Warburg Hypothese bestätigt - Therapeutische Konsequenzen

Präsentation zum Thema: "Warburg Hypothese bestätigt - Therapeutische Konsequenzen"—  Präsentation transkript:

1 Warburg Hypothese bestätigt - Therapeutische Konsequenzen
4. Internationaler Diätetik Kongress Warburg Hypothese bestätigt - Therapeutische Konsequenzen Dr. Johannes F. Coy

2 Dr. rer. nat. Johannes F. Coy
Studium Universität Tübingen / Biologiestudium Diplomarbeit Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg Abteilung Prof. Schwab Doktorarbeit Abteilung Prof. Poustka Postdoc-Zeit Heidelberg Abteilung Prof. Poustka Industrietätigkeit/ Firmengründungen Firma mtm laboratories AG, Heidelberg Leiter der Target-Validierung April 2003 Gründung TAVARTIS GmbH seit Mai 2004 R-Biopharm AG, Darmstadt Leiter der Onkologie Februar Gründung TAVARGENIX GmbH

3 Glukose-Metabolismus visualisiert durch 18F-FDG-PET
Gatenby and Gillies, Nature Reviews Cancer 2004

4 Glukose PET-Diagnostik ‚black box ?‘ LDH Laktat Laktat

5 Glukose Embden-Meyerhof Pathway Pentose- Phosphat Pathway Laktat

6 Glukose Laktat Embden-Meyerhof Pathway Pentose- Phosphat Pathway
Kontrolliert durch Transketolase Enzym Reaktionen Laktat

7 Tumor spezifische Überexpression des Transketolase-like-1 Gens (TKTL1)
Magenkarzinome N1 T1 N2 T2 N3 T3 N4 T4 N5 T5 Lungenadenokarzinome N1 T1 N2 T2 N3 T3 N4 T4 N5 T5 Real time PCR Real time PCR

8 Magenkarzinom

9 Gesundes Magenepithelgewebe

10 Magenkarzinom

11 Magenkarzinom

12 Kolonkarzinom - TKTL1 negativ

13 Kolonkarzinom - TKTL1 positv

14 Ovarialkarzinom

15 Glioblastoma (+++ positive, Bild A-C, 250x ) und korrespondierdes Normalgewebe von Patient A (D, 400x)

16 Infiltrierendes Melanom
primary melanoma Primäres Melanom Melanom-Metastase Infiltrierendes Melanom melanoma metastasis infiltrating melanoma

17 Mammakarzinom – TKTL1 negativ

18 Mammakarzinom – TKTL1 positiv

19 Mammakarzinom–Metastase

20 nicht-invasives invasives
Blasenkarzinom

21 C5 C5 C5 C3 C7 C3 C2 Transketolase Zwei-Substratreaktion
Ein-Substratreaktion

22 C5 C5 C5 C3 C7 C3 C2 Eukaryotische Zelle Prokaryotische Zelle
(Milchsäurebakterien) C C5 C C7 C5 C C2 Transketolase Phospho-Ketolase Erlaubt eine Mitochondrien-unabhängige Energieproduktion (ATP-Bildung) !

23 Synthesese von Nukleotiden
Carboanhydrase Synthesese von Nukleotiden Glukose CO2 Glukose ca. 90% Ribulose–5-P C5 (Xylulose-5-P) C5 (Ribose-5-P) + [Transketolases] C 3 + C 7 [Transaldolase] TKTL1 C 4 C 5 + + [Transketolases] Dihydroxy-aceton-P Glyzerin-aldehyd-3-P C 5 (Xylulose-5-P) C 3 (GAP) Methylglyoxal D-Laktat M2PK Acetyl-CoA Glutamin ATP Synthese Laktat Glutamat Pyruvat Atmungskette CO2 Fettsäure- synthase Zitrat- zyklus Mitochondrien

24 Sauerstoff ist vorhanden Hoch effizienter Glukoseabbau
Maximale Energieausbeute Glukose E M P Zitratzyklus Mitochondrien ATP CO2 and H2O

25 Sauerstoff fehlt (z.B. Muskel) Ineffizienter Glukoseabbau
Sauerstoff unterdrückt diesen Vergärungsstoffwechsel (Pasteur-Effekt) Glukose E M P Laktat Zitratzyklus Mitochondrien CO2 and H2O

26 vorhanden oder abwesend Ineffizienter Glukoseabbau Glukose
Sauerstoff ist vorhanden oder abwesend Ineffizienter Glukoseabbau Kompensiert durch die große Menge von Glukose die abgebaut wird Die gewonnene Energie ist gleich Glukose E M P PPP Laktat Matrix-Abbau > Invasion & Metastasierung HIF1a Stabilisierung > Angiogenese > Resistenz gegenüber Strahlentherapie Citrate cycle Mitochondria Inaktive Mitochondrien > Inhibierung der Apoptose > Resistenz gegenüber Chemotherapie CO2 and H2O

27 Nobelpreisträger Otto Warburg, 1924:
Krebszellen vergären Glukose zu Milchsäure, auch wenn Sauerstoff da ist (Warburg-Effekt). Hypothese von Warburg: Krebs ist die Konsequenz des Abschaltens der Zuckerverbrennung und des Anschaltens der Zuckervergärung

28 TKTL1-positiver Tumor Therapeutische Optionen:
Hemmung des TKTL1-Enzyms durch ein Medikament (ist in der Entwicklung) Hemmung des TKTL1-Stoffwechsels durch TKTL1-Ernährungstherapie

29

30 Oncology R-BIOPHARM AG Dr. Sigrun Langbein, Mannheim
Prof. Peter Alken, Mannheim Dr. Frank Willeke, Mannheim Dr. Wilko Staiger, Mannheim Dr. Rainer Grobholz, Mannheim Dr. Monica Zerilli, Palermo Prof. Giorgio Stassi, Palermo Prof. Axel zur Hausen, Freiburg Dr. Elmar Stickeler, Freiburg Prof. Gerald Gitsch, Freiburg Dr. Martha Földi, Freiburg Dr. Ulrike Kämmerer, Würzburg Dr. Hans-Ullrich Völker, Würzburg R-Biopharm AG, Germany Dr. Johannes F. Coy