Pillars of Immunology MHC Restriktion Andreas Kugemann 01.03.2011.

Präsentation zum Thema: "Pillars of Immunology MHC Restriktion Andreas Kugemann 01.03.2011."—  Präsentation transkript:

1 Pillars of Immunology MHC Restriktion Andreas Kugemann

2 Immunological surveillance against altered self components by sensitised T lymphocytes in lymphocytic choriomeningitis by Rolf M. Zinkernagel & Peter C. Doherty

3 Gliederung Hintergründe des Experiments Fragestellung des Versuches
Wissensstand vor 1976 Polymorhismus des H2-Gens Erklärungsversuche Das „Intimacy“-Model Das „Altered-self“-Model

4 Gliederung Das Historische Experiment Interpretation der Ergebnisse
Vorbereitung der Versuchsstämme Versuchsdurchführung Ergebnisse Interpretation der Ergebnisse Heutiger Wissensstand Take home message

5 Fragestellung des Versuchs
Wie funktioniert die Erkennung des Immunsystems für körpereigene und körperfremde Zellen ? Welche Funktion in der Erkennung körpereigener Zellen übernimmt das Genprodukt von H2 ?

6 Wissensstand vor 1976 Bekannt war
Cytotoxische T-Zellen (CTLs) können Virus-infizierte Zellen lysieren Eine räumliche Annäherung ist für die Lyse notwendig Die Lyse-Fähigkeit von CTLs ist durch das Genprodukt des H2-Lokus limitiert

7 Wissensstand vor 1976 Unbekannt war
Die Struktur des T-Zellrezeptors (TCR) Die Struktur des major histocompatibility complexe (MHC) Die Interaktion zwischen TCR  MHC

8 Polymorphismus des H2-Genlokus
Definition Mehrere Formen eines Gens (Allels) innerhalb einer Population Ein Individuum einer Population trägt zwei unterschiedliche oder zwei gleichartige Allele

9 Polymorphismus des H2-Genlokus
Im Bezug auf das Experiment Polymorphie des H2-Genlokus bekannt Im Experiment wurden der H2b, H2d und H2k Lokus untersucht

10 Das „Intimacy“ - Model CTLs verfügen über spezifische Rezeptoren zur Erkennung von viralen Antigenen (v) Interaktion zwischen maternalem und paternalem Erkennungssingal mit Produkt des H2-Lokus (k), (b) Quelle: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f.

11 Das „Intimacy“ - Model Eine T-Zellpopulation trägt maternale und paternale Erkennungsregion Eine T-Zell-population ausreichend für lytische Aktivität Quelle: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f.

12 Das „Altered-self“ - Model
CTLs tragen maternalen oder paternalen Rezeptor Rezeptor erkennt Durch Virusinfektion verändertes H2-Genprodukt H2-Virus-Komplex b k k b nach: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f.

13 Das „Altered-self“ - Model
Eine T-Zellpopulation trägt maternale oder paternale Erkennungsregion Zwei T-Zell-populationen nötig für lytische Aktivität b k k b nach: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f.

14 Das historische Experiment - Vorbereitung der Versuchsstämme
Kreuzung von Mäuse mit bekannten Genotyp für H2-Genlokus Generierung einer Filialgeneration mit bekannten H2-Allelen Immunsierung der F1-CTLs gegen lymphatische choriomeningitis (LCM) virus

15 Das historische Experiment - Versuchsdurchführung
Markern der Lymphozyten der Empfängerstämme mit radioaktivem Chrom (51Cr) Einführung einer Immundefizienz in Empfängerstämme durch Bestrahlung

16 Das historische Experiment - Versuchsdurchführung
Infektion der Empfängerstämme mit LCM Virus Infektion von Stämmen deren H2-Genlokus ausreichend bekannt Injektion LCM-immuner CTLs und Messung des 51Cr-Signals

17 Das historische Experiment - Versuchsdurchführung
Donor-cells LCM-immune CTLs der F1-Generation (Typ H2k) Nicht immunisierte CTLs als negativ Kontrolle Quelle: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f.

18 Das historische Experiment - Versuchsdurchführung
Recipient strain Parentalgeneration mit bekannten H2-Genlokus H-2 type H2-Genotyp des Empfängerstrangs (recipient strain) Quelle: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f.

19 Das historische Experiment - Ergebnisse
Erhöhte 51Cr-Konzentration in Empfängern, die H2k-Lokus besitzen Keine Signifikante Erhöhung der 51Cr-Konzentration in Empfängern die H2k-Lokus nicht besitzen Quelle: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f.

20 Das historische Experiment - Ergebnisse
Erhöhte 51Cr-Konzentration ist Zeichen für lytische Aktivität von CTLs Nur bei Übereinstimmung des H2-Genlokus zwischen Spender und Empfänger findet Lyse durch CTLs statt Quelle: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f.

21 Das historische Experiment - Interpretation der Ergebnisse
Genprodukt des H2-Lokus spielt entscheidende Rolle in Erkennung körpereigener Zellen Bei fehlender Übereinstimmung ist keine Lyse durch CTLs möglich

22 Heutiger Wissenstand Genprodukt von H2-Lokus ist MHC
Virusinfektion führt zur Beladung und Expression von MHC I an Zelloberfläche Virus-spezifischer TCR bindet an beladenen MHC-I der Zielzelle MHC übernimmt Funktion der Selbst- und Fremderkennung

23 Take home message Doppelte Funktion des MHC
Identifikation körpereigener Zellen Präsentation körperfremder Erreger „Intimacy“-Model vs. „Altered self“-Model Virusinfektion führt zur Veränderung von Oberflächenrezeptoren („Altered self“) Eine T-Zellpopulation ist für lytische Aktivität ausreichend („Intimacy“)

24 VIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT
Alle Bilder aus: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f. Definition des Polymorphismus nach: Konzeptevorlesung Jäck Historische Hintergründe aus: Michael J. Bevan; Pillars of Immunology: Altered Self, Altered World Andreas Kugemann