigkeit der Zytologie beim CIS und der Kombination Zytologie / Zystoskopie.

17 Methoden: Ergebnisse:
The efficacy of trimodal chemoradiotherapy as a bladder-preserving strategy for muscle invasive bladder cancer Kazuhiro Nagao et al. MP21-04 Methoden: 71 Pat. mit MIBC Stage ≥ T2 50 Pat. Cisplatin-radiation (CDDP-R) und 21 Pat. Gemcitabine plus Cisplatin-radiation (GC-R) Therapie Extensive TUR-Blase nach Chemoradiotherapie Ergebnisse: 5-Jahres progressions-freies Überleben (PFS) 66 %, Blasen-intaktes Überleben (BIS) 56 % Tumor-spezifisches Überleben (CSS) 72,5 % Gesamtüberleben 66,6 % nach Behandlung Complete Response (CR) nach Chemoradiotherapie: Guter Prädiktor Die Daten sind in Übereinstimmung mit den bereits publizierten Daten; das CSS entspricht denen der Zystektomie unter der Bedingung, dass eine Salvage-Zystektomie bei erneutem Tumor-Nachweis im Follow-up erfolgt. Deutsche S3-LL: Die multimodale, primär organerhaltende Therapie sollte Patienten mit lokal begrenzten, muskelinvasivem Urothelkarzinom (cT2-4 cN0/Nx M0) angeboten werden, die sich nicht für eine radikale Zystektomie eignen oder die eine Alternative zur radikalen Operation anstreben. Besonders geeignete Patienten sind solche mit frühen Tumoren (cT2N0) ohne Hydronephrose oder assoziiertem Carcinoma in situ, bei denen die initial transurethrale Resektion zur möglichst kompletten Tumorentfernung führt. Die Frage bleibt tatsächlich, ob die TMT nur den T2-Patienten vorbehalten bleiben sollte. Stadiendifferenzierte Studien legen dies nahe (s. Anlage TMT). Der Reflex, MIBT = Zystektomie ist nicht mehr patientengerecht und dürfte zunehmend als Aufklärungsfehler beurteilt werden.

18 (Strong Recommendation; Evidence Level: Grade B)
Treatment of Non-Metastatic Muscle-Invasive Bladder Cancer: AUA / ASCO / ASTRO / SUO Guideline 2017 Utilizing a multidisciplinary approach, clinicians should offer cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy to eligible radical cystectomy patients prior to cystectomy. (Strong Recommendation; Evidence Level: Grade B) Patients ineligible for cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy should proceed to definitive locoregional therapy. Hinweis auf die aktuellen Guidelines, die eine neoadjuvante Chemotherapie empfehlen. Die deutsche S3-LL tut sich da schwer, die LL-Autoren konnten sich nicht einigen und übertrugen die Evidenz-Evaluation der Donau-Universität Krems in Österreich. (s. Anhang => Evidenzbericht). Letztendlich konnten sich die LL-Autoren – im Gegensatz zum Rest der Welt – nicht zu einer eindeutigen Empfehlung durchringen und haben sich auf die eher realitätsferne Empfehlung einer multidisziplinären Entscheidungsfindung „zurückgezogen“.

19 Guideline-adherence to adequate treatment for T1 non-muscle-invasive bladder cancer: evidence from a German multicenter observation Malte W. Vetterlein et al. MP15-05 Methoden: 111 Patienten mit Erstdiagnose eines pT1 BT wurden in 4 Zentren (2 x HH, Itzehoe und Wedel) behandelt. Leitlinien-Einhaltung wurde definiert mit Durchführung einer 2. Resektion, Instillationstherapie und 3-monat. Zystoskopie Ergebnisse: Eine Frühinstillation wurde durchgeführt in 33 %, Eine Nachresektion wurde in 78 % durchgeführt, hiervon hatten 50 % ein pT0 Stadium. 62 % bekamen eine Instillationstherapie, 59 % BCG, 41 % MMC oder anderes Substanzen 3-monatliche Zystoskopien wurden in 82 % durchgeführt. Die Overall-Leitlinien-Beachtung betrug 57 %. Bessere LL-Konformität bei Pat. unter 75 J, Männern und multifokalen Tumoren In den letzten Folien wurden mehrfach Leitlinien zitiert. Einige Studien gingen der Frage nach, in wieweit LL in der täglichen Praxis beachtet werden. Das Ergebnis der deutschen Studie: Es bleibt die Frage der Qualität der primären TUR. Des Weiteren, wie die Studienergebnisse aussehen würden, wenn die Daten in der „Peripherie“ erhoben worden wären. Anmerkung: eine Studie aus Kalifornien belegt eine noch weit schlechte Wahrung der LL von gerade mal 10%(!)

20 Practice Patterns and Survival for Patients with Metastatic Urothelial Carcinoma of the Bladder: Does Real World Practice Parallel Clinical Trial Outcomes? William Parker et al. MP34-02 National Cancer Database Pat. mit metastasiertem UCB, , differenziert nach Metastasen-Status Nicht-regionale Lymphknoten Viszerale Metastasen Ergebnisse: > 50 % der mUCB Patienten erhielten keine spezifische (adäquate) Therapie Medianes Gesamtüberleben < 6 Monate, nur 27 % leben länger als 1 Jahr Besseres Überleben bei studiengerechter Therapie Neben der Frage, welche Gewichtung die LL in der täglichen Praxis haben, wurde in dieser Studie untersucht, in wieweit die Überlebensraten von metastasierten Blasentumor-Patienten - mit den Daten des „realen Lebens“ übereinstimmen.

21 Überlebenswahrscheinlichkeit Anzahl der Gefährdungen
Practice Patterns and Survival for Patients with Metastatic Urothelial Carcinoma of the Bladder: Does Real World Practice Parallel Clinical Trial Outcomes? William Parker et al. MP34-02 1.00 Schema und Management Chemotherapie (nicht-regionale LN) Chemotherapie (viscerale Metastasen) Keine Chemotherapie 0.75 Überlebenswahrscheinlichkeit 0.50 0.25 p < 0.01 0.00 Die blaue Linie repräsentiert das durchschnittliche Überleben im „realen Leben“, die grüne und schwarze Kurve das Überleben bei studiengerechter bzw. LL-gerechter Therapie. 6 12 18 24 30 36 Zeit (Monate) 177 150 104 62 41 29 20 878 629 354 206 131 94 61 101 49 18 10 6 4 Anzahl der Gefährdungen Adaptiert nach: Parker et al. MP34-02, AUA 2017

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