Pharmakologie des vegetativen NS

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1 Pharmakologie des vegetativen NS
Autonomes Nervensystem: Parasympathischens Nervensystem Sympathisches Nervensystem Hilgenfeldt 2011

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Sympathikus T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T 1 T12 L1 L2 L3 Pupils Salivary glands Heart Bronchi of lungs Liver Stomach Small intestines Adrenal gland Large intestine Kidney Rectum Bladder Genitals Hilgenfeldt 2011

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Parasympathikus Pupils Salivary glands Heart Liver Stomach Small intestines Large intestine Rectum Bladder Genitals Hilgenfeldt 2011

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Autonomes Nervensystem: Somatomotorisches System Sympathicus (Thorakolumbal) Parasympathicus (kraniosakral) Skelett- muskel Ach NM Herz, Auge, Glatte Mm., etc NA 1,2, β1-3 Ach NN Schweiß- drüsen Ach NN M1-5 Verschiedene Organe NA, A (1:4) Ach NN Herz, Auge, Glatte Mm., etc Ach NN M1-5 NNM Ach NN Paravertebrale Ganglien NO Guanylyl- Cyclase 1,2, β1-3 Glatte Mm., C. cavern. u.a. Hilgenfeldt 2011

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Autonomes Nervensystem: Hilgenfeldt 2011

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1. Ach Synthese: Cholin  Carrier-vermittelter Transport in das Neuron. Acetylierung mittels Acetyl-CoA durch cytosolische neuronale Cholin-Acetyl-Transferase. ACh wird durch einen Carrier in hohen Konzentrationen in Vesikel gepackt Hilgenfeldt 2011

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Ach Freisetzung: Ca-abhängige Exocytose Vesikel werden pro Muskelfaser bei einem präsynaptischen Nervenimpuls frei. 2 Mio M ACh/Rezeptorkontakt, 30 Mio. Rezeptoren/ Muskelfaser Hilgenfeldt 2011

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ACh Wirkung: ACh an der neuromuskulären Endplatte  nACh Rezeptor. Öffnens eines Kationenkanals  rasche Depolarisation  Aktionspotential der Muskelfaser Ähnliche Wirkung an anderen schnellen cholinergen Synapsen (ganglionär). Hilgenfeldt 2011

