Endokrinologie Teil II (Hormone der Schilddrüse)

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1 Endokrinologie Teil II (Hormone der Schilddrüse)
Christian Grimm, PhD Pharmakologie f. Naturwissenschaften & Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM) 1

2 Schilddrüse – Glandula thyroidea
schmetterlingsförmiges Organ, befindet sich unterhalb des Kehlkopfes am Hals, auf beiden Seiten der Luftröhre wiegt zwischen 20 und 60 Gramm besteht aus zwei Schilddrüsenlappen, die über eine Gewebebrücke (Schilddrüsen-Isthmus) miteinander verbunden sind Mono und diiod thyronin

3 Schilddrüse – Glandula thyroidea
schmetterlingsförmiges Organ, befindet sich unterhalb des Kehlkopfes am Hals, auf beiden Seiten der Luftröhre wiegt zwischen 20 und 60 Gramm besteht aus zwei Schilddrüsenlappen, die über eine Gewebebrücke (Schilddrüsen-Isthmus) miteinander verbunden sind das Gewebe der Schilddrüse besteht aus vielen kleinen Bläschen (Follikeln), welche die Schilddrüsenhormone bilden (unter TSH-Einfluss sekretorisch aktiv) dazwischen liegen die C-Zellen (parafollikuläre Zellen), die das Hormon Calcitonin produzieren Mono und diiod thyronin

4 Schilddrüse – Funktion
- Hormonsynthese sowie (-sezernierung und -speicherung) - Speicherung erfolgt in den Follikeln in Kolloidform: extrazelluläre Hormonspeicher Beeinflussung des Stoffwechsels (z.B. des oxidativen Stoffwechsels, der Sauerstoffaufnahme, des Proteinumsatzes, der Aktivität von Enzymen, des Wärmehaushalts; Blutzuckeranstieg; Senkung des Blutcholesterin-spiegels) - C-Zellen: Calcitonin (Calciumstoffwechsel, Knochenbildung) Nebenschilddrüsen (4 Epithelkörperchen): Parathormon (PTH) Mono und diiod thyronin Ausführlich in Teil V

5 Hormone der Schilddrüse
Tyrosin (Tyr, Y) T3: Triiodthyronin T4: Tetraiodthyronin (Thyroxin) Mono und diiod thyronin

6 Hormone der Schilddrüse
Einfluss auf Metabolismus, Wachstum, Reifung in fast allen Organen T4 weniger wirksam als T3 (ca. 90% T4) Regulation via TRH (Hypothalamus) und TSH (Hypophyse) Synthese abh. von der Verfügbarkeit von Iodid (Zufuhr mit der Nahrung)

7 Hormone der Schilddrüse
- Die Iodid-Ionen werden über das Blut zu den Follikelepithelzellen (Thyreozyten) der Schilddrüse transportiert und von diesen über den Natrium-Iodid-Symporter (NIS) aufgenommen. NIS, der in die basolaterale Plasmamembran der Thyreozyten integriert ist, nutzt den durch die Natrium-Kalium-Pumpe (Natrium-Kalium-ATPase) energieabhängig aufgebauten elektrochemischen Konzentrationsgradienten für die Natrium-Ionen, so dass Iodid- und Natrium-Ionen zusammen (im Symport) in die Follikelepithelzellen transportiert werden können. Die Aktivität des NIS wird durch das in der Hypophyse gebildete Thyreotropin (Thyroid-stimulating hormone, TSH) reguliert. Thyreotropin steigert die Aufnahme von Iod in die Thyreozyten. - Transport der Iodid-Ionen in das Lumen der Schilddrüsenfollikel: via Pendrin und human apical iodide transporter (hAIT)

8 Hyperthyreosetherapie: Wirkungsmechanismen
The follicular cell and its role in the synthesis of T4 and T3. The synthesis and release of T4 and T3 occurs in seven steps. Inside the follicular cell, a deiodinase converts some of the T4 to T3. Thyrotropin (or TSH) stimulates each of these steps except step 2. In addition, TSH exerts a growth factor or hyperplastic effect on the follicular cells.

9 Hormone der Schilddrüse
Thyreoglobulin wird durch Exozytose, das heißt durch Verschmelzung von sekretorischen Vesikeln mit der apikalen Plasmamembran der Follikelepithelzellen, in das Lumen der Schilddrüsenfollikel ausgeschüttet Thyreoglobulin ist reich an Tyrosin-Seitenketten. Die Tyrosinseitenketten werden im Rahmen der Schilddrüsenhormonsynhtese iodiert (Thyreoperoxidase, die in die apikale Zellmembran der Thyreozyten integriert ist und in das Follikellumen ragt) Iodierung des aromatischen Rings der Tyrosinseitenketten des Thyreoglobulins, zunächst an Position 3 (Monoiodtyrosin entsteht), und dann an Position 5 der gleichen Seitenkette (Diiodtyrosin entsteht) Über die Vorstufen Monoiodtyrosin und Diiodtyrosin entsteht durch intramolekulare Kopplung zweier Moleküle zunächst T4. Daraus wird unter Verlust eines Iodatoms T3 gebildet Zur Speicherung werden die Hormone an Transporteiweiße, insbesondere Thyroxin-bindendes Globulin (TBG), gebunden

