Zelladhäsion, Zell-Verbindungen & Extrazelluläre Matrix Übergang: Einzeller - Vielzeller Das Leben im Sozialverband: Zusammenhalt und Kommunikationmechanismen.

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1 Zelladhäsion, Zell-Verbindungen & Extrazelluläre Matrix Übergang: Einzeller - Vielzeller Das Leben im Sozialverband: Zusammenhalt und Kommunikationmechanismen

2 Hydra aus Alberts, 1995, Fig. 1-33 Zusammenhalt im Epithel Verankerung in der Mesoglöa. d.h. extrazelluläre Matrix

3 Erfordernisse - Zellpolarität (apikal, basal, lateral) - Schutz nach außen -Zellkontakte (permanent im Epithel, transient z.B. immunologische Synapse) - Verankerung in die extrazelluläre Matrix

4 Charakteristika von Epithelzellen - grenzen alle Hohlräume, Flüssigkeitsräume im Körper ab - daher Barrieren Funktion und mechanische Festigkeit - dicht in einen Verband zusammengefaßt - dünne extrazelluläre Matrix, genannt Basallamina - ausgeprägte Zellpolarität (siehe nächste Folie)

5 Zelladhäsions- und Kommunikationsstrukturen 1)Struktur 2)Aufbau der Strukturen in der Entwicklung (Beispiel Epidermis-Epithel von Drosophila) 3) Medizinische Bedeutung Transiente Adhäsionsstrukturen a)Podosomen b)Myoblastenfusion c)Immunologische Synapse

6 Strukturen

7 Adhesion belt = zonula adherens Gürteldesmosomen im Epithel aus Alberts et al., 1995 Fig. 19-8 & 19-9 F-AKTIN apikal basal Ca 2+ abhängige Cadherine vermittelte Zelladhäsion

8 Zellverbindungen = Cell Junctions 1.Tight Junctions: Verschlußkontakte 2.Verankerungsverbindungen a) zwischen Zellen: Adherens junctions (z.B. adhesion belt) b) Zelle zur extrazell. Matrix: z.B. focal contacts c) Septate junctions (nur Evertebraten) 3.Kommunikationsverbindungen a)Gap Junctions b)Chemische Synapsen c)Plasmodemata (nur bei Pflanzen)

9 Aus Maier-Teil Zell-Kontaktstrukturen

10 Gap-junction offene Kanäle zwischen Zellen (siehe Maier Teil) Fig. 19-14 und 19-15 aus Alberts et al., 1995 Zelle 1Zelle 2 Permiabilität für:

11 Tight junctions = Verschlußkontakte aus Alberts, 1995 Fig. 19-3 apical basal Tracer Zugabe: apicalbasolateral Autoradiogramm (Isotop)

12 Modell: Tight junctions entlang der gesamten Zellmembranen Moleküle?

13 Anchoring junctions = Stabilität 1) Verbindungen zwischen Zellen, und 2) zur ECM (extracellular matrix) aus Alberts Fig. 19-6 kommt auf den Typ der Verbindung an! F-Aktin oder Intermediärfilamente! 1 2

14 Integrine:Verankerung in die Zellmembran zu Cytoskelett und Basalmembran in Hemidesmosomen zwischen Epithelzelle und ECM

15 Schema der beteiligten Komponenten Fig. 19-7 aus Alberts 1995 Zelladhäsionsproteine Integrine

16 Desmosomen Beispiel: Dünndarm-Epithel einer Ratte)

17 Struktur von Cadherinen Es gibt Gewebe-spezifische Isotypen! ß Catenin: hat eine weiter Funktion in Signalketten Nächste Woche!!

18 Cadherine Gewebespezifische Zelladhäsionsmoleküle Brückenproteine (verschiedene) Catenin Vinculin  -Actinin Plakoglobin

19 Drei typische Zell-Zell- Adhäsionsprotein-Klassen Cadherine: Ca 2+ abhängige Adhäsion Immunoglobulin-Superfamilie: Ca 2+ abhängige Adhäsion Integrine: Zell-Matrix-Adhäsion Zum Nachlesen: Exkurs 8.1 in Wolpert, Entwicklungbiologie, Spektrum Verlag

20 Darmepithel aus: Alberts et al., Fig. 19-1

21 Probleme in der Entwicklung Zunächst: Zelladhäsion, dann Etablierung der Zellverbindungen cell-cell adhesion molecules =CAMs, oft Ca 2+ abhängig d.h. den richtigen Partner zur richtigen Zeit finden! Wann werden diese Verbindungen etabliert? Welche Gene werden dazu aktiviert? Wie wird die apikale bzw. basale oder laterale Lokalisation gesteuert? Konsequenz für die Bildung von „Röhren“,

22 Furchung bis Blastocyste Fig. 2.21 aus Wolpert, Entwicklungsbiologie 5 Tage bis zur Blastocyste noch im Eileiter, dann erfolgt Einnistung in den Uterus Trophektoderm ZwillingeVierlinge noch totipotent ES von 8 nach 16 Ausbildung von ersten Zelladhäsionsstrukturen

23 Neuralrohr, Mesoderm usw aus Alberts

24 Scaffold Proteine stabilisieren Protein-Komplexe diese besitzen multiple Protein-Interaktionsdomänen, um die Membran-ständigen Proteine (z.B.Cadherine) an die zellulären Filament Proteine (z.B. F-Aktin) zu koppeln oft PDZ-Domäne von PSD-95, Discs large und ZO-1 aber: diese determinieren nicht die Position von Protein Komplexen in der Zelle! Apikal versus Basal?? Wie funktioniert das?? Wie werden die distinkten Membran-Domänen etabliert???