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2. ACh Inaktivierung: Inaktivierung innerhalb von 1ms in schnellen ACh Synapsen durch ACh-Esterase. 1M ACh-Esterase spaltet 10x104 M ACh/s. 1 präsynaptisches Aktionspotential  nur 1 postsynaptisches Aktionspotential Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Transmission durch nikotimische und muskarinische Ach Rezeptoren: Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Muskulärer nACh-Rezeptor Untereinheiten: a1, b1, d, e (g) Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor Lokalisation Muskel Neuronal Neuronal Epithelal (-Bugarotoxin sens) (-Bugarotoxin sens) (-Bugarotoxin insens) (-Bugarotoxin sensitiv) Untereinheiten 1,1,,,, 7,8 2,3,4,5,  6, 2, 3, 4 Rezeptoren 12/1//(embryonal) 7,8(homopentamer) 3/4,3/4/5, 9 (homopentamer) 12/1// (erwachsen) 7/8 (herteropentamer) 4/ 2, 4/2/5, Selektive Agonisten Anatoxin, Cholin, DMAC Cytisin, Nicotin, Epibatidin Selektive Anatgonisten -Bugarotoxin,Tubocurarin -Bugarotoxin Dihydro-ß-erythroidin Atropin, Strychnin Kanal-Blocker Gallamin Hexamethonium, Macamylamin Alle Nicotinischen ACh-Rezeptoren sind Pentamere. Jede UE besitzt 4 transmembranäre Domainen. Die ACh-Bindungsseite wird durch mindestens drei Peptid-Schleifen auf der -Untereinheit gebildet und zwei auf der benachbarten UE. Alle -Untereinheiten besitzen zwei vicinale Cysteinreste, die an der ACh- Bindung beteiligt sind. Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor Pharmakologische Beeinflussung autonomer Ganglien Nicotin Epibatidin Lobelin Pharmaka, die autonome Ganglien stimulieren: Pharmaka mit selektiven Wirkungen an nicotinischen ACh Rezeptoren von Ganglien und motorischen Endplatten Nicotin, Lobelin, Cytisin, greifen bevorzugt an ganglionären AChN Rezeptoren an. Keine therapeutische Verwendung. Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor Vareniclin Wirkmechanismus: Partieller α4β2-Agonist  Entzugssymptome gemindert  Nikotinwirkung wird teilweise blockiert Gabe: p.o., insgesamt 12 Wo, Rate der Nikotin-Abstinenz nach Jahr von 10 % auf 22 %  UW: Übelkeit, Schlafstörungen, neuropsychiatrische Symptome Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor Pharmakologische Beeinflussung autonomer Ganglien Ganglien-blockierende Pharmaka: 1. Pharmaka einschließlich Hexamethonium, Trimethaphan, Tubocurarin 2. Sie blockieren alle autonomen Ganglien und enteralen Ganglien. 3. Wesentlicher Effekt ist die Hypotension und der Verlust kardialer Reflexe Inhibition der Sekretion, gastrointestinale Paralyse, gestörtes Harnverhalten 4. Klinsch obsolet. Gelegentlicher Einsatz von Trimetaphan zur Induktion einer kontrollierten Hypotension in der Narkose. Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor Blockade der ganglionären Transmission kann auf verschiedenen Ebenen erfolgen: Interferenz mit der ACh Freisetzung  Botulinus Toxin, Hämicholinium, Magnesium, Aminogycoside Rezeptorblockade  Hexamethonium, Trimetaphan, Blockade des Ionenkanals  Hexamethonium Verlängerte Depolarisation  Nicotin Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor Beeinflussung des Ionenkanals durch neuromuskulär blockierende Substanzen Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor Depolarisationsblock Entsteht an der cholinergen Synapse, wenn der erregende nikotinische Rezeptor permanent durch Nikotin-Rezeptor Agonisten aktiviert wird.  Abnahme der elektrischen Erregbarkeit der postsynaptischen Zelle. Nikotin  Depolarisation der Zelle  Entladung des Aktionspotentials  nach einigen s  Entladung und Transmission Der Verlust der elektrischen Erregbarkeit zeigt sich auch dadurch, dass auch antidrome Reize kein Aktionspotential auslösen können. Der Grund für den Verlust der elektrischen Erregbarkeit beruht darauf, dass der Spannungs-abhängige Na+-Kanal refraktär wird und sich daher nicht mehr auf eine kurze elektrische Stimulation öffnet. Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor Depolarisationsblock der ganglionären Transmission durch Atropin A = antidrome Stimulation O = orthodrome Stimulation Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor 1. Ganglienblocker 1. Inhibitoren der Ach-Wirkung (nicht depolarisiernde Ganglienblocker): Wirkungsmechanismus: Inhibition der postsynaptischen Wirkung von ACh. Sie führen selbst zu keiner Depolarisation und verursachen daher lediglich eine Blockade der Transmission. Tubocurarin : Blockiert Ganglien ebenso, wie die neuromuskuläre Endplatte. Auf der Ebene der Ganglien blockiert es den Ionenkanal. Auf der Ebene der neuromuskulären Endplatte wirkt es als Rezeptor-Antagonist. Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor 1. Ganglienblocker Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor 1. Ganglienblocker Hexamethonium: Ganglienblockade, wenn das Molekül 6 (Hexa) Kohlenstoffatome besitzt und an jedem Ende eine quartäre Ammoniumverbindung. Decamethonium: Neuromuskulärer Block, wenn das Molekül (Deca) Kohlenstoffatome besitzt (nicht mehr in klinischer Anwendung). Trimetaphan: Sehr kurz wirksames Pharmakon in Zusammenhang mit Narkose und kontrollierter Hypotension. Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor Klinische Anwendung der Ganglienblocker Ganglienblocker waren ursprünglich effektive Antihypertensiva. Heute obsolet Trimetaphan wird als kurz wirksames Pharmakon in der Narkose angewendet zur minutenweisen Kontrolle des Blutdrucks. Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor 2. Muskelrelaxantien: a. Pharmaka, die postsynaptisch nicht depolarisierend wirken (stabilisierende Muskelrelaxantien) Curare Mischung natürlich vorkommender Alkaloide in verschiedenen Südamerikanischen Pflanzen. Die wichtigste Substanz ist : Tubocurarin besitzt immer noch eine gewisse klinische Bedeutung, wird aber heute durch neue synthetische Pharmaka abgelöst: Gallamin, Pancuronium, Vecuronium und Atracurium Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor 2. Muskelrelaxantien: Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor 2. Muskelrelaxantien: b. Pharmaka, die postsynaptisch depolarisierend wirken. Suxamethonium ist das einzige klinisch bedeutende Pharmakon dieser Gruppe. Zusammen mit Decamethonium wirkt es bevorzugt an der neuromuskulären Endplatte. Beides sind geladene Moleküle, die nicht in die Ganglien gelangen. Sie verursachen einen Depolarisationsblock Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der Nikotinische Ach-Rezeptor Pharmakologische Wirkung von Suxamethonium Wirkungsdauer: ca. 5 min nach i.v. Gabe, da Butyryl-Ach-Esterase Suxamethonium spaltet. Spaltung kann durch genetische Varianten (1:2000) verändert sein  Verlängerung der Wirkung auf 2 Stunden und länger. NW: Patienten mit Lebererkrankungen und Neugeborene  verlängerte Paralyse nach Suxamethonium. Wirkungsverlängerung durch Cholinesterase-Hemmer. Maligne Hyperthermie Seltene kongenitales Syndrom, das in Gegenwart verschiedener Arzneistoffe zu intensiven Muskelspasmen und zu plötzlichem Anstieg der Körpertemperatur führt. Hohe Mortalität (>65%). Ursache: unklar, Antidot: Dantrolen (Hemmer der Ca2+-Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum). Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Beeinflussung der cholinergen Transmission: Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor Receptor M1 M2 M3 M4 M5 Lokalisation Neuronal Herz Drüsen Neuronal Neuronal Magen GI Trakt Auge Lunge? Iris, M.ciliaris Signal DAG, PLC, cAMP  DAG, PLC , cAMP DAG, PLC  Funktion Erregung  HR  Sekretion  Bewegung  unbekannnt Demenz Kontraktion  Glattmuskelkontr.  Magensäure  Hypothermie GI-Motilität  Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor erregend M1, M3, M5 Vorkommen M1: neuronal: Ganglien ZNS M3: glatte Muskelzellen exokrine Drüsen Gefäßendothel (NO ) M2, M4 hemmend Vorkommen M2: Herzmuskelzelle als präsynapt. Rez. (periph. und ZNS) M4: (als präsynapt. Rez.) Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor Zentrale AChM-Rezeptoren sind an einer Vielzahl von Gehirnfunktionen beteiligt, wie z.B. Gedächtnis und Lernen, Kontrolle extrapyramidaler und vestibularer Funktionen. AChM-Rezeptoren besitzen Schlüsselfunktion bei der Schmerzverarbeitung. Diese Effekte sind hinsichtlich ihrer Rezeptorzuordnung noch unzureichend charakterisiert. Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor AChM Rezeptor- Agonisten Vorkommen peripherer Muskarinrezeptoren: M1  Magen  H+  M2  Herz (Vagus)  Frequenz , Kontraktionskraft , Erregungsleitung  M3  Magen, Darm  Motilität , Kontraktion der Sphinkteren   Bronchien, Gallenblase, Harnblase,  Kontraktion   Drüsen  Sekretion   Blutgefäße (nicht innervierte Rezeptoren)  Dilatation  Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor Wirkung von AChM-Rezeptor Agonisten: Kardiovaskulärer Effekt: HR , Kontraktionskraft , Leitungsgeschwindigkeit , Blutgefäße Vasodilatation (NO) GI-Effekte GI-Peristaltik   kolikartige Schmerzen Harnblase Kontraktion von Blase und M.destrusor mit Verminderung des Auslasswiderstandes Ureter Motilität  Bronchien Gefäßmuskulatur  Kontraktion Gallenblase Kontraktion Exokrine Drüsen Schwitzen, Tränenfluß, Salivation, Zunahme des Bronchialsekrets  Atemnot Autonome Ganglien Depolarisation (M1-vermittelte langsame erregende Depolarisation) Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor AChM-Rezeptor Agonisten 1. Ach  als Arzneistoff ungeeignet, da kurze HWZ 2. Methacholin  wird langsamer durch Ach-Esterase gespalten 3. Carbachol (Doryl) und Bethanechol (Myocholin)  nicht durch Ach-Esterase gespalten (Glaukomtherapie, Blasen- Darmatonie). 4. Muskarin  Schmiedeberg, Wirkstoff des Fliegenpilz, Amanita Muscaria. Viel wichtiger ist das Muscimol als GABAA- Rezeptor Agonist. 5. Pilocarpin  Alkaloid aus Südamerikanischen Pilocarpus Arten. Wirkung: schweißtreibend und speichelflußanregend (Glaukomtherapie) 6. Arecolin  Alkaloid der Betelnuß, (Samen der Betelpalme) Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor AChM-Rezeptor Agonisten: Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor Klinische Anwendung von AChM-Rezeptor Agonisten Glaukom lokal, Augentropfen: Pilocarpin Wirkungsdauer 1Tag Blasenentleerung : Carbachol, Betanechol infolge eines operativ oder neurologischen Defekts der Blasenentleerung cave: Blasenobstruktion NW: gering, da nur lokale Applikation. Bei oraler Applikation geringe Resorption, da geladenes Molekül. Zur systemischen Therapie Betanechol, das es AChM-Rezeptor selektiv ist und nicht hydrolysiert wird. Prinzipiell wäre ein M2-selektiver Agonist zur Therapie von Herzrhythmusstörungen nützlich. Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor Vergiftungssymptome mit Muskarin und AchM-Rezeptor Agonisten: 1. Atemlähmung durch excessive periphere Muskarinrezeptoraktivierung (starke Bronchialsekretion und Bronchiokonstriktion) 2.Nicotinrezeptor-Aktivierung (Depolarisationsblock der neuromuskulären Übertragung) 3. Excessive Aktivierung zentraler Cholinrezeptoren (zentrale Atemlähmung) Antidot: Atropin für Carbamate und Alkylphosphote; Cholinesterase- aktivierenden Oxime für Alkylphosphate. Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor Muskarinrezeptor- Antagonisten Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor AChM-Rezeptor Antagonisten Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor Wirkungen von AchM-Rezeptor Antagonisten Kardiovaskulärer Kontraktionskraft und HR , Leitungsgeschwindigkeit , Effekt Blutgefäße Vasodilatation, NO-vermittelt GI-Effekte GI-Peristaltik , Sekretion  Harnblase Dilatation des M. destrusors, Auslasswiderstand  Harnleiter Motilität  Bronchien Muskulatur  Dilatation; Drüsen  Sekretion  Gallenblase Peristaltik  Exokrine Drüsen Sekretion , Salivation  Autonome Hemmung des langsamen erregenden postsynaptischen Ganglien Potentials. Postganglionäre Transmitterfreisetzung  (M2-Rezeptorblockade) ACh-und NA-Axone ZNS M-Parkinson Symptome  Auge Relaxation  Mydriasis, Desakkomodation Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor Wirkungen von Atropin Atropa belladonna Symptome bereits bei 1 mg (Gehalt einer Tollkirsche: ca. 16 mg) tödliche Dosis:  100 mg beim Erwachsenen  mg bei Kindern Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor Wirkungen von Atropin spätere Symptome Schluckbeschwerden Sprechen erschwert Blasen-/Darmatonie Akkomodationslähmung Temperaturanstieg Haut: heiß, trocken, rot starke Erregung Somnolenz und Tod durch Atem- lähmung sehr frühe Symptome initial: leichte Bradycardie später: Tachykardie Mundtrockenheit, Durst Mydriasis Akkomodations-Störung Therapie Physostigmin (1 - 4 mg; mehrfach!) Diazepam (Erregung/Krämpfe) Hilgenfeldt 2011