10 Hyperthyreosetherapie: Wirkungsmechanismen
Carbimazol, Thiamazol (hemmen Thyreo-peroxidase: Hemmung des Einbaus von Iod in die Thyrosylreste des Thyreoglobulins) Perchlorate The follicular cell and its role in the synthesis of T4 and T3. The synthesis and release of T4 and T3 occurs in seven steps. Inside the follicular cell, a deiodinase converts some of the T4 to T3. Thyrotropin (or TSH) stimulates each of these steps except step 2. In addition, TSH exerts a growth factor or hyperplastic effect on the follicular cells.

11 Wirkung der Schilddrüsenhormone
Aufrechterhaltung einer ausgeglichenen Energiebilanz (SH ermöglichen, dass der Stoffwechsel dem jeweiligen Bedarf angepasst werden kann) - Kindesalter: Anregung der Tätigkeit der Körperzellen aller Organe, Wachstumförderung Erwachsenenalter: kein Einfluss auf die Gewebe des Gehirns, der Hoden und der Milz!, in allen anderen Geweben Steigerung des Stoffwechsels Förderung der Sekretion des Wachstumshormons (GH, Somatotropin) durch die Hypophyse Eingriff in den Glukosestoffwechsel über Steigerung der Insulinfreisetzung aus der Bauchspeicheldrüse Anregung der Tätigkeit der Nebennieren, besonders der Nebennierenrinde Wirkungen: ↑Grundumsatz + Gesamtstoffwechsel ↑Wachstum + Entwicklung ↑Glykogenabbau + Glukoneogenese ↑Glukoseaufnahme in viele Zellen + Glykolyse ↑Lipolyse ↑b-Adrenozeptor-expression

12 Schilddrüsenhormone: Stoffwechselwirkung
Effect of thyroid hormone on BMR. This graph shows the dependence of BMR on the daily rate of thyroid hormone secretion (T4 and T3). We use the secretion rate because it is difficult to know whether to use free T4 or free T3. Thus, the secretion rate is a crude measure of effective thyroid hormone levels. Effect of thyroid hormone on BMR. This graph shows the dependence of BMR on the daily rate of thyroid hormone secretion (T4 and T3). We use the secretion rate because it is difficult to know whether to use free T4 or free T3. Thus, the secretion rate is a crude measure of effective thyroid hormone levels. Effect of thyroid hormone on BMR. This graph shows the dependence of BMR on the daily rate of thyroid hormone secretion (T4 and T3). We use the secretion rate because it is difficult to know whether to use free T4 or free T3. Thus, the secretion rate is a crude measure of effective thyroid hormone levels. Wirkungen von Thyroxin Fetale Entwickung Hirnentwicklung: Synapsen- und Dendritenbildung

13 Signaltransduktion der Schilddrüsenhormone

14 Signaltransduktion der Schilddrüsenhormone

15 Regulationsketten verschiedener Hormone
Release factors Release inhibiting factors

16 Regulation der Hormonfreisetzung
z.B. Morbus Basedow (Graves‘ disease), autonomes Schilddrüsenadenom

17 Morbus Basedow (Hyperthyreose): Symptome
Autoimmunerkrankung (agonistisch wirkende Autoantikörper, TSH-Rez. AK)

18 Morbus Basedow: Symptome
Autoimmunerkrankung (agonistisch wirkende Autoantikörper, TSH-Rez. AK) Allgemeinsymptome: Schlaflosigkeit, Heißhunger, übermäßiges Schwitzen, Durchfall, Zittern und Herzklopfen (viele Erkrankte nehmen das Herzklopfen auch als schlafraubendes Pochen in den Ohren wahr)

19 Morbus Basedow: Symptome
Autoimmunerkrankung (agonistisch wirkende Autoantikörper, TSH-Rez. AK) Allgemeinsymptome: Schlaflosigkeit, Heißhunger, übermäßiges Schwitzen, Durchfall, Zittern und Herzklopfen (viele Erkrankte nehmen das Herzklopfen auch als schlafraubendes Pochen in den Ohren wahr) Häufig (aber nicht immer!): Kropf (Struma), Augenerkrankung (EO, endokrine Orbitopathie)

