Neue Therapiemöglichkeiten beim Sjögren-Syndrom Prof. Dr. H. Burkhardt Medizinische Klinik III Sjögren-Tag 06.03.2004.

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2 Neue Therapiemöglichkeiten beim Sjögren-Syndrom Prof. Dr. H. Burkhardt Medizinische Klinik III Sjögren-Tag 06.03.2004

3 Neue Therapien beim Sjögren-Syndrom - (Komplikation des B-Zell-Lymphoms) - primäres Sjögren-Syndrom - sekundäres Sjögren-Syndrom in Folge von anderen entzündlich rheumatischen Erkrankungen

4 Therapien beim Sjögren-Syndrom - medikamentöse Therapie zur Modifikation der Grundkrankheit - symptomatische Maßnahmen

5 Therapien beim Sjögren-Syndrom - Methylcellulose (künstliche Tränen)  diverse Präparate - ggf. operative Maßnahmen: z.B. Verschluss des Ductus lacrimalis, laterale Tarsorhaphie - Cyclosporin A 0,05%: Sudienhinweise auf Verbesserung der Tränenproduktion und der histologischen Entzündungszeichen der Keratoconjunktivitis sicca in der Konjunktivalbiopsie symptomatische Maßnahmen am Auge Augentropfen:

6 Therapien beim Sjögren-Syndrom -bester Speichelersatz: Wasser -ggf. künstlicher Speichel ggf.  diverse Präparate -ggf. Bromhexidin 3 x 16 mg /Tag oral -Kariesprophylaxe mit Natrium-fluorid-haltiger Zahnpasta und Chlorhexidin-Mundspülung (Geschmacksstörungen und Zahnverfärbung durch Chlorhexidin) symptomatische Maßnahmen im Mund

7 Therapien beim Sjögren-Syndrom symptomatische Anregung der Tränen- und Speicheldrüsen durch orale Cholinergica: z.B. Pilocarpin: signifikante Besserung, aber noch experimentelle Phase N.W.: Schwitzen,Durchfall, Herzrasen

8 Neue Therapien beim Sjögren-Syndrom zur Modifikation der Aktivität der Grundkrankheit -selektive COX-2-Inhibitoren - „neue“ DMARD Leflunomid „Biologicals“ - IL-1RA - Anakinra (Kineret) - TNF-Inhibition: - Infliximab (Remicade) - Etanercept (Enbrel) - Adalimumab (Humira) - B-Zell-Inhibition - Rituximab (Mabthera)

9 Selektive COX-2 Inhibitoren

10 NSAR: Problem der Nebenwirkungen Hemmung von: Schmerz Entzündung Fieber Nebenirkungen: Magen Darm Niere ZNS

11 Niere & Gehirn Entzündung, Schmerz und Fieber COX-2 “induzierbar” Prostaglandine COX-1 “konstitutiv” Prostaglandine Magen und Darmschutz Hämostase CO 2 H Der Wirkmechanismus der NSAR Paulus HE, Bulpitt KJ. In: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases. 11th ed. Atlanta:Arthritis Foundation, 1997: 422-426; Robinson DR J Rheumatol 1997; 24 (suppl 47): 32-39; Vane JR, Botting RM Inflamm Res 1995; 44:1-10. Arachidonsäure NSAR COXIBE z.B. Rofecoxib Celecoxib etc.

12 selektiver COX-2-Hemmer Kombination: konventionelles NSAR+Omeprazol/Misoprostol konventionelles NSAR Indikation für NSAR vorhanden nicht vorhanden hohes gastrointestinales Risiko Wann werden COXIBE eingesetzt?