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Glaukom M. ciliaris Schlemm- scher Kanal Sympathikus Ggl. ciliare M. sphincter pupillae M. dilatator pupillae Zonulafasern Parasympathikus N. oculomotorius Hilgenfeldt 2011

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Therapie des Glaukoms: A. Förderung des Kammerwasser-Abflusses: Muscarin-Rezeptor-Agonisten (Pilocarpin, Carbachol)        sind den indirekten Agonisten (Neostigmin) vorzuziehen: weniger Nebenwirkungen!         vorübergehend: Myopie aufgrund der Einstellung der Linse auf Nahsehen.  cave: Patienten mit Asthma, Bradycardie, AV-Block, etc Apraclonidin: hemmt die Kammerwasserbildung Cholinesterase-Hemmstoffe (Neostigmin):         mehr systemische Nebenwirkungen. Gefahr der Linsentrübung (daher nur bei aphaken Patienten)  Prostaglandin-F2 Derivat (Latanoprost):         soll den uveoskleralen Abfluss fördern. Vermehrte Melaninbildung in der Iris (bräunl Pigmentierung)  Sympathomimetika (Dipivefrin)         lipophiler als Adrenalin: dringt besser ins Auge ein aus Dipivefrin (Prodrug) entsteht im Auge durch Esterasen: Adrenalin, soll Kammerwasserabfluss fördern und – Produktion hemmen B. Hemmstoffe der Kammerwasserbildung:       systemischer Carboanhydrasehemmer: Acetazolamid        lokal wirksamer Carboanhydrasehemmer: Dorzolamid        -Blocker : Timolol, Betaxolol syst. Nebenwirkungen! Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor Botulinumtoxin Gift von Chlostridium botulinum Gifte höchster Toxizität: 7 verschiedene Gifte A, B, C1, C2, D, E und F. C und D sind untoxisch. Struktur: Eine schwerer und eine leichte Kette,die durch S-S Brücken miteinander verbunden sind Wirkungsmechanismus: Hemmung der präsynaptischrn Ach- Aussschüttung. Schwere Kette bindet an präsynaptische Rezeptoren. Nach Endocytose Proteolyse intrazellulärerer Kopplungsproteine. Die kurze Kette des Botulinustoxins ist eine Zink-Endopeptidase. Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor Klinische Anwendung von AChM-Rezeptor Antagonisten Botulinumtoxin A zerstört das Kopplungs- und Exozytoseprotein SNAP-25. B, D, E und F greifen am Synaptobrevin an. C zerstört das Protein Syntaxin  Die Ausschüttung von Ach in den synaptischen Spalt ist blockiert. Botulinumtoxin ist in Deutschland für 4 Indikationen zugelassen: Lidkrampf, Schiefhals, Spastizität infolge Zerebralparese und Schlaganfall. Weitere Indikationen in Erprobung: Migräne, übermäßiges Schwitzen, Schielen, Spannungskopfschmerz, Vaginismus, Prostatitis. Hilgenfeldt 2011