25 PAUSE

26 Aufbau der Strukturen in der Entwicklung (Beispiel Epidermis-Epithel (u.w.) von Drosophila)

27 unvollständige Furchung: Drosophila: syncytial (vgl KM3) aus Wolpert, Fig2.30 und Fig 2.32

28 Knust, E. (1994) Control of epithelial cell polarity in Drosophila. Trends in Genetics 10, 275 – 280 Schema der Insektenepithelorganisation

29 Polarität von Epithelzellen Crumbs, Stardust, Discs lost, Bazooka & Co etablieren und halten die Zellpolarität aufrecht Prinzip: gefunden bei Drosophila und C.elegans Medizinische Relevanz: z.B. ein Typ von Erblindung

30 Bachmann, A. et al. (2001) Drosophila Stardust is a partner of Crumbs in the control of epithelial cell polarity. Nature 414, 638–643 Kutikula

31 Knust, E. (1994) Control of epithelial cell polarity in Drosophila. Trends in Genetics 10, 275 – 280 Phänotyp: crumbs WT Crumbs

32 Experimentelles System Drosophila Epithel:Epidermis, diese sekretiert die Kutikula, daher sind Fehlentwicklungen der Epidermis leicht an Defekten der Kutikula feststellbar vier Gene wurden über Mutanten charakterisiert crumbsstardustbazookadiscs lost 30 EGF.PDZim Cytoplasma im Cytopla. 4Laminin AG-likeSH3PDZ 4 x PDZ TMGUK(guanylate Kinase) 37 AS im Cytoplasma

33 Knust, E. (1994) Control of epithelial cell polarity in Drosophila. Trends in Genetics 10, 275 – 280 crumbs 8F105 Allel: Mol. Biol. Frage: Wie ist das verkürzte Protein lokalisiert?

34 Wodarz, A., Grawe, F., Knust, E. (1993) CRUMBS is involved in the control of apical protein targeting during Drosophila epithelial development. Mech. Dev. 44, 175–187 Crumbs :apikal protein targeting, anti-Crumbs WT crumbs 8F115 crumbs 8F105

35 Medizinische Bedeutung

36 Bachmann, A. et al. (2001) Drosophila Stardust is a partner of Crumbs in the control of epithelial cell polarity. Nature 414, 638–643 Drosophila C. elegans mouse human C. elegans bis Mensch: Stardust, ein Interactionspartner von Crumbs

37 D. mel im Auge Längschnitt durch eine Photorezeptorzelle: basal apikal distal proximal Rhabdomer Stalk membrane Stardust crumbs Zonola adherens armadillo

38 Crumbs- im Auge: Dauerlicht: Degeneration der Photorezeptorzellen Lit. Johnson et al., Curr. Biol. 12, 1675- 1680, 2002 Drosophila Crumbs is required to inhibit light-induced Photoreceptor degeneration.

39 Literatur: Bedeutung in Vertebraten den Hollander et al. Nat. Genet 23, 217 -221 (1999) Mutations in a human homologue of Drosophila crumbs cause retinitis pigmentosa Fortschreitende Degeneration der Photorezeptorzellen führt zur vollständigen Erblindung Den Hollander et al., Hum Biol Genet 10, 2767-2773

40 Zelladhäsions- und Kommunikationsstrukturen 1)Struktur 2)Aufbau der Strukturen in der Entwicklung (Beispiel Epidermis-Epithel von Drosophila 3) Medizinische Bedeutung Transiente Adhäsionsstrukturen a)Podosomen b)Myoblastenfusion c)Immunologische Synapse

41 Verschiede Zellkontakte Bisher: gleiche Zelltypen im Epithel betrachten! Aber auch verschiedene Zellen können Kontaktstrukturen aufbauen, Transient z.B. Immunologische Synapse z. T. !!

42 Podosomen

43 Podosomen als fokale Kontakte Transient beim Wandern von einzelnen Zellen! oder in der Tumorbiologie: Invadopodien bei der Metastasierung

44 Der Aufbau des Podosoms aus Moreau et al., 2003 aus Linder and Kopp, 2005 Bei Podosomen sind adhäsive Proteine der Integrin- Familie und assoziierte Moleküle im Ring lokalisiert, F-Aktin und F-Aktin-interagierende Proteine sind im Kern der Struktur lokalisiert

45 Zelladhäsion: Variationen eines Themas aus Alberts,1995, Fig. 19-26

46 Myoblastenfusion

47 Muskelzellen (vgl KM3) Fig. 22-36A aus Alberts

48 Nature 424, 138-140, 10 July 2003 (vgl KM3)

49 Phalloidin marks F-Aktin growing myotube myoblast RolsF-Actin ?? Rols Cell adhesion by heterologous cell adhesion molecules: Receptor clustering Transiente Zelladhäsion während der Myoblastfusion von Drosophila

50 - Dumbfounded/Kirre and Roughest/IrreC act redundantly in founder cells to attract fusion competent myoblasts. - Dumbfounded/Kirre is limited to founder cells, while Roughest is also expressed in fusion competent myoblasts (Bate and Fischbach labs) ( taken from Strunkelberg et al., Development 128, 4229, 2001) Die Immunoglobulin Superfamilie ist z. B. für heterologen Zellkontakt in der Myoblastenfusion notwendig

51 Immunologische Synapse

52 Der Aufbau der immunologischen Synapse (aus Friedl and Storim, 2004) Heterologe Zelladhäsion TCR/MHC peptide complex

53 Zusammenfassung Figure 19-18 Alberts et al., 1995 Epithelzellen außerhalb von Epithelien