13 Leflunomid (ARAVA) -zugelassen zur Therapie der RA, aber auch bei anderen Indikationen wirksam -wird in der Leber in die aktive Wirksubstanz umgewandelt -hemmt ein Enzym, das für die Vermehrung von T-Lymphozyten wichtig ist -aktiver Metabolit lange Halbwertszeit von ca. 1 - 4 Wochen -Dosis: in den ersten 3 Tagen 100 mg, danach 20 mg pro Tag p.o. -Wirkeintritt: nach 4-6 Wochen -kann allein, möglicherweise auch in Kombination mit anderen DMARD (MTX) eingesetzt werden Neue Therapien beim Sjögren-Syndrom zur Modifikation der Aktivität der Grundkrankheit

14 Leflunomid: wichtige Nebenwirkungen Anstieg der Leberwerte Blutbildveränderungen Blutdruckanstieg Durchfall, Übelkeit, Erbrechen allergische Reaktionen, z.B. Hautreaktionen Teratogenität Infektionen  bei schweren Nebenwirkungen, ungewollter Schwangerschaft oder Kinderwunsch: ggf. Auswaschverfahren mit Cholestyramin oder Aktivkohle möglich

15 Zytokin-Ungleichgewicht bei rheumatoider Arthritis Feldmann M, et al. Cell. 1996; 85:307-10. pro-inflammatorischanti-inflammatorisch

16 Anakinra zugelassen zur Therapie der RA rekombinante, Form des humanen Interleukin-1 Rezeptor Antagonisten hemmt die Wirkung des Entzündungsmediators IL-1 durch Rezeptorblockade auf Zielzellen Halbwertszeit 4-6 Stunden Wirkeintritt: rasch Dosis: 100 mg täglich s.c. kann allein oder in Kombination mit anderen DMARD (außer TNF blockierende Medikamente) eingesetzt werden Neue Therapien beim Sjögren-Syndrom zur Modifikation der Aktivität der Grundkrankheit

17 Anakinra: wichtige Nebenwirkungen allergische Reaktionen am Injektionsort, hauptsächlich mild, Dauer 14 - 28 Tage Infektionen Abfall von Neutrophilen Kopfschmerzen, Übelkeit, Diarrhoe

18 hemmen das proinflammatorische Zytokin TNF, das für Entzündung und Gelenksdestruktion eine wichtige Rolle spielt Wirkeintritt: rasch hemmen die radiologische Progression bei der RA Neue Therapien beim Sjögren-Syndrom zur Modifikation der Aktivität der Grundkrankheit bisherige rekombinant hergestellte Präparate: Infliximab (zugelassen für RA, ankylosierende Spondylitis, M. Crohn), Etanercept (zugelassen für RA, ankylosierende Spondylitis, Psoriasisarthritis, juvenile CP) Adalimumab (zugelassen für RA) Ausweitung der Indikationsstellung bei anderen Erkranknung wahrscheinlich: SLE; Vaskulitiden (M. Wegener), Polymyositis, Sklerodermie, M. Behcet, Uveitis, adulter M. Still, Pyoderma gangraenosum, schwere atopische Dermatitis, Amyloidose) TNF-Blocker

19 TNF-Inhibitoren TNF-  Infliximab Etanercept

20 Synthese und Wirkung von TNF

21 Etanercept Neutralisation von TNF 022900.1 Hendricks 20

22 Biologische DMARDs Struktur humaner mAb sTNFR chimärer rekombinanter Konstrukt mAb IL-1 RA Bindungstarget TNF-  TNF-  TNF-  Typ I IL-1R TNF-  (LT-  ) Bindungsaffinität2.3X10 10 10 10 1.8X10 9 7.5X10 11 (M -1 ) Halbwertszeit ~14 Tage 4–5 Tage 8–10 Tage 4–6 Stunden Verabreichung sc, liquid sc, lyo iv, lyo sc, liquid Dosis 40 mg s.c 25 mg sc 3 (US-10) 100 mg sc täglich 1x/Woche 2x/Woche mg/kg KG; alle 8 (US-4) Wochen Kombination MTX, andere MTX (aber MTX MTX oder DMARDs, nicht in Europa), Mono (US nur mono) or mono Adalimumab Etanercept Infliximab Anakinra

23 Baseline Infliximab:  Total Sharp Score = -10.5 102 Weeks

24 TNF-Inhibitoren: wichtige Nebenwirkungen allergische Reaktionen Infektionen (Tbc, Histoplasmose, Listeriose, PCP) Demyelinisierung und andere neurologische NW aplastische Anämie und andere hämatologische NW Herzinsuffizienz Induktion von Autoantikörpern / SLE Langzeitnebenwirkungen bezüglich Lymphome / Malignome noch unklar