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Parasympathisches NS: Der muskarinische ACh-Rezeptor Klinische Anwendung von AChM-Rezeptor Antagonisten Herz: Atropin bradycarde Rhythmus- Ipratropium Störungen Atemwege: Ipratropium Bronchospasmen Magen-Darm, Gallen-und Harnwege : Butylscopolamin Spasmen Magen: Pirenzepin Ulkus Auge: Cyclopentolat zur Pupillenwerweiterung Tropicamid Atropin, Scopolamin Iritis Speicheldrüsen: Atropin Hemmung des Speichelflusses (Parkinson, Hg-Vergiftung) ZNS: Benztropin Biperiden, u.ä. M. Parkinson Scopolamin Antiemetikum bei Kinetosen Anästhesiologie: Atropin OP-Vorbereitung (nur noch selten!) Alkylphosphat- Vergiftungen: Atropin Antidot Hilgenfeldt 2011

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Klinische Anwendung von AchM-Rezeptor Antagonisten 1. Prämedikation bei operativen Eingriffen unter Narkose Verminderung der Bronchial- und Speichelsekretion  Risiko der postoperativen Atemwegsobstruktion und Pneumonie . Narkose-bedingten Bradykardie . 2. GI-Störungen Verminderung der Magensäuresekretion bei Ulkus (Pirenzepin, M1- Antagonist). Verminderung der GI-Motilität (Dicyclomin, passiert nicht die Blut- Hirn Schranke) bei Organophosphatvergiftung. 3. Augeheilkunde Pupillenerweiterung und Paralyse der Akkomodation sind hilfreich bei verschiedenen Entzündungen des Auges. Ophthalmoskopische Untersuchungen der Retina mit Pharmaka mit geringer Wirkdauer. Homatropin, Cyclopentolat, Tropicamid. 4. Morbus Parkinson Hilgenfeldt 2011

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Hemmer der ACh-Esterase Allgemein: Cholinesterase = Serin-Hydrolase 1. Acetylcholinesterase (AchE) 2. Butyrylcholinesterase (BchE) Beide Enzyme sind ähnlich in ihrer Molekülstruktur, aber Unterschiede in: Verteilung, Substrat Spezifität Funktion. Lösliche Form in Plasma (BchE) und in CSF (AchE). Sonst gebunden an Zellmembranen oder Basalmembranen z.B. von Erythrocyten und motorischer Endplatte. Hilgenfeldt 2011