20 Morbus Basedow: Symptome
Autoimmunerkrankung (agonistisch wirkende Autoantikörper, TSH-Rez. AK) Allgemeinsymptome: Schlaflosigkeit, Heißhunger, übermäßiges Schwitzen, Durchfall, Zittern und Herzklopfen (viele Erkrankte nehmen das Herzklopfen auch als schlafraubendes Pochen in den Ohren wahr) Häufig (aber nicht immer!): Kropf (Struma), Augenerkrankung (EO, endokrine Orbitopathie) Augenerkrankung (EO, endokrine Orbitopathie): Die Symptome der endokrinen Orbitopathie reichen von leichten Beschwerden, wie Augentränen und Fremdkörpergefühl bis hin zu seltenen schweren Verlaufsformen mit Beeinträchtigung oder Verlust des Sehvermögens Hervortreten der Augäpfel (Exophthalmus: autoimmunen Entzündungen im Bereich der Orbita, speziell im orbitalen Fettgewebe, Entzündung führt zur Anschwellung des retrobulbären Gewebes und zur Proliferation, E. ist in der Mehrzahl der Fälle beidseitig)

21 Morbus Basedow: Symptome
Autoimmunerkrankung (agonistisch wirkende Autoantikörper, TSH-Rez. AK) Allgemeinsymptome: Schlaflosigkeit, Heißhunger, übermäßiges Schwitzen, Durchfall, Zittern und Herzklopfen (viele Erkrankte nehmen das Herzklopfen auch als schlafraubendes Pochen in den Ohren wahr) Häufig (aber nicht immer!): Kropf (Struma), Augenerkrankung (EO, endokrine Orbitopathie) Augenerkrankung (EO, endokrine Orbitopathie): Die Symptome der endokrinen Orbitopathie reichen von leichten Beschwerden, wie Augentränen und Fremdkörpergefühl bis hin zu seltenen schweren Verlaufsformen mit Beeinträchtigung oder Verlust des Sehvermögens Hervortreten der Augäpfel (Exophthalmus: autoimmunen Entzündungen im Bereich der Orbita, speziell im orbitalen Fettgewebe, Entzündung führt zur Anschwellung des retrobulbären Gewebes und zur Proliferation, E. ist in der Mehrzahl der Fälle beidseitig) Störungen des Immunsystems: Schmerzen und Schwellungsgefühlen in Hand und Fußgelenken (auch andere Gelenke können betroffen sein) unterschiedlichste Hautveränderungen

22 Morbus Basedow

23 Morbus Basedow

24 Morbus Basedow: Therapiemöglichkeiten
Therapieziel: Herstellung einer euthyreoten Stoffwechsellage Es gibt drei Therapiemöglichkeiten: Medikamentöse Therapie zur Unterdrückung der übermäßigen Hormonproduktion (Thyreostatika, nur kurzfristig! Definitive Therapie anstreben!) Thionamide (Carbimazol (Prodrug), Thiamazol, Propylthiouracil) Mechanismus: Thiamazol hemmt die Bindung von Iod an das Enzym Thyreoperoxidase und unterbindet so die Bildung von T3 und T4 NW: Agranulozytose (starke Verminderung der Granulozyten) Definitive Therapiemöglichkeiten: Radiojodbehandlung, bei der das Schilddrüsengewebe radioaktiv bestrahlt und damit aufgelöst wird Teilweise oder vollständige Entfernung der Schilddrüse durch Operation

25 Hypothyreose - Ursachen
angeboren - Aplasie, Hypoplasie, Dysplasie der Schilddrüse - Verwertungsstörung von Iod - TSH/TRH-Mangel oder Rezeptordefekt erworben (häufiger) - Thyreoiditis (Hashimoto-Thyreoiditis) - Operation - Strahlentherapie - Iodmangel

26 Hypothyreose - Symptome
- Myxödem - Müdigkeit, Appetitlosigkeit - Depression - Übergewicht - Kälteempfindlichkeit - Atherosklerose - Herzfrequenz und -kraft sinkt - Hypoglykämie - Obstipation, Reflux - (Kleinwuchs, Kretinismus)

27 Hypothyreose - Symptome
- Myxödem - Müdigkeit, Appetitlosigkeit - Depression - Übergewicht - Kälteempfindlichkeit - Atherosklerose - Herzfrequenz und -kraft sinkt - Hypoglykämie - Obstipation, Reflux - (Kleinwuchs, Kretinismus) = ödematöse Auftreibung der Unterhaut durch Einlagerung von Glykosamino-glykanen im Rahmen einer Hypothyreose, z.B. bei autoimmun bedingten Schild-drüsenentzündungen als generalisiertes Ödem oder als prätibiales Myxödem bei einer Hyperthyreose (M. Basedow) Prätibial = vor dem Schienbein

28 Jodmangel-Struma Die weltweit häufigste Ursache der Struma ist mit etwa 90% ein ernährungsbedingter (alimentärer) Jodmangel

29 Jodprophylaxe Iodprophylaxe: - Tagesbedarf: 200μg/d
- Schwangere/Stillende: 250μg/d - Kinder/Jugendliche: μg/d Iodiertes Speisesalz Iodtabletten Die weltweit häufigste Ursache der Struma ist mit etwa 90% ein ernährungsbedingter (alimentärer) Jodmangel