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26 Rituximab -rekombinanter, gegen CD20 gerichteter Antikörper -zugelassen zur Therapie von CD-20-positiven Lymphomen -bindet an B-Zellen über CD20, führt zur Zell-Lyse von CD20 -Dosierung: 375 mg/qm KG wöchentlich über 4 Wochen - Wirkeintritt: nach mehreren Wochen -erste Behandlungserfolge bei RA und SLE mit Nierenbeteiligung Neue Therapien beim Sjögren-Syndrom zur Modifikation der Aktivität der Grundkrankheit

27 Rituximab: wichtige Nebenwirkungen in der Rheumatologie: allergische Reaktionen Infektionen

28 ZUSAMMENFASSUNG Es gibt: Fortschritt und neue Therapiemöglichkeiten weniger zum primären Sjögren mehr zur Behandlung von Sjögren-assoziierten Grunderkrankungen neue Fragen und Diskussionen

29 MonatstherapiekostenJahrestherapiekosten Humira40 mg / 2 Wochen2.093.- €25.116.- € 40 mg / Woche4.186.- €50.232.- € Enbrel2 x 25 mg / Woche2.147.- €25.769.- € Remicade300 mg / 8 Wochen1.196.- €14.358.- € 300 mg / 6 Wochen1.596.- €19.152.- € 200 mg / 8 Wochen798.- €9.576.- € Kineret1 x 100 mg / Tag1.281.- €15.372.- € Arava1 x 20 mg / Tag135.- €1.620.- € Vioxx1 x 25 mg / Tag55.- €660.- € 2 x 25 mg / Tag110.- €1.320.- € Celebrex2 x 200 mg / Tag90.- €1.080.- € Omeprazol1 x 20 mg / Tag44.- €528.- € Diclofenac2 x 50 mg / Tag3.- €36.- € 2 x 75 mg / Tag4.5 €54.- €

30 Neue Therapiemöglichkeiten beim Sjögren-Syndrom

31 Anzahl der Risikopatienten: Rofecoxibn=404736413402318028061073533 Naproxenn=402936443389316327961071513 Monate der Verlaufskontrolle Risiko-Reduktion für Rofecoxib vs. Naproxen 50% 95% CI RR: 0,5 (0,3-0,6) (p<0,001) Die VIGOR-Studie: Zeit bis zum Auftreten von PUBs* (primärer Endpunkt) Naproxen Rofecoxib Kumulative Inzidenz (%) Bombardier C et al., N Engl J Med 2000; 343: 1520-1528. PUB = Perforationen, Ulzera, Blutungen CI = Confidence Interval RR = Relatives Risiko für bestätigte Ereignisse im oberen Gastrointestinaltrakt für Patienten in der Rofecoxibgruppe im Vergleich mit den Patienten in der Naproxengruppe VIGOR = VIOXX ® Gastrointestinal Outcomes Research Study.

32 Patien 3 - Week 0 Infliximab in der Therapie der Psoriasisarthritis Woche 0

33 Infliximab in der Therapie der Psoriasisarthritis Woche 10

34 sTNF-RII / Ig S S S S CH2CH2 CH3CH3 SS SS Hinge region 341 COO 446 FcFc Human p75 TNF receptor Human Heavy chain constant region Murine Heavy chain variable region Hinge region Murine Light chain variable region L chain H chain +H 3 N 117 220 235 341 446 214 COO COO - S S S S S S S S SS SS S S S S SS CLCL CH1CH1 CH2CH2 CH3CH3 VLVL VHVH F ab FcFc Human Heavy chain constant region Murine/Human Chimeric IgG1 Infliximab und Etanercept: Struktur

35 Anakinra Monotherapie ACR Response zu Woche 24 Placebo Kineret 75 mg/day * P<0.05 vs. placebo * Kineret 150 mg/day * Kineret TM (anakinra) [package insert]. 2002