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Hemmer der ACh-Esterase Funktion: AchE: Hydrolyse des freigesetzten Transmitters in cholinergen Synapsen und Nervenendigungen. BchE: oder Pseudocholinestrease: weite Verteilung, z.B. Leber, Haut, Gehirn, glatte Muskulatur des GI-Trakts. Nicht spezifisch verbunden mit cholinergen Synapsen. Breite Substratspezifität. BchE hydrolysiert Bch schneller als Ach. Andere Substrate z.B. Benzoylcholin, Procain, Suxamethonium und Propanidid. Physiologische Funktion ist unbekannt. Hilgenfeldt 2011

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Hemmer der ACh-Esterase Hilgenfeldt 2011

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Hemmer der ACh-Esterase Hilgenfeldt 2011

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Hemmer der ACh-Esterase Hilgenfeldt 2011

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Reversible Hemmer der ACh-Esterase Nicht-veresternd: Nicht-kovalente: Edrophonium: kurs wirksam, nur peripher wirksam, zur Diagnose der Myasthenia gravis eingesetzt Tacrin, Donepezil: gute ZNS-Gängigkeit, Einsatz bei Alzheimer-Demenz Kovalent (Carbamylierend): Physostigmin: ZNS-gängig (tertiäres Amin), mittellang wirksam, Einsatz bei Vergiftungen mit parasympathischen Substanzen Neostigmin, Pyridostigmin: keine ZNS-Gängigkeit, Wirkdauer 2 – 4 h (N.) bzw 3 – 6 h (P.) Edrophonium Tacrin Carbamylierend: Neostigmin Physostigmin Hilgenfeldt 2011

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Irreversible Hemmer der ACh-Esterase Insektizide: Organophosphate, Parathion (E605), Verstoffwechselung zu Paraoxon Kampfstoffe: Tabun, Sarin, Soman, Aufnahme: oral, inhalatorisch, transdermal Symptome: muskarinische (Schweißausbruch, Speichel-, Bronchialsekretion, Miosis, Bradykardie), nikotinische (Muskelschwäche), ZNS (Angst, epil. Anfälle, Atemlähmung) Behandlung: Pralidoxim, Obidoxim (nur wenige Stunden nach Vergiftung, keine ZNS-Gängigkeit). Hilgenfeldt 2011

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Irreversible Hemmer der ACh-Esterase Reaktivierung der Plasma-Cholinesterase in einem freiwilligen Probanden durch i.v. Gabe von Pralidoxim. Hilgenfeldt 2011

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Hemmer der ACh-Esterase Myasthenia gravis Störung der Neuromuskulären Übertragung durch Antikörper gegen muskuläre Nikotinrezeptoren Erhöhte Erschöpfbarkeit der Muskelkraft, in leichten Fällen Sehstörung, in schweren Fällen Lähmungen bis Ateminsuffizienz EMG bei repetitiver Stimulation eines Muskels Hilgenfeldt 2011

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Hemmer der ACh-Esterase Pathomechansimus und Therapie der Myastenia gravis Messung der elektrischen Aktivität in Folge einer Stimulation des N. ulnaris (3Hz). A: Normalperson B: Patient mit Myastenia gravis Hilgenfeldt 2011

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Therapeutische Anwendung von ACh-Esterase Hemmer 1. Antidot bei Atropin Vergiftungen. 2. Behandlung von Blasen-Darm Atonien nach Operationen (auch M-Rezeptor Agonisten) Neostigmin und Atropin (vorsichtshalber) zur Blockade muskarinischer Effekte. 3. Glaukomtherapie: Physostigmin und Ecothiopate als Augentropfenverursachen Konstriktion der Pupille und Kontraktion des Ziliarmuskels 4. Myastenia gravis: Neostigmin und Pyridostigmin. Beide werden lokal angewendet haben aber auch noch muskarinische unerwünschte. Nebenwirkungen (verschwinden bei längerem Gebrauch) Überdosierung führt zu Hypersalivation, Magen-Darm Krämpfe, Tränenfluß, Sehstörungen und Muskelschwäche, die von einem Depolarisationsblock herrührt. Abklärung: Gabe von Edrophonium 5. M. Alzheimer  Tacrin (Cognex), Gallanthamin (Reminyl), Donezepil (Aricept) = Ach- Esterase Hemmer. NW: Leberfunktionsstörung, Serum-Ala-Aminotransferase  (Tacrin) bei 50% der Patienten, reversibel, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Myalgie Hilgenfeldt 2011